Heparine bağlı trombositopeni: Hasta gebe ise nasıl tedavi edilmeli?

(1)

Heparin ilk olarak 1937 yılında cerrahi hastala- rında venöz trombozu önlemek için kullanılmaya başlandığından beri, arteryel ve venöz trombo- zun önlenmesi ve erken tedavisinde en çok ter-

cih edilen antikoagülan olmuştur (1). Heparin çok yaygın kullanılmasına rağmen özellikle ka- nama ile ilgili komplikasyonları daha iyi ve yay- gın olarak bilinmektedir. Genel olarak heparine

Hasta gebe ise nasıl tedavi edilmeli?

Ebru DİKENSOY¹, Öner DİKENSOY^2-4, Cornelia GRAVES¹, Richard W. LIGHT^2,3

1 Vanderbilt Üniversitesi Obstetrik ve Jinekoloji,

2 Vanderbilt Üniversitesi Allerji, Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım, Nashville, ABD, 3 St. Thomas Hastanesi Göğüs Hastalıkları, Nashville, ABD,

4 Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Gaziantep.

ÖZET

İmmün aracılı heparine bağlı trombositopeni (HBT) antikor aracılı olup, ilaca bağlı oluşan trombositopeni sebepleri arasında en sık görülenidir ve çok ciddi morbidite ve mortaliteye sebep olmaktadır. Bugün için gebelerdeki tedavisi belir- sizliğini korumaktadır. Bu makalede genel olarak HBT, gebelerdeki özel durumları ve tedavisi tartışılmış ve ilgili literatür gözden geçirilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Heparine bağlı trombositopeni, gebelik, tedavi.

SUMMARY

Heparin induced thrombocytopenia: how to manage when the patient is pregnant?

Dikensoy E, Dikensoy O, Graves C, Light RW

Obstetrics and Gynecology, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA.

Immune mediated heparin induced thrombocytopenia (HIT) remains the most common anti-body mediated, drug-induced thrombocytopenic disorder, and a leading cause of morbidity and mortality. Management of HIT in pregnant women rema- ins uncertain. In this article, HIT in general, and special conditions and management issues in pregnant women discussed and the related literature reviewed.

Key Words: Heparin induced thrombocytopenia, pregnancy, treatment.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Ebru DİKENSOY, 111 Bosley Springs Rd. NASHVILLE, TN, USA 37205 e-mail: dikensoy@yahoo.com

(2)

bağlı trombositopeni (HBT) iki farklı klinikle kar- şımıza çıkmaktadır: Heparin maruziyetine bağlı nonimmünolojik mekanizmalarla oluşan geçici trombositopeni “tip 1” ve immün aracılı mekanizmalarla oluşan “tip 2”. Tip 1 heparin tedavisine başlandıktan bir ile dört gün sonra, yaklaşık

%10-20 hastada oluşan geçici ve selim seyirli bir trombositopeniye yol açmaktadır (2). Trombosit sayısı nadiren 100.000/L’den düşük olur ve heparin tedavisine devam edilmesine rağmen trombosit sayısı bir süre sonra kendiliğinden normal düzeylere döner. Heparin ile dolaşımda- ki trombositler arasındaki direkt etkileşimden kaynaklanan tip 1 HBT genellikle klinik olarak sekelsiz seyretmektedir (2).

İmmün aracılı bir sendrom olan tip 2 HBT ise ekstremiteyi veya hayatı tehdit edebilecek trom- bozise neden olabilmektedir. Genellikle heparin ile ilk temastan beş ile 10 gün (ortalama yedi-sekiz gün) sonra görülür. Herhangi bir şekilde pa- renteral yolla [intravenöz (IV), subkütan, arter veya ven hatlarının heparinle yıkanması veya heparinle kaplı intravasküler araçlarla temas] heparin kullanan hastalarda %1-5 oranında immün aracılı tip 2 trombositopeni gelişmektedir (3,4).

Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) kulla- nanlarda daha düşük oranda (%0.05) görüldüğü bildirilmiştir (5). Tip 2 trombositopeni gelişen hastaların %50’sinde arteryel veya venöz tromboza bağlı komplikasyon gelişmekte, %10-20 hastada ekstremite ampütasyonuna, %20-30 hastada ise ölüme yol açmaktadır (6).

Gebelerin yaklaşık %10’unda çeşitli sebeplerle trombositopeni görülmektedir (Tablo 1) (7).

HBT gebelerde genel popülasyona göre çok daha nadir görülmektedir. Özellikle gebelik süre- since mekanik prostetik kalp kapağı veya habi- tuel abortus öyküsü olduğu için LMWH kulla- nanlar risk altındadır (3,4). Gebelerde HBT’nin klinik önemi, tedavisine yönelik mevcut bilgile- rin çok az olmasından kaynaklanmaktadır. Çün- kü genel popülasyonda alternatif olarak önerilen direkt trombin inhibitörlerinin gebelerde kullanı- mına ilişkin yeterli bilgi mevcut değildir. Bu der- lemede genel hatları ile HBT’den, gebelerdeki özel durumları ve tedavisinden bahsedilmiştir.

PATOFİZYOLOJİ

Bugünkü anlayışa göre tip 2 HBT gelişen hastalarda ya heparin-PF4 (platelet faktör 4) komp- leksine karşı ya da daha nadiren nötrofil aktive edici peptid-2 ve interlökin-8 gibi diğer heparin bağlayan proteinlere karşı antikor gelişmektedir.

PF4 C-X-C ailesinin bir alt grubu olan bir kemo- kindir ve trombosit alfa granüllerinde bulunur.

Bu kompleksler IgG₂ veya IgA ve M gibi diğer immünglobulinlere bağlanan antijenlerdir. Anti- korun Fc kısmı trombositlerin Fc reseptörlerine bağlandıktan sonra trombositleri hiperkoagülas- yon yönünde aktive ederler ve trombosit yıkımı- na yol açarlar. Makrofajların, nötrofillerin, mono- sitlerin ve endotel hücrelerinin aktivasyonları da görülebilmektedir (8-12).

KLİNİK ve TANI

Tip 2 HBT klinikopatolojik bir sendromdur ve hem klinik hem de laboratuvar kriterleri içer-

Tablo1. Gebelikte trombositopeni nedenleri.

1. İzole trombositopeniler Gestasyonel İmmün (ITP)

İlaçların neden olduğu Tip 2b Von Willebrand hastalığı Konjenital

2. Sistemik hastalıklarla ilişkili trombositopeniler a. Gebeliğe spesifik olanlar

Preeklampsi HELLP sendromu

b. Gebeliğe spesifik olmayanlar Trombotik mikroanjiyopatiler Trombotik trombositopenik purpura Hemolitik üremik sendrom Sistemik lupus eritematozis Antifosfolipid antikor sendromu Dissemine intravasküler koagülasyon Viral infeksiyonlar (HIV, EBV, CMV) Kemik iliği disfonksiyonları (primer veya sekonder)

Nütrisyonel bozukluklar Hipersplenizm

(3)

mektedir. Tip 1 ve tip 2 HBT arasındaki farklar Tablo 2’de gösterilmiştir. Heparin tedavisi alan bir hastada trombosit sayısı < 150 x 10⁹/L oldu- ğunda ya da bazal değerin %50 altına düştüğün- de veya tromboza bağlı bir komplikasyon ortaya çıktığında tip 2 trombositopeniden şüphelenil- melidir. Hastaların yaklaşık üçte ikisinde trombosit sayısındaki düşme heparin tedavisine baş- landıktan beş-on gün sonra başlamasına rağ- men trombosit sayısının yukarıda bahsedilen se- viyelere düşmesi genellikle birkaç gün sonra oluşur (yedi-on günde trombositopeni görülür) (13,14). Nadiren trombositlerin 5000/L’ye düş- tüğü rapor edilmiştir (14). Bu klasik tarifin ya- nında daha önceki üç aylık dönemde heparin kullanımına bağlı antikor gelişen olgularda heparinin ilk dozunu takiben dakikalar içinde bile anafilaktoid bir reaksiyon şeklinde ortaya çıka- bileceği gibi, heparin kesildikten sonraki çok daha geç dönemlerde de ortaya çıkabileceğini akılda tutmak gerekir (5).

Kesin tanı için trombositopeninin heparin tedavisi sırasında gelişmiş olması, trombositopeniyi açıklayacak herhangi bir infeksiyon, ilaç kullanı- mı veya otoimmün trombositopeni gibi eşlik eden bir durumun varlığı ekarte edilmelidir. He- parin tedavisi kesildikten sonra trombositopeni gerilemelidir. Trombositopeni yokluğunda, hasta heparin kullanıyorken oluşan yeni bir tromboemboli, heparin rezistansı gelişmesi veya heparin uygulanan alandaki cilt nekrozu HBT’yi dü- şündürmelidir (1,9).

Trombosit sayısının düşüklüğüne bağlı olarak trombozis riski artmıştır. HBT’ye bağlı olarak arteryel bulgularla beraber gelişen en sık trombotik komplikasyonlar; alt ekstremitede iskemi, serebrovasküler zararlanma ve miyokard infark- tüsüdür (15-22). Subkütan heparin uygulanan bölgede gelişen cilt nekrozu, trombositopeniye bağlı mikrovasküler trombozisi düşündürmelidir.

IV heparin alan hastalarda akut sistemik tromboembolik komplikasyon da gelişebilmektedir.

Ayrıca, akut febril transfüzyon reaksiyonuna benzer akut sistemik bir reaksiyon IV bolus veya subkütan heparin tedavisi alanlarda görülebil- mektedir. Heparin tedavisi sırasında ortaya çı- kan açıklanamayan alt ekstremite veya abdomi- nal bölge ağrısı, trombozisten kaynaklanan iske- mik bir orijin düşündürmelidir (9,19,20).

Tip 2 HBT tanısını doğrulamak için platelet akti- vasyonuna dayalı iki fonksiyonel laboratuvar testi bulunmaktadır. Bunlar platelet agregasyon testi ve serotonin salınımı testidir ve bunlardan birisi pozitif tespit edildiğinde tanı doğrulanmış olur. ELISA yöntemi ile ise polivinil sülfonat mo- lekülü veya heparine bağlanmış PF4 kompleksi- ne karşı oluşmuş antikor tespit edilebilmektedir (20-24). Klinik şüphe varlığında fonksiyonel testlerden biri öncelikle yapılmalıdır. Test pozitif bulunduğunda ileri bir test gerekmemektedir.

Eğer fonksiyonel testler negatif ise ve klinik olarak güçlü bir şüphe devam ediyorsa, ELISA testi yapılmalıdır. ELISA pozitif ise immün aracılı HBT tanısı doğrulanmış olmaktadır. Trombosito- peni yokluğunda tek başına ELISA pozitifliği ta- nı koydurmaz. Pozitif bir ELISA mutlaka fonksiyonel bir testle doğrulanmalıdır (24).

TEDAVİ

Tedaviye başlamadan önce hastanın üç ay ön- ceki dönem içinde heparin kullanıp kullanmadı- ğı mutlaka sorgulanmalıdır. Tip 1 HBT’li hastalarda orta derecede bir trombositopeni vardır ve heparin bağımlı antikor bulunmamaktadır. Bu hastalarda spesifik bir tedavi veya heparinin ke- silmesi gerekmez. Bununla birlikte bu hastaların erken dönemdeki tip 2 hastalardan ayrımını yapmak güçtür ve yakın takip gerekmektedir.

Tip 2 HBT yönünde herhangi bir şüphe varlığın- da heparin tedavisi laboratuvar sonuçları bek- Tablo 2. Tip 1 ve tip 2 HBT arasındaki farklar.

Tip 1 Tip 2

Sıklık %10-20 %2-30

Başlangıç zamanı 1-4 gün 5-10 gün Platelet miktarı 100.000/L 30.000-50.000/L Antikor aracılı (+) (-)

Tromboembolik sekel Hiç yok %30-50 Hemorajik sekel Hiç yok Nadiren

Yönetim Gözlem Heparin kesilir

ve alternatif tedavi verilir

(4)

lenmeden kesilmelidir (12,13). Heparin tedavisi kesildikten sonra platelet miktarı 24-48 saatler- de artmaya başlar ve dördüncü-beşinci günlerde normal seviyeye ulaşır. Bu hastalara alternatif bir antikoagülan başlanmaz ise 30 gün süresin- ce yüksek tromboemboli riski devam edecektir (15). Başlanacak en uygun alternatif antikoagü- lanlar lepirudin ve argatroban gibi direkt trombin inhibitörleridir. Varfarin efektif bir antikoagülan- dır, ancak etkisi geç başlamaktadır (üç-beş gün- de). Uzun süreli antikoagülan kullanılması gere- ken hastalarda varfarin iyi bir seçenek olsa da HBT’de tek başına kullanımı kontrendikedir. İlk günlerde protein C inhibisyonu yapacağı için tromboz riskini arttırabileceği ileri sürülmüştür.

Varfarin bu hastalarda uygun bir antitrombotik ajan kullanılarak klinik bir düzelme sağlandıktan sonra başlanmalı ve platelet miktarı en az 100 x 10⁹/L’ye ulaşmış olmalıdır. Yükleme dozu kulla- nılmadan düşük başlangıç dozu ile varfarin tedavisine başlanılmalıdır. INR terapötik düzeylere (2-3) genellikle iki-beş günde ulaşır ve IV anti- koagülan tedavi sonlandırılabilmektedir (10).

Mekanik prostetik kalp kapakçığı olan gebe hastalarda 6-12. haftalarda varfarin embriyopatiye neden olabileceği için profilaksi genellikle heparin ile yapılır. Ancak eğer HBT gelişirse ne yapıl- ması gerektiği konusunda bugünkü bilgiler ol- dukça yetersizdir. Bazı otörler bu durumdaki olgularda varfarine devam edilmesi gerektiğini sa- vunmaktadırlar. Çünkü, gebe olgularda trombin inhibitörlerinin güvenliği henüz test edilmemiştir.

Lepirudinin bir miktar plasentayı geçtiği bilinir- ken, argatrobanın gebelerde kullanımına dair hiçbir literatür bilgisi mevcut değildir. Bununla birlikte bu veri eksikliği bazı obstetrisyenleri heparine bağlı komplikasyon gelişen gebe olgularda lepirudin kullanmaya yönlendirmiştir. İngiliz- ce literatürde bu şekilde gebelerde lepirudin kul- lanılması ile ilgili iki olgu sunumu mevcuttur (25,26). Bu hastaların ikisi de 25. gebelik hafta- sında olmakla beraber, birinci hastada multipl derin venöz tromboz nedeniyle heparin kullanıl- mış ve buna bağlı olarak trombositopeni gelişi- minden sonra heparin hızlı bir şekilde sonlandı- rılmış ve doğuma kadar günde iki defa 15 mg subkütan lepirudin kullanılmıştır (25). İkinci

hastada yine tekrarlayan derin venöz trombozlar nedeniyle heparin kullanılırken allerji geliştiği gözlenmiş ve önce yükleme dozu 0.4 mg/kg IV lepirudine başlanmış ve sonra 0.15 mg/kg/saat dozunda aPTT normalin iki katı olana kadar devam edilmiştir. Lepirudin başlangıcından iki gün sonra INR 2-2.5 tespit edildiğinde lepirudin tedavisi sonlandırılmış ve varfarine geçilmiştir (26).

Literatürdeki bu olgulara ilave olarak biz de Van- derbilt Üniversitesi Kadın Hastalıkları Kliniği’nde benzeri bir olgu takip ettik. Olgu, antifosfolipid antikor sendromu, tekrarlayan gebelik kayıpları ve multipl derin venöz tromboemboli öyküsü olan ve tip 2 HBT nedeniyle kliniğimize refere edilen altı haftalık bir gebeydi. Daha önce derin ven trombozu nedeniyle 10 mg/gün varfarin kul- lanmaktayken bir haftadır gebelik nedeniyle heparin tedavisine başlanmıştı. Bir hafta içinde trombosit sayısının 200.000/uL’den 90.000/uL’ye düş- tüğü tespit edilmişti. Heparin tedavisi derhal sonlandırıldı. Hasta ve yakınlarına mutlaka bir antikoagülan tedaviye devam edilmesi gerektiği, erken gebelik döneminde olduğundan varfarinin verilemeyeceği, literatürde daha önce bu tür olgularda lepirudin kullanımına ait sadece iki olgu olduğu anlatılarak yazılı onayları alındı. Lepiru- din tedavisine 0.4 mg/kg IV olarak uygulanan yükleme dozunu takiben 0.15 mg/kg/saat infüz- yonla 12. gebelik haftasına kadar devam edildi.

Onikinci haftada tedaviye varfarin (10 mg/gün) ilave edildi ve INR 3 olunca lepirudin tedavisi sonlandırıldı. Hasta varfarin tedavisiyle taburcu edildi ve yapılan takiplerde 24. haftada intraute- rin gelişme geriliği tespit edilince yeniden klini- ğimize yatırılarak takibe alındı. Otuzbirinci haftada akciğer matürasyonu için deksametazon uygulandıktan sonra varfarin tedavisi sonlandı- rılarak yeniden lepirudin tedavisine başlanıldı.

Sezaryenden 12 saat önce lepirudin sonlandırıl- dı ve APGAR skoru 4-6 olan fetus doğurtuldu.

Sezaryenden sekiz saat sonra lepirudin ve varfarin yeniden başlandı. Postoperatif beşinci gün INR 2.8 belirlendi ve lepirudin sonlandırılarak varfarin ile tedaviye devam edildi. Hasta varfa- rinle stabil bir şekilde evine gönderildi. İnfant 10 gün sonra sağlıklı bir şekilde yenidoğan ünite- sinden taburcu edildi. Bu olgunun diğer iki olgu- dan farkı, lepirudinin erken gebelik döneminde

(5)

kullanılmasıdır. Hastada ortaya çıkan intraute- rin gelişme geriliğinin lepirudin ile ilişkisi olup olmadığını söylemek mümkün değildir. Ancak ilk trimestırda lepirudin kullanılmasına rağmen herhangi fetal toksisite veya komplikasyon gö- rülmemiştir.

SONUÇLAR

1. Genel olarak tip 1 HBT, heparin kullanan ol- guların %10-20’sinde, tip 2 ise %2-30 olguda gö- rülmektedir.

2. Heparin tedavisi sırasında trombosit sayısı

< 150 x 10³/uL olduğunda ya da bazal değerin

%50 altına düştüğünde veya tromboza bağlı bir komplikasyon ortaya çıktığında tip 2 trombositopeniden şüphelenilmelidir.

3. Platelet agregasyon testi ve serotonin salınımı testlerinden birisi pozitif tespit edildiğinde tanı doğrulanmış olur.

4. Klinik olarak tip 2 HBT düşünüldüğü anda laboratuvar sonuçları beklenmeksizin tüm heparin preperatları (LMWH) kesilmelidir.

5. Heparin preparatları kesildikten sonraki özel- likle ilk 30 gün tromboz riski yüksek olduğundan tedaviye mutlaka alternatif antikoagülanlarla devam edilmelidir.

6. Tedavide önerilen ilk tercih alternatif antiko- agülanlar direkt trombin inhibitörleridir (lepirudin, argatroban vs.).

7. Bu olgularda yukarıda belirtilen şartlar oluştu- ğunda varfarine başlanılabilir.

8. Gebelerde özellikle ilk 6-12 hafta içinde varfarin kullanılması embriyopatiye yol açabilece- ğinden kontrendikedir.

9. Gebelerde HBT’de uygulanacak alternatif an- tikoagülan tedavi konusunda birkaç olgu sunumu haricinde bilgi mevcut değildir.

10. Gebelerde direkt trombin inhibitörlerinin gü- venliği test edilmemiştir.

KAYNAKLAR

1. Brieger DB, Mac KH, Marchant KK, Topol EJ. Heparin in- duced thrombocytopenia. J Am Coll Cardiol 1998; 31:

1449-59.

2. Warkentin TE, Kelton JG. Heparin and platelets. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 243-64.

3. Lee DH, Warkentin TE. Frequency of heparin induced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A (eds). Heparin Induced Thrombocytopenia. 2^ndrev. ed.

New York: Marcel Dekker, 2001: 87-121.

4. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin induced thrombocytopenia in patients treated with low molecu- lar weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-5.

5. Rice L. Heparin induced thrombocytopenia. Arch Intern Med 2004; 164: 1961-4.

6. King DJ, Kelton JG. Heparin-associated thrombocytope- nia. Ann Intern Med 1984; 100: 535-40.

7. McCrae KR, Bussel JB, Mannucci PM, et al. Platelets: an update on diagnosis and management of thrombocyto- penic disorders. Hematology 2001; 282-305.

8. Vincentin GP, Ford SE, Scott JP, et al. Antibodies from pa- tients with heparin-induced thrombocytopenia are spe- cific for platelet factor 4 complexed with heparin or bo- und to endothelial cells. J Clin Invest 1994; 93: 81-8.

9. Amiral J, Wolf F, Fisher AM, et al. Pathogenicity of IgA and/or IgM antibodies to heparin PF4 complexes in pati- ents with heparin-induced thrombocytopenia. Br J Ha- ematol 1996; 92: 954-9.

10. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced throm- bocytopenia: recognition, treatment, and prevention.

The seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 311-37.

11. Pouplard C, Lochmann S, Renard B, et al. Induction of monocyte tissue factor expression by antibodies to hepa- rin-platelet factor 4 complexes developed in heparin-in- duced thrombocytopenia. Blood 2001; 97: 3300-2.

12. Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia. Aust N ZJ Med 1992; 22: 15-52.

13. Fareed J, Walenga JM, Hoppensteadt DA, et al. Selectins in the HIT syndrome. Pathophysiologic role and therape- utic modulation. Semin Thromb Hemost 1999; 1: 37-42.

14. Silver D, Kapsch DN, Tsoi EKM. Heparin-induced throm- bocytopenia, thrombosis and hemorrhage. Ann Surgery 1983; 198: 301-6.

15. Chang JC. White clot syndrome associated with hepa- rin-induced thrombocytopenia: a review of 23 cases. He- art Lung 1987; 16: 403-7.

16. Boshkov LK, Warkentin TE, Hayward CPM, et al. Hepa- rin induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies. Br J Heamatol 1993; 84: 322-8.

(6)

17. Laster J, Cikrit D, Walker N, et al. The heparin-induced thrombocytopenia syndrome: an update. Surgery 1987;

5: 101-9.

18. Ramirez-Lassepas M, Cipolle RJ, Rodvold KA, et al. Hepa- rin-induced thrombocytopenia in patients with cerebro- vascular ischemic disease. Neurology 1984; 34: 736-40.

19. Walenga JM, Jeske W, Fasanella A, et al. Laboratory tests for the diagnosis of heparin induced thrombocyto- penia. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (Suppl 1): 43-9.

20. Chang BH, Bugess J, Ismail F. The clinical usefulness of the platelet aggregation test for the diagnosis of heparin- induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1993; 69:

344-50.

21. Schnell MK, Giordano KJ, Munezzo HM, et al. Diagnosis of heparin induced thrombocytopenia: comparison of methods. Transfusion 1998; 38: 985.

22. Izban KF, Lietz HW, Hoppensteadt DA, et al. Comparison of two PF4/heparin ELISA assays for the laboratory diag- nosis of heparin-induced thrombocytopenia. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (Suppl 1): 51-6.

23. Walenga JM, Jeske WP, Wood JJ, et al. Laboratory test for heparin induced thrombocytopenia. Semin Hematol 1999; 36: 22-8.

24. Pouplard C, Amiral J, Borg JY, et al. Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin rele- ase assay, and heparin-platelet factor4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Clin Pathol 1999; 111: 700-6.

25. Huhle G, Geberth M, Hoffmann U, et al. Management of heparin-associated thrombocytopenia in pregnancy with subcutaneous r-hirudin. Gynecol Obstet Invest 2000; 49: 67-9.

26. Aijaz A, Nelson J, Naseer N. Management of heparin al- lergy in pregnancy. Am J Hematol 2001; 67: 268-9.