European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology
European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 164 (2012) 156–160 Orijinal Başlık : Early versus late hCG administration to trigger ovulation in mild stimulated IUI cycles: a randomized clinical trial
Ana Luisa B. da Silva , Elisangela Arbo, Renato Fanchin
Enstitü: Service de Gyne´cologie-Obste´trique et Me´decine de la Reproduction, Hoˆpital Antoine Be´cle`re, Clamart, F-92141, France
Türkçe Başlık: HAFİF STİMULE IUI SİKLUSLARINDA OVULASYON TETIKLEMESINDE ERKEN Karşı (vs) GEÇ HCG UYGULAMASI: RANDOMİZE KLİNİK ÇALIŞMA
ÖZET
Amaç: Klinik gebelik hızını, erken hCG uygulamasıyla( önde giden folikül büyüklüğü çapı 16.0-16.9mm arasında iken) geç hCG uygulamsında (önde giden folikül büyüklüğü çapı 18.0- 18.9mm arasında iken) karşılaştırmak.
Çalışma dizaynı: Prospektif randomize çalışma. 612 infertil kadın aday, intrauterin inseminasyon için (IUI) adetinin 4-8 günleri arası 75/gün sc HP-hMG almıştır, doz daha sonra ovaryan yanıta göre ayarlanmıştır. Ovulasyon rastgele (hCG 5000 IU,IM) önde giden folikül 16.0-16.9 mm( erken hCG grup, n:227) iken veya 18.0-18.9 mm( geç hCG grup, n:207)iken tetiklenmiştir ve yaklaşık 36 saat sonra IUI yapılmıştır.
Sonuçlar: Populasyon ve sperm karakteristikleri gruplar arsında benzer iken,hCG gününde
≥14mm çapındaki folikül sayısı (p<0.007) ve serum estradiol değerleri (p<0.001) erken hCG grubunda, geç hCG grubuna göre daha düşüktür.Klinik (%11.9 vs %12.1) ve devam eden (%11.0 vs%8.6) gebelik hızları randomize kadınlar arsında her iki grupta benzerdir.
Sonuç: Bu sonuçlar, IUI sikluslarında hCG uygulamasının önde giden folikül büyüklüğü 16.0-16.9 mm ulaştığında yapılmasının, klinik ve devam eden gebelik hızları açısından 18.0- 18.9mm e ulaştığında yapılmasıyla benzer olduğunu önermektedir.
1-Giriş
Folikül gelişimini takip etmenin en önemli amacı: matür, reprodüktif yeterliliği olan oosit salınımı için uygun yeterli folikül hazırlanmasıdır, bu yardımcı üreme tekniklerinde (YÜT) önşarttır. Son yıllarda, folikül maturasyonu ve ovulasyonda kullanılan ilaçların güvenirliğinde ve fleksibilitesinde birçok gelişme olmasına ragmen, ovulasyonu tetiklemek için kullanılan ultrasonografik kriterler belirsizliğini sürdürmektedir.
Geçtiğimiz son iki dekatta klinik çalışmalar, ovulasyon için folikül büyüklüğü, matürasyonu ve oositin hazır olma arasındaki muhtemel ilişkiyi araştırmaya yönelik hedeflenmiştir, bu çalışmalar çelişkili sonuçlar ortaya koymuştur(1-7). Bütün bu çalışmalar, in vitro fertilizasyon-embriyo transferi (IVF-ET) yapılan hastaların, farklı büyüklüklerdeki foliküllerden kaynaklanan oositlerin ve veya embriyoların kaderlerine fokuslanmıştır. hCG yapılması için uygun zamanlama açısından, bu metodolojilerin de katkısı olmasına rağmen, özellikle IVF-ET yapılmayan sikluslarda, eş zamanlı oluşan multiple foliküller geliştiğinde, kesin bir sonuç almamıza imkan vermemektedir. Hatta, kontrollü ovaryan stimülasyon (KOS) sırasında, hCG farklı büyüklüklerdeki foliküllerden oosit salınımına, bu da potansiyel gebelik oluşumunu etkileyebilmektedir.
Buyüzden,bu yazı bu konuyu ele almaktadır. Erken veya geç hCG yapılmasının, KOS ile Intrauteri ineseminasyon(IUI) yapılan hastaların, gebelik hızları üzerine muhtemel etkilerinin araştırmak için, bu prospektif randomize çalışma yapılmıştır. Primer amacımız, önde giden
folikül ölçümlerinin 16.0-16.9mm veya 18.0-18.9mm arasındaki çaplarda iken, hCG yapılmasının, klinik gebelik hızlarını ortaya koymaktır.
2-Materyal ve metodlar
Mart 2004 ten Nisan 2007 ye kadar hafif KOS ve IUI adayları infertil kadınlar, prospektif olarak araştırılmıştır. Çalışma Institutional Review Boards (CPP,Hoˆpital de Biceˆtre, Le Kremlin-Biceˆtre, France and AFSSAPS, Saint- Denis, France) tarafından onanmıştır ve bütün katılımcılar çalışmaya dahil edilmeden önce, bilgilendirilmiş rıza formunu imzalamıştır.
Bütün hastalar aşağıdaki kriterlere uygundur: 20-40 yaşları arasıdaki kadınlar, adetleri düzenli olanlar (28-32 gün),infertilite süresi 2-5 yıl arsında olanlar, önceden 3 veya daha az IUI yapılanlar, hsg veya histeroskopi ile uterin kavitesi normal olarak konfirme edilenler, hsg ya da laparoskopi ile bilateral tubal açıklığı konfırme edilenler, son 1 yıl içerisinde adetinin 3±1 gununde normal serum FSH ve estradiol değeri olanlar,sperm seleksiyon testi en az 106 spermatozoa, grade A/B sperm motilitesi >%30, >%30 normal form ve veya >%30 canlı sperm veya yeterli donor spermi.Dışlanma kriterleri aşağıdaki gibidir: tek ya da çift taraflı tubal obstrüksiyon,grade 3-4 endometriosis, nedeni bilinmeyen metroraji, simdi ya da geçmiş malignensi, metabolik veya endokrin hastalıklar,servikal enfeksiyon, hepatit B veya C, HIV veya sifiliz serolojisi pozitif olanlar,anti spermatozoa antikoru olanlar,sperm kültürü pozitif olanlar,ejekülasyon problemi olanlar,alkol veya ilaç bağımlıları,öceki ay bir baska arastırmya katılanlar.
Katılımcılar, ortalama önde giden folikül çapı 16.0-16.9 mm (erken hCG grup) veya ortalama önde giden folikül çapı 18.0-18.9mm(geç hCG grup) olmak üzere rastgele ayrılmıştır.Folikül çapları, transvaginal ultrasonografi kullanılarak, folikülün en geniş planında (d1 ve d2) ve kaliperler folikülün iç sınırlarında olacak şekilde ölçülüp, değerlendirilmiştir. Ortalama folikül çapı d1td2/2’ye eşittir ve sonuçlar mm şeklinde belirtilmiştir.
Hafif KOS için, kadınlar yüksek pürifiye edilmiş insan meopozal gonadotropini(HP-hMG, MenopurR, Ferring Pharmaceuticals,Gentilly, France), sc 75IU/gün, adetinin 4-8 günleri arasında almışlardır.Daha sonraki dozlar ovaryan cevaba göre ayarlanmıştır ancak günlük doz 300IU hiçbir zaman geçmemiştir.Transvagınal ultrasonografi en az adetin 4. Ve 9. Günü folikül ölçümü ve serum estradiol,progesteron ve LH degerleri için yapılmıştır.Ovulasyon indüksiyonu için 5000IU hCG IM iki gruba da yapılmıştır(Gonadotrophine Chorionique Endo1,Organon SA, Puteaux, France). Yaklasık 36 saat sonra IUI yapılmıştır. Sperm eldesi masturbasyonla yapılmıştır.Luteal faz desteği dogal mikronize progesteron (Estima GeR, Effik, Bie` vres,France )600mg/gün vaginal yoldan, gebelik testi (beta hcg) yapılana kadar verilerek sağlanmıştır.
Primer hedef, klinik gebelik hızıdır,buda intrauterin gebelik kesesini fetal kardiak aktivite ile IUI dan 4 hafta sonra izlemek olarak tarif edilmiştir. Sekonder hedef, IUI dan 10 hafta sonraki devam eden intrauterin gebelik hızı ve hcg uygulamasından önceki prematur LH surge insidansını belirlemektir.
Bütün istatistikler bağımsız bir grup tarafından yapılmıştır (ICTAPM,Fontaine-les-Dijon, France), SAS software kullanılarak (version 8.2,SAS Institute Inc., NC, USA). Non- inferiority analizi her iki metod denklik değerlendirmesi için kullanılmıştır.Her iki grupta 260 hastaya ihtiyaç olacağı hesaplanmıştır.%30 analize edilemeyecek hastaların olabileceği de hesaplanarak her grupta 338 hastaya gerek duyulmuştur.Datalar ortalama ve standart deviasyon şeklinde sunulmuştur eğer normal bir dağilım var ise. Gruplar arasındaki farklılıklar Pearson Ki Kare testi ile değerlendirilmiştir.
3-Sonuçlar
Hasta akış şeması Şekil 1 ‘de gösterilmiştir.Erken ve geç hCG gruplarındaki populasyon karekteristikleri ayrıntılı olarak Tablo 1’dedir.Basal karakteristikler ve sperm karakteristikleri
açısından hastalar, iki grup arasında benzerdir.Her iki gruptaki stimülasyona olan ovaryan cevap verileri Tablo 2’de özetlenmiştir.
Erken hCG grubunda, folikül büyüklüğü kriterini karşılaması açısından, geç hCG grubuna göre hCG uygulamasının daha erken yapılması beklenmesine rağmen, hem total verilen HP- HMG dozu hemde hCG’nin yapıldığı gün her iki grup arasında benzerdir.Ancak hCG’nin yapıldığı gün, erken hCG grubundaki ≥14mm folikül sayısı ve aynı zamanda ≥3’ten fazla
≥14mm folikül prevalansı daha azdır. Erken hCG grubunda, hCG günü serum estradiol seviyesi daha düsüktür ancak progesteron seviyesi değil. Hem tedaviye niyetlenilen (ITT) hemde protokol populasyonunun (PP) klinik sonuçları Tablo 3’te sunulmuştur. Klinik gebelik hızı erken hCG gruplarında hem ITT (%11.7 ve %9.6,sırasıyla) hemde PP (%11.9 ve
%12.1,sırasıyla) populasyonlarında benzerdir. Hem ITT hemde PP populasyonunda,devam eden gebelik hızı erken hCG grubunda (%11.0 ve %11.5,sırasıyla) ve geç hCG grubunda (%8.6 ve %10.7,sırasıyla) benzerdir.Son olarak, çoğul gebelik hızları gruplar arasında istatistiksel olarak farklı değil idi.
4-Yorum
Bu çalışma, HP-hMG ile stimüle edilen IUI sikluslarunda, önde giden folikül büyüklüğüne göre ovulasyon tetiklemesi için iki farklı hCG uygulaması stratejisinin etkilerini karşılaştırmaktadır.Bu çalışmanın hipotezi, 16mm kadar küçük foliküllerden reprodüktif özelliği olabilen oositlerin salınabileceği ve böylece tedavi başarısını arttırmak için daha büyük folikül gelişimi ve daha fazla ovaryan stimülasyonuna gerek duyulmayacağı üzerinedir.
Non-iferiority analizleri, hCG uygulamasının ister önde giden folikül 16.0-16.9 mm veya 18.0-18.9mm aralığında olsun, klinik ve devam eden gebelik hızlarının benzer olduğunu göstermiştir. Aynı zamanda >13mm folikül sayısı, geç grupta, erken gruba göre önemli
ölçüde fazla olmasına rağmen, çoğul gebelik hızı gruplar arasında benzerdir. KOS tedavisinin uzamasının diğer potansiyel rahatsızlığı ise prematür LH surge riskidir. Median serum LH seviyesi hCG gününde geç grupta hafif yüksekse de, prematur LH surge insidansı açısından iki strateji arasında önemli bir fark gözlemleyemedik.
Bu çalışma spesifik olarak, 16.0-16.9 mm foliküllerin reprodüktif potansiyelini, 18.0-18.9 mm foliküllerin reprodüktif potansiyeli ile karşılaştırmayı hedeflememiştir. Bizim verilerimiz basit olarak,önde giden folikül ölçümü 18.0-18.9 mm olan sikluslardaki klinik veya devam eden gebelik hızlarının, önde giden folikül ölçümü 16.0-16.9mm olan sıkluslardan, şansını arttırmadığını göstermiştir. Ancak bunun aksine Richmond ve ark.(11) Foliküllerin büyüklüğü
≥17mm üzerinde iken IUI sonrası fetal kalp atışı %74 oranında saptanırken, 16 ve ya 15mm iken fetal kalp atışı sırasıyla % 31 (p<0.0001) ve %8.1 (p<0.0009) oranında gözlenmiştir, bu çalışma foliküller ≥17mm iken reprodüktif potansiyelin arttığını ileri sürmektedir. Bazı birkaç retrospektif çalışma, yine farklı büyüklüklerdeki foliküller ve stimüle IUI siklusları sonrası, gebelik hızlarının, folikül çapının ≥20mm veya <15mm altında olduğu durumlarda azaldığını göstermiştir(8) folikül çapının 15-19mm veya ≥20mm olduğunda gebelik hızlarının benzer(9) veya hCG günündeki ≥12mm foliküllerin sayısından etkilendiği göstermiştir(10).
Başka çalışmalarda da, folikül çapı ve oositin IVF-ET kaderi arasındaki muhtemel ilişkisi konu edilmiştir(1-7). Çoğu çalışma, hCG gününden ziyade oosit toplama günündeki folikül büyüklüklerini ele almıştır. Haines ve Emes, folikül çapı ve fertilizasyon veya embriyo morfolojisi arasında bir ilişki bulamamıştır(1). Ama aksine, Dubey ve ark. Oositlerin, ortalama çapı≥16mm foliküllerden gelenlerin, ≤14mm gelenlerden, fertilizasyon hızının daha yüksek olduğunu göstermişlerdir(2). Benzer olarak Arnot ve ark., folikül hacmi attıkça fertilizasyon ve embriyo gradenin önemli ölçüde ğeliştiğini belirtmişlerdir(3).Bu sonuçlar Ectors ve ark. Tarafından bazı yönleriyle konfirme edilmiştir,oosit <2ml folikülden geldiğinde, embriyo morfolojisinin değil ama fertilizasyon hızının azaldığını
gözlemlemiştir(4). Geçenlerdeki bir çalışma, hem fertilizasyon hemde embriyo morfolojisinin, oosit toplama günündeki küçük foliküllerden etkilendiğini bildirmiştir(7).
Konvansiyonel IVF–ET sonrasında, <2ml foliküllerden origin alan oositlerin gebelik oluşturabilmelerinin azaldığını ancak bunun ICSI gebeliklerinde böyle olmadığını çünkü ICSI’nın küçük foliküllerden origin alan oositlerin yetersizliklerinin üstesinden gelebildiği gözlemlenmiştir(5).9933 oositin analiz edildiği çalışmada, folikül büyüklüğü ve oositin gelişim kapasitesinin çok sıkı ıilşkili olmadığı şeklinde sonlandırılmıştır(6).Bütün bu veriler, çok küçük foliküllerden origin alan oosit/embriyo fonksiyonlarının düşüklüğü ile muhtemel ilişkili olduğunu ama bunlardan origin alan oositlerin gebeliğe olan etkilerinin tartışmasının devam ettiğini önermektedir.
Diğer izlenen ilginç bir nokta ise, bilerek erken grupta hCG erken yapılmasına rağmen,hem total HP-hMG dozu hemde stimülasyon süresi heriki grupta benzerdir.Bu beklenmedik sonuç muhtemelen KOS için verilen gonadotropinlerin, hastadan hastaya gereksiniminin farkllığından kaynaklanmaktadır.
Sonuç olarak ,bizim sonuçlarımız hafif stimüle IUI sikluslarında hCG uygulamasında önde giden folıkülün büyük olmasının hedeflenmesinin net bir yararını göstermemiştir. Ve aynı zamanda önde giden folikülün ≥18mm olmasını sağlamak için KOS tedavisinin uzatılmasının cost effective olmadığını ve potansiyel daha kompleks (zaralarının) olduğunu önermektedir.
Pratik açıdan bakacak olursak da IUI zamanlaması açısından hem hasta hem doktor için uygun zamanlama imkanı vermektedir. Yine önceki yapılmış bir çalışma ile sonuçlarımız aynı çizgidedir ve hCG uygulanmasının 1-2 gün ertelenmesinin sonucu olumsuz etkilemediğini göstermiştir(12). Henüz bizim çalışmamızda, hCG uygulaması seçilmiş normoresponder populasyondan oluşmaktadır.Sonuçlar hCG uygulaması için değişik kriterler kullnanıldığında farklı olabilir.Bu çalışmadan farklı kriterler ve farklı KOS protokolleri seçilerek, hafif stimüle IUI sikluslarında hCG ile folikül matürasyonu ve ovulasyonu tetiklemek için uygun
ultrasonografik kriterlerin belirleneceği, bu konuya eğilen daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Teşekkürler
Bu klinik çalışma Ferring İlaç ,Gentilly,Fransa tarafından desteklenmiştir.
Kaynaklar:
[1] Haines CJ, Emes AL. The relationship between follicle diameter, fertilization rate, and microscopic embryo quality. Fertility and Sterility 1991;55:205–7.
[2] Dubey AK, Wang HA, Duffy P, Penzias AS. The correlation between follicular measurements, oocyte morphology, and fertilization rates in an in vitro
fertilization program. Fertility and Sterility 1995;64:787–90.
[3] Arnot AM, Vandekerckhove P, DeBono MA, Rutherford AJ. Follicular volume and number during in vitro fertilization: association with oocyte developmental capacity and pregnancy rate. Human Reproduction 1995;10:256–61.
[4] Ectors FJ, Vanderzwalmen P, Van Hoeck J, Nijs M, Verhaegen G, Delvigne A, et al. Relationship of human follicular diameter with oocyte fertilization and development after in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection.
Human Reproduction 1997;12:2002–5.
[5] Bergh C, Broden H, Lundin K, Hamberger L. Comparison of fertilization, cleavage and pregnancy rates of oocytes from large and small follicles. Human Reproduction 1998;13:1912–5.
[6] Salha O, Nugent D, Dada T, Kaufmann S, Levett S, Jenner L, et al. The relationship between follicular fluid aspirate volume and oocyte maturity in in vitro
fertilization cycles. Human Reproduction 1998;13:1901–6.
[7] Rosen MP, Shen S, Dobson AT, Rinaudo PF, McCulloch CE, Cedars MI. A quantitative assessment of follicle size on oocyte developmental competence.
Fertility and Sterility 2008;90:684–90.
[8] Ghosh C, Buck G, Priore R, Wacktawski-Wende J, Severino M. Follicular response and pregnancy among infertile women undergoing ovulation induction and intrauterine insemination. Fertility and Sterility 2003;80:328–35.
[9] Ibe´ rico G, Vioque J, Ariza N, Lozano JM, Roca M, Lla´ cer J, et al. Analysis of factors
influencing pregnancy rates in homologous intrauterine insemination. Fertility and Sterility 2004;81:1308–13.
[10] Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, Sartor BM, Rye PH, Pyrzak R. Relationship of follicle numbers and estradiol levels to multiple implantation in 3608 intrauterine
insemination cycles. Fertility and Sterility 2001;75:69–78.
[11] Richmond JR, Deshpande N, Lyall H, Yates RW, Fleming R. Follicular diameters in conception cycles with and without multiple pregnancy after stimulated
ovulation induction. Human Reproduction 2005;20:756–60.
[12] Tan SL, Balen A, el Hussein E, et al. A prospective randomized study of the optimum timing of human chorionic gonadotropin administration after pituitary desensitization in in vitro fertilization. Fertility and Sterility
1992;57:1259–64.
Randomizasyon
n=635
tedavi başlanmayan n:23
erken hCG grup’ geç hCG grup^
(niyetlenilen tedavi populasyonu:ITT) (niyetlenilen tedavi populasyonu:ITT)
n:309 n:303
Dışlananlar-- Dışlananlar--
-Protokol deviasyonu(n:52)& -Protokol deviasyonu(n:65)&
- hCG verilmeyen% (n:30) - hCG verilmeyen% (n:31)
Erken hCG grup geç hCG grup
(Protokol populasyonu:PP) (Protokol populasyonu:PP) N:227 n:207
Şekil 1: Hastaların akış şeması. ’ Önde giden folikül 16.0-16.9mm’e ulaştığı zaman hCG verilmesi.^ Önde giden folikül 18.0-18.9mm’e ulaştığı zaman hCG verilmesi.—her hasta birden fazla sebebten hariç bırakılmış olabilir.& Tubal geçirgenliği değerlendirilemeyen( 1hasta erken hcg grubunda ve 2 hasta geç hcg grubunda),tubal obstrüksiyon(1hasta erken hcg grubunda ve 2 hastai geç hcg grubunda), endometriosis evre 3/4 ( 1hasta geç hcg grubunda). KOS sırasındaki protokol deviasyonları(2 hasta erken hcg grubunda ve 4 hasta geç hcg grubunda),hCG gününde önde giden folikül büyüklüğünün randomizasyon gruplarına uymaması(51 hasta erken hcg grubunda ve 60 hasta geç hcg grubunda).% hCG uygulama kriterlerini karşılamadan önce,yetersiz foliküler gelişim, serum estradiol düzeyi>1500pg/ml, veya prematur LH(serum LH seviyesi>10mUI/ml) piki’ne bağlı.
Tablo 1: Protokol populasyonundaki erken (16.0–16.9 mm) ve geç (18.0–18.9 mm) hCG gruplarındaki populasyon karakteristikleri.
Erken hCG grubu Geç hCG grubu P
(n = 227) (n = 207)
Yaş (yıl) 30.9 _ 3.8 31.0 _ 3.8 0.823
Vücüt Kitle indeksi (Kg/m2) 22.7 _ 4.2 22.3 _ 3.5 0.846
İnfertilite süresi (ay) 38.3 _ 22.2 38.3 _ 20.0 0.484
İnfertilite tipi (%)
Primer 68.2 68.5 0.945
Sekonder 31.8 31.5 İnfertilite etiyolojisi (%)
Female 26.4 22.2 0.545
Male 21.2 25.2 Mixte 24.2 27.0 Unexplained 28.2 25.6
Endometriosis (evre I / II) (%) 12.3 8.6 0.334
Bundan önceki IUI sayısı(%)
0 77.0 69.1 0.198
1 10.2 15.9 2 12.4 13.0 >3 0.4 2.0
YÜT sonrası gebelik hikayesi (%) 7.5 9.2 0.348
Tablo 2: Protokol populasyonundaki erken (16.0–16.9 mm) ve geç (18.0–18.9 mm) hCG gruplarındaki klinik parametreler,stimülasyona ovaryan yanıt ve sperm karakteristikleri.
Erken hCG grubu Geç hCG grubu P
(n = 227) (n = 207) Total HP-hMG dozu (IU) 639 _ 282 648 _ 250 0.183
Günlük HP-hMG dozu (IU) 80.7 _ 14.2 80.4 _ 11.9 0.607
hCG günü (siklus günü) 11.7 _ 2.2 11.6 _ 1.9 0.416
Folikül sayısı _14 mm a,b 1.56 _ 0.14 1.69 _ 0.07 0.025
Folikül prevalansı _14 mma
1 veya 2 (%) 94.7 86.0 0.007
_>3 (%) 5.3 14.0
Endometrium kalınlığı (mm)a 8.7 _ 1.6 9.0 _ 1.6 0.056
Serum estradiol seviyesil (pg/mL)a,b 338.4 _ 15.22 403.9 _ 14.67 0.001
Serum progesterone seviyesi(ng/mL)a,b 0.85 _ 0.1 0.68 _ 0.038 0.513
Serum LH seviyesil (IU/L)a,b 6.10 _ 0.44 6.93 _ 0.48 0.022
Prematur LH insidansı (%)c 13.4 18.1 0.177
IUI zamanındaki sperm karakteristikleri
İnsemine edilen hacim (mL) 0.25 _ 0.11 0.27 _ 0.11 0.346
İnsemine edilen motil sperm sayısı (*106)d 8.1 [5.7–10.5] 10.8 [5.0–16.7]
0.830
a hCG günü.
b Ortalama _ standard deviasyon
c serum LH düzeyi >0 mIU/mL.
d Ortalama [95% CI].
Tablo 3: ITT ve PP populasyonlarındaki IUI klinik sonuçları.
Erken hCG grubu Geç hCG grubu D (95% CIs)a Py Pz
ITT populasyonu
n 309 303 – – –
Klinik gebelikler, n (%)b 36 (11.7) 29 (9.6) 2.1 (_3.1–7.3) 0.001 0.404
Devam eden gebelikler, n (%)c 34 (11.0) 26 (8.6) 2.4 (_2.6–7.4) 0.001 0.314
PP populasyonu
n 227 207 – – –
Klinik gebelikler, n (%)b 27 (11.9) 25 (12.1) -0.2 (- 6.8–6.4) 0.007 0.953
Devam eden gebelikler, n (%)c 26 (11.4) 22 (10.6) 0.8 (- 5.5–7.2) 0.002 0.784
Çoğul gebelik sayısıd 2 0 – – 0.223
a Her iki grup arasındaki klinik ve devam eden gebelik farkı (95% continuity-corrected Wald confidence intervals
b IUI dan 4 hafta sonra intrauterin gebelik kesesi ile birlikte fetal kalp atışı izlenmesi.
c IUI dan 10 hafta sonrası ıntrauterin gebeliğin devam etmesi.
d Sadece ikiz gebelikler izlendi.
y P < 0.025 olduğu zamaniki grup rasındaki non-inferiority; unilateral x2 of Dunnett ve Gent.
z P < 0.05 olduğu zaman iki grup arasındaki fark; bilateral x2 of Pearson.
