Uyku regülasyonu ve beslenme

(1)

Uyku regülasyonu ve beslenme

Makbule GEZMEN KARADA⁄ (*), Meral AKSOY (**)

Gönderilme tarihi: 21/12/2008 Kabul tarihi: 28/02/2009

DERLEME Beslenme

Uyku Tan›m› ve Oluflumu:

Uyku; bilincin geçici kaybolmas›, organik faaliyet- lerin özellikle sinir duyusunun ve istemli kas hare- ketlerinin azalmas›yla ortaya ç›kan normal, geçici, periyodik ve psikofizyolojik bir durumdur. ‹nsan yaflam›n›n yaklafl›k 1/3’inin uykuyla geçmesine karfl›n uykunun henüz net olarak aç›klanmam›fl, kar›fl›k bir fizyolojik süreç oldu¤u belirtilmektedir.

Yap›lan çeflitli araflt›rmalarda hayvanlar›n uykusuz b›rak›lmalar›yla birlikte yaflamlar›n› tehlikeye so- kacak birçok patofizyolojik olaylarla karfl›laflt›klar›

görülmüfl, uyku ve dinlenme sürecinin canl›lar›n yaflamlar›nda önemli bir yeri oldu¤u ortaya kon- mufltur ⁽¹⁾.

1918 y›l›nda sürekli uyuyan viral ensefalitik hasta- lar›n kadavralar›n› inceleyen Van Economa, beyin- lerinin posterior hipotalamus bölgelerinde lezyonlar oldu¤unu saptam›fl ve 1930 y›l›nda posterior hi- potalamusu “uyan›kl›k merkezi” olarak tan›mla-

m›flt›r. Uyku merkezi olarak bilinen bu bölgedeki lezyonlar›n ise uykusuzlu¤a neden oldu¤u rat, kedi ve tavflanlarda preoptik alan ve ön beyinde (basal forebrain) uyku s›ras›nda yükselen aktif uyku nö- ronlar› bulunmas›yla netleflmifltir ⁽²⁾.

Uykunun oluflumu ve düzeni için en kabul gören nöroanatomik model; kolinerjik (asetilkolin v.b) ve monoaminerjik (seratonin, epinefrin, norepinefrin dopamin v.b) nöronlar aras›ndaki iki tarafl› bask›- lay›c› iliflkileri içeren modeldir. Talamus ve kor- teks aras›nda (talamokortikal halkalar) karfl›l›kl›

nöron birleflmeleri sonucu elektroansefalogram (EEG) verileri elde edilmektedir. Bu nöronlardaki uyar›lar EEG’de de¤ifliklilere neden olmaktad›r.

Uyan›kl›k s›ras›nda monoaminerjik ton yükselme- siyle EEG desenkronizasyonu oluflmakta ve uyku s›ras›nda bu ton azalarak EEG senkronizasyonunu sa¤lamaktad›r. Uykunun ileri bölümlerinde monoaminerjik tonun azalmas› kolinerjik nöronlara olan bu bask›y› azaltmaktad›r ^(3,4).

ÖZET

Uyku, oldukça kompleks ve mekanizmas› net olarak çözülme- mifl karmafl›k bir durumdur. Gece/gündüz uyunmas›na ve yaflam›n 1/3’ünün uykuyla geçmesine ra¤men hala uykunun mo- leküler mekanizmas›yla ve uyku/uyan›kl›k regülasyonuyla ilgi- li bilinmeyenler vard›r. Uyku zamanlamas›n›n, süresinin ve yo¤unlu¤unun belirlenmesinde çeflitli etkenler söz konusudur.

Bu etkenler aras›nda; nöropeptitler ve beslenme yer almakta- d›r. Yap›lan çal›flmalarda diyetle al›nan karbonhidrat, protein ve baz› elzem ya¤ asitlerinin uyku regülasyonunda etkisi oldu-

¤u kan›tlanm›flt›r.

Anahtar kelimeler:Beslenme, uyku

SUMMARY

Regulation of sleep and nutrition

Sleep is a highly complex state that remains as one of the gre- at mysteries in neuroscience. Althought sleep/wake cycles are repeated every day and night and almost one-third of our life- time is spent sleeping, the molecular mechanisms of sleep wake regulation have remained little understood. There are some factors for determining the time, duration and intensity of sleep. Among these factors; neuropeptides and nutrition intensi- fied recently. Some experimental evidence indicates dietary intake of carbohydrate, protein and some essential fatty acids are probably sleep regulating substances.

Key words:Nutrition, sleep

(2)

Uyku Dönemleri:

Elektrofizyolojik çal›flmalar; uykunun durgun olmayan bir süreç oldu¤unu göstermektedir ⁽⁵⁾. Uy- kunun befl farkl› dönemi bulunmaktad›r. Bunlardan birisi, her 90 dk.’da bir birini nöbetleflerek izleyen h›zl› göz hareketi (REM) dönemi ve di¤eri de h›zl›

göz hareketi olmayan (NREM) dönemidir. Bu dö- nemleri içine alacak flekilde bir tan›m yap›l›rsa, uyku ile uyan›kl›k aras›nda “befl uyku dönemi” bulunan periyodik geçifller oldu¤u söylenmektedir Genellikle k›sa bir uyan›kl›k döneminin ard›ndan 1’inci, 2’inci, 3’üncü ve 4’üncü dönem uykuya gi- rilmektedir. Bunlar aras›nda uykunun ilk bölümle- rinde NREM, son bölümlerinde de REM uykusu daha fazla yer almaktad›r. NREM kendi içinde iki alt bölüme ayr›lmaktad›r:

1) Yüzeyel Uyku: 1’inci dönem ve k›smen 2’inci dönemi kapsayan yüzeyel uyku, uyku/uyan›kl›k geçifli aras›ndaki dönemi oluflturmakta olup bu dö- nemde insanlar kolayl›kla uyand›r›labilmektedir.

2) Derin Uyku: 3’üncü ve 4’üncü dönemi kapsayan, yavafl dalga uykusu olarak (SWS) da bilinen bu dönemde insan›n uyand›r›labilmesi için daha güçlü uyaranlara ihtiyac› vard›r. Bu dönemin bir özelli¤i de büyüme hormonu salg›lanmas›ndaki ar- t›flt›r. Bu art›flla birlikte protein sentezi artmakta, metabolizma yavafllamakta, kardiyovasküler ve so- lunum sistemindeki fizyolojik aktivitelerde genel olarak azalma dikkati çekmektedir. Bu nedenle bu döneme “anabolik dönem”de denmektedir. Derin uyku döneminin yeterince olmad›¤› zaman insanlar dinlenemediklerini ve sabah yorgun kalkt›klar›n›

belirtmektedirler ⁽⁶⁾.

Genç eriflkin bir insan›n toplam uykusunun % 5- 10’u 1’inci dönemde, %45-60’› 2’inci dönemde, % 20-25’i 3’üncü-4’üncü dönemde ve % 20-30’u REM döneminde olmaktad›r ⁽⁶⁾.

Uyku Süresi:

Yafla göre uyku süresi ve yap›s› incelendi¤inde, er- ken bebeklik döneminde uyku süresinin uzun, REM oran›n›n yüksek oldu¤u, yafl ilerledikçe uyku süresinin k›sald›¤›, ileri yafllarda derin uykunun azal›p uyan›kl›kta geçen sürenin fazla oldu¤u dikkati çekmektedir. Uyku süresi yafla, çevre ve gene- tik faktörlere ba¤l› olarak de¤iflmektedir. Yafla ba-

¤›ml› süreç; bebeklerde bir yafla kadar 14-15 saat, 12-35 ay aras› çocuklar 12-14 saat, okul öncesi dö- nemdeki ve 6 yafl›ndaki çocuklar 11-13 saat, ilko- kul ça¤›ndaki çocuklar 10-11 saat, ergenlik döne- mindeki gençler 7-8 saat, eriflkin dönemdeki kifliler için ise 6-7 saattir ⁽³⁾.

Uyku Düzeni:

Uyku düzeni, süresi ve yo¤unlu¤unu belirlemede;

sirkadiyan ve dengeleyici baz› mekanizmalar baflta olmak üzere birçok etken rol oynamaktad›r ⁽⁷⁾. Uyku düzenlenmesindeki temel faktörlerden birisi olan sirkadiyan ritm, endojen bir etken olmakla birlikte, d›flar›dan al›nan ayd›nl›k-karanl›k mesaj- larla da iliflkilidir. Bu nedenle güneflin do¤ufl-bat›fl saatlerinin de¤iflimiyle düzenlenmektedir. Düzen- leme, retinan›n ald›¤› ›fl›k ›fl›nlar›n›n retinohipotalamik yol arac›l›¤› ile suprakiazmatik çekirdeklere ulaflt›rmas›yla sa¤lanmaktad›r. Anterior hipotala- mustaki bu çekirdeklere, retinohipotalamik ve ge- nikulhipotalamik yol arac›l›¤›yla gece-gündüz far- k›na ait bilgi aktar›lmakta, sisteme seratonin ve pi- neal bezden salg›lanan melatonin de kat›larak ritm düzenlenmektedir. Böylece, bir yandan nöroen- dokrin sistem, di¤er yandan da nörotransmitterle- rin kat›ld›¤› sistemle sirkadiyan ritm belirlenmek- tedir ^(8,9).

Elektrofizyolojik çal›flmalarda, ventral lateral preoptik alandaki hücrelerin aktif uyku hücreleri oldu-

¤u ve in vitro çal›flmalarda bu hücrelerin asetil ko- lin ve norepinefrini (aktif uyan›kl›k nörotransmit- terleri) inhibe etti¤i görülmüfltür. Bunlar›n d›fl›nda uyku düzeni ile iliflkili nörokimyasallar aras›nda,

(3)

adenozin, Á aminobütirik asit (GABA), katekola- minler, histamin, baz› nöropeptit ve nöromodülatör proteinler; interlökin 1b, prostaglandinler (PG), glisin, glutamat, sitokinler ve interferon yer almaktad›r ^(2,10).

UYKU DÜZEN‹ VE BESLENME

Beslenmenin uyku düzeni üzerine etkisi, EEG pa- rametreleri ve uyku/uyan›kl›k durumu göstergele- riyle saptanm›flt›r ^(11,12).

Çeflitli makro ve mikro besinleri içeren diyetlerin uyku mekanizmas›n› etkileyebilece¤i yap›lan çal›flmalarda gösterilmifltir. Bu çerçevede, karbonhid-

ratlardan (CHO) glikoz, protein yap› tafllar›ndan triptofan ve trozin, ya¤ grubundan ise elzem ya¤

asitleri ile kafein baflta gelmektedir ^(11,12)(fiekil 1).

Uyku Düzeninde Makro Besinler:

Yüksek CHO’lu ve enerjili yemek tüketimi post- prandiyal uyku süresini artt›rmaktad›r. Yüksek CHO’lu ve düflük ya¤l› yemeklerden sonra SWS’de art›fl ve REM uykusunda geçirdi¤i sürede azalma oldu¤u belirtilmektedir ⁽¹³⁾.

Lieberman ⁽¹²⁾ yüksek CHO’lu içecek alanlar›n, düflük CHO’lu içecek alan kiflilere göre uykuya e¤ilimlerinin daha fazla oldu¤unu saptam›flt›r.

EFA:Elzem ya¤ asitleri, 5-HT:5 hidroksi triptamin, Trp:Triptofan, Tyr:Tirozin, DSIP:Delta uykusuna neden olan peptit, NE:Norepinefrin, PG:Prostaglandin.

fiekil 1. Uyku mekanizmas›nda beslenmenin rolü ⁽¹¹⁾.

D‹YET

Karbonhidatlar

(Glikoz) Proteinler

(Aminoasitler) Ya¤lar

(Ya¤ asitleri)

DSIP

Trp Tyr EFA

KAN BEY‹N BAR‹YER‹

‹nsülin

Glikoz Trp DSIP Tyr EFA

w-6 w-3

5-HT NE PG ‹mmün

Sistem

Reseptörler

Merkezi Sinir Sistemi Membran geçirgenli¤i Uyku Merkezi

Lipit A

(4)

Protein içerikli yiyecek tüketiminin de uyku dü- zenlenmesinde etkisi vard›r. Triptofan, proteinli tüm yiyeceklerde bulunan ve uyku e¤ilimini artt›r›- c› özelli¤i ile seratoninin ön maddesi olan bir ami- noasittir. Triptofan supleman› verilmesi ard›ndan melatonin düzeyinin yükseldi¤i ve insomnial› kiflilerde uyku süresinin artt›¤› belirtilmektedir ^(11,12). Minet-Ringuet ve ark. ⁽¹⁴⁾yüksek triptofan ve protein içerikli diyetle besledikleri ratlarda derin uyku döneminin (NREM 3’üncü ve 4’üncü dönem) artt›-

¤›n› saptam›fl ve beslenme ile uyku aras›nda iliflki oldu¤unu belirtmifllerdir.

Uykunun düzenlenmesinde kronik açl›¤›n etkisi üzerine de bir tak›m nörobiyolojik çal›flmalar ya- p›lmaktad›r. Hayvan çal›flmalar›nda uzun süren aç- l›k ard›ndan protein katabolizmas›n›n ve uyuma zaman›n›n artt›¤›, REM ve SWS’nin azald›¤› gös- terilmifltir. Yine uzun süren açl›k ard›ndan oreksin verilmesiyle uyan›kl›k zaman›n›n artt›¤› ve SWS’de azalma oldu¤u bildirilmifltir ⁽¹⁵⁾.

Uyku Düzeninde Ya¤ Asitleri:

Uyku/uyan›kl›k süreci üzerine ya¤ asitlerinin biyo- lojik etkileri konusunda ilgi son y›llarda artm›flt›r.

Bu ilgi, ya¤ asit metabolizmas›n›n ve farkl› doku- lardaki fonksiyonlar›n›n daha iyi anlafl›lmas›ndan ileri gelmekte olup ya¤ asitlerinin merkezi sinir sistemi üzerindeki ald›¤› rollere odaklanmaktad›r

(11,16,17,18).

Elzem ya¤ asitlerinin bir grubu olan ve ˆ-3 ya¤

asitlerinden sentezlenen eikosapentoenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) hem sinir sistemi oluflumu ve gelifliminde hem de olgun sinir sistemi fonksiyonunda önemli rol almaktad›rlar.

Bebeklerde uyku/uyan›kl›k sürecindeki de¤ifliklik- ler beyin aktivitesi ve merkezi sinir sistemi ifllem bütünlü¤ü ile ilgilidir. Bebeklerde uyku/uyan›kl›k sürecinde EPA yetersizli¤i ile polisomnografik dü- zensizlik iliflkisi oldu¤u belirtilmektedir ⁽¹⁶⁾. Annelerdeki DHA düzeyi ile bebeklerde uyku sey-

rinin olgunlaflmas› aras›ndaki iliflki Cheruku ve ark. ⁽¹⁹⁾ yapt›¤› çal›flmada gösterilmifl, plazma DHA düzeyi yüksek annelerin bebeklerinin di¤er bebeklere göre uykudan uyanma say›s›n›n (uyku bölünmesinin) daha az oldu¤u saptanm›flt›r.

Beyindeki serbest ya¤ asitlerinin özellikle ˆ-3 ve ˆ- 6 ya¤ asidi miktar›n›n ve birbirine oran›n›n, uykunun bafllang›c› ve devam›nda önemli etkisi oldu¤u belirtilmektedir ^(11,19,20). Malikova ve ark. ⁽²¹⁾ ko- baylar›n diyetlerinde ˆ-6/ˆ-3 oran›nda oluflturulan de¤iflikliklerle toplam uyku süresinin etkilendi¤ini saptam›fl, Fagioli ve ark. ise ⁽²²⁾ uyku bozuklu¤u olan bir grup çocuk üzerinde yapt›¤› çal›flmada, elzem ya¤ asitleri yetersizli¤i ile SWS azalmas›n›n paralel oldu¤unu belirlemifltir.

Ya¤ ve elzem ya¤ asitlerinin uyku mekanizmas›n›

en az üç yolla etkiledi¤i bilinmektedir;

1. Elzem ya¤ asitleri nöron membran›n› oluflturan bafll›ca ö¤elerdir. Nöron membran›n›n geçirgenlik indeksini belirlerler. Kolesterolün neden oldu¤u t›- kanmaya, sertleflmeye karfl› elzem ya¤ asitleri membranda ak›flkanl›k sa¤larlar. Nöron membran›- n›n yap›s›na, fonksiyonuna ve iletimine etki ederler. ‹yon kanallar›n›n ve membran üzerindeki re- septörlerin fonksiyonu membran›n fizyolojik duru- muna ba¤l›d›r ^(11,20).

2. Birleflik ya¤ molekülleri “endojen uyku bafllat›c›

ya¤” olarak tan›mlanmaktad›r. Bu moleküller ara- s›nda; oleamit (oleamide), serebrodin (cerebrodie- ne) ve Lipit A yer almaktad›r ⁽¹¹⁾.

3. Araflidonik asit (AA) birçok PG türünün kayna-

¤›d›r. PG’lerden PGD2 ve PGE2’nin uyku mekanizmas›nda önemli rolleri bulunmaktad›r ^(11,17,20). PGD2, PG’ler aras›nda en etkili uyku uyar›c›d›r.

PGD2 düzeyinin uykuda yükseldi¤i ve memeliler- de uyku düzeni üzerinde anahtar rol oynad›¤› bilinmektedir. Çal›flmalarda preoptik alana mikroenjek- siyonla veya 3’üncü ventriküle intraserebroventri- küler (i.c.v.) yolla PGD2 enjeksiyonu sonras›nda ratlarda dozun artmas›na ba¤l› olarak uykunun art-

(5)

t›¤› belirtilmektedir ^(23-25). Laychock ve ark.⁽²⁶⁾rodent ve kedilerde, Ueno ve ark.⁽²⁷⁾ratlarda PGD2 enjeksiyonu ile SWS’de ve REM’de art›fl oldu¤u- nu saptam›fllard›r.

Uyku mekanizmas›nda rolü oldu¤u düflünülen di-

¤er bir PG türü PGE2’nin güçlü uyand›r›c› etkisi olup uyku oluflumunu bast›rmaktad›r. PGE2’nin ayn› zamanda beyinde uyku uyar›c›lardan biri olan seratoninin sal›n›m›n› da inhibe edici özelli¤i var- d›r. PGE2’nin intraserebral enjeksiyonu ard›ndan REM ve SWS’de azalma oldu¤u belirtilmektedir

(24,28).

Hayaishi ⁽¹⁷⁾ ile Matsumura ve ark. ⁽²⁸⁾ ratlara i.c.v.olarak gündüz farkl› dozlarda PGE2 enjeksiyonu ard›ndan SWS’de ve REM uykusunda doza ba¤l› olarak azalma oldu¤unu saptam›fllard›r. Uy- ku/uyan›kl›k siklusunun enjeksiyonun durdurulma- s›ndan bir-iki gün sonra normale döndü¤ü belirtil- mifltir.

PGE2’nin uyan›kl›¤› birincil mi yoksa ikincil mi olarak etkiledi¤i bilinmemektedir. Çünkü PGE2 uyan›kl›¤› artt›r›c› özelli¤inin d›fl›nda hipertermi, taflikardi ve hipertansiyon oluflturur, vücut su miktar› ve yiyecek al›m›n› de¤ifltirir ayr›ca hormonal sal›n›mlarda rol oynar ⁽²⁸⁾.

PG’ler sa¤l›kl› kiflilerin uyku düzenini etkiledikleri gibi uyku bozuklu¤u olan kiflilerin de uyku düzeni- ni etkileyebilmektedirler. Kronik bir uyku bozuklu¤u olan narkolepsili hastalarda (insan, köpek, kedi ve tavflanlarda) serebrosipinal s›v›da (CSF) PG’ler ölçüldü¤ünde ve sirkadian ritimlerde PG düzeylerine bak›ld›¤›nda, PGD2’nin gece ve gün- düz düzeylerinin önemli oranda de¤iflti¤i, PGE2’nin gündüz seviyesinin yüksek, gece ise dü- flük oldu¤u ve uyan›kl›kta önemli bir etken oldu¤u saptanm›flt›r (11,20,25,28).

Pandey ve ark.⁽²⁵⁾narkolepsi oluflturulmufl ratlar›n CSF’den farkl› saatlerde al›nan örneklerinde PGD2, PGE2 ve prostoglandin F2a (PGF2a) dü- zeylerini incelemifller, PGD2’nin gündüz dönemi

saat 14:00’de ve gece dönemi saat 02:00’de en yüksek düzeye ulaflt›¤›n› bulmufllard›r. Ayr›ca gece ve gündüz döneminde PGE2 ve PGF2a düzey- lerinin benzer olup gündüz PGE2 düzeyinin PGF2a’ye göre daha yüksek oldu¤unu göstermifl- lerdir. Farkl› olarak Nishino ve ark. ⁽²⁹⁾ yapt›klar›

çal›flmada CSF’de PG (PGD2, PGE2, PGF2a) dü- zeylerinin gündüz/gece narkolepsili ve sa¤l›kl› kö- peklerde farkl› olmad›¤›n› bulmufllard›r.

PGD2 rat beyninde seratonin sal›n›m›n› artt›rmak- ta, PGE2 ve PGF2a ise bu aminoasidin konsan- trasyonunu azaltmaktad›r ⁽³⁰⁾. Schlicker ve ark.⁽³⁰⁾ yapt›¤› çal›flmada beyin korteksinde PGE2’nin seratonin sal›n›m›n› inhibe etti¤ini, PGF2a’nin ise herhangi bir etkisinin olmad›¤›n› saptam›fllard›r.

Merkezi sinir sistemi yaralanmas› veya herhangi bir enfeksiyondan ileri gelen patalojik durumlarda CSF’de PG düzeyinin artabilece¤i veya baz› sa¤- l›kl› kiflilerde CSF PG düzeyinin düflük olmas› ya- p›lan çal›flmalardaki sonuçlar›n dikkatli de¤erlen- dirilmesi gerekti¤ini göstermektedir ^(7,17).

PG’lerin d›fl›nda immün sistemin üyeleri olarak bilinen interlökin 2 (IL-2) ve interlökin 1’in de (IL- 1) uyku düzenine etkileri söz konusudur. IL-2 uyanmay› uyar›rken, IL-1 ise uyku getirici olarak etki göstermektedir. ˆ-3 ya¤ asitlerinin IL-1’in sal›- n›m›n› ve aktivitesini inhibe etti¤i, IL-2 sal›n›m›n›

ve aktivitesini uyard›¤› belirtilmektedir ⁽¹¹⁾.

Tüm bunlar çerçevesinde beslenmenin uyku mekanizmas›n› düzenlemesi üç basamakl› bir modelde gösterilmifltir. Basamaklar; diyet, kan-beyin bari- yeri ve uyku merkezidir. Elzem ya¤ asitleri kan- beyin bariyerinin fonksiyonunu modifiye ederler.

Elzem ya¤ asidi yetersizli¤i ile kan-beyin bariye- rinde fonksiyon de¤iflimleri görülür. Uyku bozuk- lar›nda ise elzem ya¤ asitlerinin beyinde yetersiz oldu¤u gösterilmifltir ^(11,20,28).

Uyku Düzeninde Kafein:

Kafeinin uyku geciktirici ve hiperaktiflik sa¤lad›¤›

(6)

bilinmektedir. Kafein bu etkisini kan-beyin bariye- rinden geçtikten sonra beyin nöronlar›nda uyku artt›r›c› özelli¤i olan adenozin nörotransmitterinin etkisini azaltarak gerçeklefltirmektedir ⁽¹²⁾.

Uyku ve Oreksin:

Uyku düzeninde etkisi bulundu¤u düflünülen di¤er bir nöropeptit, beslenme regülasyonu ve enerji ho- mestaz›nda görevli olan oreksin A ve oreksin B’dir. ‹nsan ve hayvanlar üzerinde yap›lan farma- kolojik, anatomik çal›flmalar ve elektrofizyolojik veriler oreksinlerin uyan›kl›kta etkisi oldu¤unu göstermektedir ^(1,4,7).

Lokus koreuleus, tuberomamiler çekirdek, pontin ve lateral dorsotegmental çekirdek gibi uyku uya- n›kl›k döngüsünde yer alan beyin bölgelerinde oreksin-IR sinir liflerinin görülmesi oreksinlerin uykuda etkili oldu¤unu göstermektedir ⁽³¹⁾.

Espana ve ark.⁽³²⁾ratlar›n lateral ventrikülüne k›sa süreli oreksin infüzyonu yaparak EEG ve elek- tromyografik (EMG) de¤iflikliklerle uyan›kl›¤›n artt›¤›n› saptam›fllar, çal›flma sonucu olarak da oreksinlerin beyinde bulunduklara yer itibariyle psikiyatrik ve nörolojik hastal›klardan etkilenebile- ce¤ini belirtmifllerdir.

Oreksin nöronlar› uykudan uyan›kl›¤a geçifl döne- mi olan REM’de aktif, derin uykunun yafland›¤›

NREM’de ise daha az aktiftir ^(33,34). Martinez ve ark.⁽³⁵⁾ ratlarda yapt›klar› çal›flmada gün içerisine nazaran gece boyunca oreksinin sal›n›m düzeyinin daha yüksek ve uyan›kl›kta oreksin sal›n›m›n›n daha az oldu¤unu saptam›fllard›r. Benzer bir çal›flmada sekiz sa¤l›kl› erkekte saat 05:00’de CSF oreksin düzeyinin saat 17:00’deki oreksin düzeyine göre daha yüksek oldu¤u gözlemlenmifltir ⁽³⁴⁾.

Espana ve ark.⁽³⁶⁾dinlenme zamanlar›nda oreksin A enjekte edilen ratlarda uykuya geçifl süresinin uzad›¤›n› ve sonuç olarak da oreksinin sirkadiyan ritiminde rol oynad›¤›n› belirtmifllerdir.

Çal›flmalarda embriyonejik dönem ve postnatal ilk haftalarda, hipotalamusta oreksin mRNA’n›n olmad›¤› saptanm›flt›r ⁽³⁷⁾. Yap›lan bir çal›flmada rat hipotalamusunda pre-pro oreksin mRNA’n›n 0 ile 15’inci günlere nazaran 15 ve 20’nci günlerde dü- zeyinin daha yüksek oldu¤u gözlemlenmifltir ⁽³⁸⁾. Bu çal›flman›n aksine, yap›lan baflka bir çal›flmada yetiflkin ve infant ratlar›n CSF oreksin düzeyinin benzer oldu¤u saptanm›flt›r ⁽³⁹⁾.

Oreksin nöromodülatör sistemde uyku/uyan›kl›k düzeniyle iliflkili olan monoaminerjik sistem ve kolinerjik sistemin aktivitelerini de kontrol etmek- tedir. Çal›flmalarda oreksin (özellikle oreksin A) enjeksiyonunun ratlarda beynin baz› bölgelerinde- ki monoaminerjik nöronlar›n oran›n› artt›rd›¤› bu- lunmufltur. Oreksin sinyallerindeki kayb›n da monoaminerjik tonun azalmas›na dolay›s›yla da uyku/uyan›kl›k siklusunun de¤iflmesine neden oldu¤u saptanm›flt›r ⁽¹⁾. Analizlerde uyan›kl›kta yüksek olan oreksin A sal›n›m›n›n, norepinefrin ve serato- ninle inhibe oldu¤u, dopaminle oreksin nöronlar›- n›n hiperpolarize oldu¤u gözlenmifltir ^(40,41). Bu nöronlar›n uyku ile olan iliflkisi düflünüldü¤ünde oreksinin uyku düzeni üzerine olan etkisi net olarak anlafl›lmaktad›r.

KAYNAKLAR

1. Hungs M, Mignot E. Hypocretin/Orexin, Sleep and Narco- lepsy. Bioessays 2001;23:397-408.

2. Pascual RS, Gerashchenko D, Greco M. Hypothalamic Re- gulation of Sleep. Neuropsychopharmacology 2001;25:21-27.

3. Gennaro LG, Ferrara M. Sleep Spindless: An Overview.

Sleep Medicine Review 2003;7(5):423-440.

4. Mieda M, Yanagisawa M. Sleep, Feeding, and Neuropep- tides: Roles of Orexins and Orexin Receptors. Current Opini- on in Neurobiology 2002;12:339-345.

5. Taheri S, Zeitzer JM, Mignot E. The Role of Hypocretins (Orexins) in Sleep Regulation and Narcolepsy. Annual Revi- ew of Neuroscience 2002;25:283-313.

6. Özgen F. Uyku ve Uyku Bozukluklar›. Psikiyatri Dünyas›

2001;5:4148.

7. Martinez-Rodriguez JE, Santamaria J. CSF Markers in Sle- ep Neurobiology. Clinica Chimica Acta 2005;362(1-2):12-25.

8. Grossman VGA. Defying Circadian Rhythm: The Emer- gency Nurse and the Night Shift. Journal of Emergency Nur- sing 1997;23(6):602-607.

9. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic Regulation of Sleep and Circadian Rhythms. Nature 2005;437:1257-1263.

10. Steiger A. Sleep and Endocrinology. Journal of Internal Medicine 2003;254:13-22.

(7)

11. Yehuda S, Rabinovitz S, Mostofsky DI. Essential Fatty Acids and Sleep: Mini-Review and Hypothesis. Medical Hypotheses 1998;50:139-145.

12. Lieberman HR. Nutrition, Brain Function and Cognitive Performance. Appetite 2003;40:245-254.

13. Wells AS, Read NW, Uvnas-Moberg K, et al. Influences of Fat and Carbohydrate on Postprandial Sleepiness, Mood and Hormones. Physiology&Behavior 1997;61(5):679-686.

14. Minet-Ringuet J, Le Ruyet PM, Tomé D, et al. A Tryptophan-Rich Protein Diet Efficiently Restores Sleep After Food Deprivation in The Rat. Behavioural Brain Research 2004;152:335-340.

15. Lauer CJ, Krieg JC. Sleep in Eating Disorders. Sleep Medicine Review 2004;8:109-118.

16. Uauy R, Peirano P, Hoffman D, et al. Role of Essential Fatty Acids in the Function of the Developing Nervous System. Lipids 1996;31:167-176.

17. Hayaishi O. Molecular Mechanism of Sleep-Wake Regu- lation: Roles of Prostaglandins D2 and E2. The FASEB Jour- nal 1991;5: 2575-2581.

18. Hayaishi O. Prostaglandins D2 and Sleep-a Molecular Genetic Approach. Journal of Sleep Research 1999;8(suppl 1):60-64.

19. Cheruku SR, Montgomery-Downs HE, Farkas SL, et al. Higher Maternal Plasma Docosahexaenoic Acid During Pregnancy is Associated with More Mature Neonatal Sleep- State Patterning. The American Journal of Clinical Nutrition 2002;76:608-13.

20. Yehuda S, Rabinvotiz S, Carasso RL, et al. Fatty Acids and Brain Peptides. Peptides 1998;19(2):409-419.

21. Malikova NA, Krzhechkovskaia VV, Marokko IN, et al. The Effect of Fatty Compounds with Different Ratios of The Polyunsaturated Fatty Acids of The Omega–3 And Ome- ga–6 Families on The Expression of Food-Related Anaphyla- xis, on The Liver Cytochrome P–450 System and on 17- Hydroxycortico- Steroid Metabolism in Guinea Pigs. Vopr Pi- tan 1995;4:13-16.

22. Fagioli I, Baroncini P, Ricour C, et al. Decrease of Slow-Wave Sleep in Children with Prolonged Absence of Es- sential Lipids Intake. Sleep 1989;12(6):495-499.

23. Hayaishi O, Urade Y. Prostoglandin D2 in Sleep-Wake Regulation: Recent Progress and Perspectives. Neuroscientist 2001;8(1):12-15.

24. Hayaishi O. Sleep-Wake Regulation by Prostaglandins D2 and E2. The Journal of Biological Chemistry 1988;263(29):14593-14596.

25. Pandey HP, Ram A, Matsumura H, et al. Circadian Va- riations of Prostaglandins D2, E2, and F2a in the Cerebrospi- nal Fluid of Anesthetized Rats. Biochemical and Biophysical Research Communications 1995;213(2):625-629.

26. Laychock SG, Johnson DN, Harris LS. PGD2 Effects

on Rodent Behavior and EEG Patterns in Cats. Pharmacology Biochemical 1979;12:747-754.

27. Ueno R, Honda K, Inoue S, et al. PGD2, A Cerebral Sle- ep-Inducing Substance in Rats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1983;80:1735-1737.

28. Matsumura H, Honda K, Goh Y, et al. Awaking Effect of Prostaglandin E2 in Freely Moving Rats. Brain Research 1989;481:242-249.

29. Nishino S, Mignot E, Kilduff TS, et al. Prostaglandin E2 Levels in Cerebrospinal Fluid of Normal and Narcolepstic Dogs. Biological Psychiatry 1990;28: 904-910.

30. Schlicker E, Fink K, Göthert M. Influence of Eicosano- ids on Serotonin Release in the Rat Brain: Inhibition by Pros- taglandins E1 and E2. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 1987;335:646-651.

31. Chung S, Civelli O. Orphan Neuropeptides: Novel Ne- uropeptides Modulating Sleep or Feeding. Neuropeptides 2006;40:233-243.

32. Espana RA, Baldo BA, Kelley AE, et al. Wake-Promo- ting and Sleep-Suppressing Actions of Hypocretin (Orexin):

Basal Forebrain Sites of Action. Neuroscience 2001;106(4):699-715.

33. Espana RA, Scammell TE. Sleep Neurobiology for the Clinican. Sleep 2004;27(4):811-820.

34. Grady SC, Nishino S, Czeisler CA, et al. Diurnal Vari- ation in CSF Orexin-A in Healthy Male Subjects. Sleep 2006;29(3):295-297.

35. Martinez GS, Smale L, Nunez AA. Diurnal and Noctur- nal Rodents Show Rhythms in Orexinergic Neurons. Brain Research 2002;955:1-7.

36. Espana RA, Plahn S, Berridge CW. Circadian-Depen- dent and Circadian-Independent Behavioral Actions of Hypocretin/Orexin. Brain Research 2002;943:224-236.

37. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, et al. The Hypocre- tins: Hypothalamus-Specific Peptides with Neuroexcitatory Activity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1998;95:322-327.

38. Yamamoto Y, Ueta Y, Hara Y, et al. Postnatal Develop- ment of Orexin/Hypocretin in Rats. Molecular Brain Research 2000;78:108-119.

39. Kanbayashi T, Yano T, Ishiguro H, et al. Hypocretin-1 (Orexin-A) Levels in Human Lumbar CSF in Different Age Groups: Infants to Elderly Persons. Sleep 2002;25(3):337- 339.

40. Sakurai T. Roles of Orexin/Hypocretin in Regulation of Sleep/Wakefulness and Energy Homeostasis. Sleep Medicine Review 2001;9:231-241.

41. Brown RE, Sergeeva O, Eriksson KS, et al. Orexin A Excites Serotonergic Neurons in the Dorsal Raphe Nucleus of the Rat. Neuropharmacology 2001;40:457-459.