Diklofenak Sodyum

BIYOY ARARLANIM DOSYASI / BIOA V AILABILITY FILE

Diklofenak Sodyum

M. AÇIKGÖZ*, H. S. ^KAŞ*, A. A. HINCAL*

Özet: Diklofenak Sodyum (DS), fenilasetik asit türevi, nonsteroidal antienflamutuvar (NSAI) bir ^ilaçtır. Genel- likle romatoit artrit ve osteoartrit tedavisinde kullanılır.

Bu derlemede DS 'un fizikokimyasal Cizellikleri, miktar tayini yöntemleri, farmakolojik, farmakokinetik özellikleri ve biyoyararlanımı üzerinde durulmuştur.

Anahtar Kelimeler : Diklofenak Sodyum, biyoyarar-

Ianım, farmakokinetik.

Geliş tarihi Kabul tarihi

Giriş

303.1993 1.2.1994

Diklofenak Sodyum (DS) yüksek aktiviteli ve kolay tolere edilebilen nonsteroidal antienflama- tuvar (NSAI) bir ^ilaçtırl. 1974'den beri ^bazı ülkelerde antifnelamatuvar olarak ^tanımlan­

masına rağmen, özellikle son ^yıllarda ABD'de ro- matoit artrit, osteoartrit ve ankilozan spondilit te- davisinde kullanıldığı belirtilmiştir2. Dejeneratif eklem hastalıklarında da kullanılan ilaç3 tablet, supozituvar ve i. m. enjeksiyon şeklinde etkindir4.

Kuvvetli bir prostaglandin (PG) sentez inhibitörü olan DS'un kullanışlı olmasını sağlayan en önemli

özelliği yaşlılarda ve renal ^bozukluğu olan hasta- larda doz ayarlaması gerektirmemesidirS.

Fizikokimyasal Özellikleri

DS, bir fenil asetik asit türevidirS ^{(Şekil 1).} Kim- yasal yapısı diğer antienflamatuvar ^ilaçların

yapı-aktivite ilişkileri hakkında elde edilen bil- gilere göre geliştirilmiştir 1.

DS'un asitlik sabiti 4.0 ve partisyon ^katsayısı 13.4'dürl, 6,7. Yapısal elementler olarak; fenil ase- tik grubu, sekonder amino grubu ve klor ^atomları içeren fenil ^halkası bulundururl.

DS kokusuz, beyaz ve bir miktar higroskopik, toz

şeklinde bir etken maddedir?. Deiyonize sudaki

(*) Hacettepe Üniversitesi, ^Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Ana Bilim ^Dalı, Cl6100 ^{Sıhhiye/ ANKARA}

Diclofenac Sodium

Summary : Diclofenac Sodum (DS), a phenylacetic acid derivative, is a nonsteroidal, anti-inflammatory drug (NSAID). It is most commonly used in treatment of ro- matoid arthritis and osteorthritis. In this review, the phy- sicochemical properties, assay methods, pharmacologi- cal, pharmacokinetic properties and bioavailability of DS are discussed.

Key Words : Diclofenac Sodium, bioavailability, pharmacokinetics.

Şekil 1. Diklofenak Sodyum3.

çözünürlüğü (PH 5,2) oda sıcaklığında> 9 mg/ml

olmasına rağmen metanoldeki > 24 mg/ml, asetonit- ril ve siklohekzandaki çözünürlüğü ise > 1 mg/

ml'dirB.

DS diğer NSAI ilaçlar gibi yüksek oranda proteinle- re bağlanır(>% 99.5)7,9. DS'un HSA ve serumdaki lipoproteinlere bağlanması in vitro olarak da

değerlendirilmiştir7,ıo. Normal insanlar ile artritli insanlarda in vitro DS'un proteinlere bağlanması arasında çok az fark bulunmuşturlO. Proteinlere

bağlanma, sinovial sıvıda, plazmaya göre daha

azdırlO.

Miktar Tayini Yöntemleri

DS'un miktar tayininde ^gaz-sıvı kromatografi- siB,11, HPLCB,12-14, spektrofotometrik metod8, NMRB, kapiler-kolon gaz kromatografisil4, gaz

Açıkgöz ve ark.

kromatografisiıS yöntemleri kullanılmaktadır. Li- teratürde ayrıca otomatik yapılan sıvı-sıvı eks- traksiyonunu takiben insan plazmasındaki değişmeyen dikiofenak miktarının HPLC ile tayin

edildiği belirtilmiştirı6.

Farmakoiojik Özellikleri

DS'un analjezik, antipiretik ve antienflamatuvar etkiye sahip olduğu ve antienflamatuvar etkinin genel anlamda PG sentezini inhibe ederek

sağlandığı bildirilmektedir ı7.

NSAI ilaçların, antienflamatuvar etkisinin

araşidonik asidin, dolayısı ile özellikle siklooksi-

genaz'ın inhibisyonu ile sağlandığı belirtilmiştir.

Bu tür ilaçlar içinde DS, aynı zamanda lipooksige- naz yolunu regüle etmesi ile çift etkiye sahiptir.

Hücre düzeyinde yapılan çalışmalar DS'un, sik- looksigenaz akti vitesini inhibe ederek, enflama- syon mediatörlerinden PG, prostasiklin ve trombok-

sanın üretimini azalttığını göstermiştir. Ayrıca DS, intraselüler sıvıdaki serbest araşidonik asid düzeyini de azaltmaktadırı6. Aşağıda araşidonik

asid yolu basitçe şematize edilmiştir9 (Şekil 2).

Şekil 2. Araşidonik asit yoıu9.

DS'un artritli hastalarda serum ve sinovial

sıvıdaki Araşidonik asitten hareketle oluşan pros- tanoitlerden PG (özellikle Prostaglandin E_2), Trom- boksan B₂ (TxB₂₎ ve 5-hidroksieikazotetraenoikasit (5-HETE) üzerindeki etkileri Şekil 3-6'da

gösterilmiştir?. Bu şekillerden anlaşıldığı gibi art- ritli hastalarda araşidonik asit inhibisyonu serum-

TXB,

·-~ Üf?~ışıl<i:<; ;.·::;::,

", _=.;.-;·ş·~·'~

-_,

Şekil 3. Diklofenak sodyumun, artritli hastalarda serumdaki PGE2 ve TxB2 seviyeleri üzerine etkisi7.

PGE2

·-~ De,::ış-~'·~

'.J ~· ,

'' 'i ':

. . , 1

.;o 1

.:;:· t

I--c ~======

Şekil 4. Diklofenak sodyumun, artritli hastalarda sinovial sıvıdaki PGE₂ üzerine etkisi7.

S·HETE

_ı_gu.~

- ô"gı.:n

"

,: ~~hl! -=t=:::::-::F!==~~=1

. ., - l

-:~ t~_l_l _ _ı__-+~- ..

: - 11 :ı•

Şekil 5. Diklofenak sodyumun, artritli hastalarda serumdaki 5-HETE üzerine etkisi7.

da ve sinovidal sıvıdaki PGE_2, TxB₂ ve 5-HETE üzerinden gösterilmiştir?.

DS uzun ve kısa dönemli olmak üzere günlük 75-150 mg dozda enflemasyon ve ağrıyı azaltmak için veya romatoit artrit osteoartrit gibi eklem içi, eklem dışı hastalıklarda çeşitli formlarda kullanılmakta­

dır18-21.

Şekil 6.

5-HETE

Diklofenak sodyumun, artritli hastalarda sinovial sıvıdaki 5-HETE üzerine etkisi7.

Çeşitli romatizma! hastalıkların uzun süreli teda- visinde tablet, supozituvar, i.m enjeksiyon veya uzun etkili preparat halinde günde 100-150 mg dozda kullanılır. Ankilozan spondilitde ise yine günde 100-150 mg dozda 2-12 hafta boyunca oral DS

kullanılır. Ayrıca günde iki kez 75 mg dozda i.m ve- rilen DS'un akut guta bağlı ağrıları hafiflettiği be-

lirtilmiştir. Eklem dışı romatizmalarda ve yumu-

şak doku zedelenmelerinde de çeşitli şekillerde ve- rilen DS 75-150 mg dozda etkindir5. DS'un ^çeşitli oral dozaj formları üzerinde biyoyararlanım testle- ri yapılmıştır3.

6-17 yaşları arasında 14 hastada yapılan bir

çalışmada, gece altını ıslatma olayında DS plase- bodan daha etkili bulunmuştur. Tedavi günde 3 kez 75 mg ile 30 gün devam etıniştir22. · Bir diğer çalışmada akut uretral tıkanmaya bağlı gelişen ağrının tedavisinde DS'un karşılaştırmalı

bir çalışması yapılmıştır. Bu tür ağrıya renal PG neden olmaktadır. Bu yüzden PG sentez inhibitörü olan DS, 50 mg i.m verilerek 91 hastada spazmolitik ve narkotik ilaçlar ile karşılaştırılmıştır. DS 30 da- kikada ağrıyı % 90 azaltmıştır. Pethidin ve hiyosin butil bromit ile kombine kullanıldığında bu oran % 97'ye çıkmıştır23.

Renal kolitlerde ağrının nedeni PG dir. Normal te- davisi i.m petidin ve antiemetiklerle olmaktadır.

Ancak yapılan bir çalışmada rektal yoldan verilen 100 mg DS'un renal kolit tedavisinde parenteral yolla verilen petidin kadar etkin ^olduğu bulun-

muştur24.

Yetmişli yılların sonlarına kadar DS'un, serbest diklofenak da dahil olmak üzere bilinen 5 metabo- liti vardır. II nolu metabolit ödemi önleme etkisi asetil salisilik asidden (ASA) ^altı kat fazla

olmasına rağmen DS'a göre 30 kat azdır. III nolu me- tabolitin ise kaolinin sebep olduğu ödemi az miktar- da inhibe etme özelliği vardır. IV ve V nolu metabo- litler ödemi önlemede etkili değillerdir. Ancak yüksek dozlarda PG sentezini inhibe ettikleri

gösterilmiştir. Bu dört metabolit içinde en etkili olan II nolu metabolitin etkisi bile diklofenak ile

karşılaştırıldığında daha azdır6. Sonraki yıllarda yapılan çalışmalarda, insan plazmasındaki VI.

metabolit incelenmiştir25. vı. metabolitin

sıçanlarda karragen ödemini ve yardımcı madde ile

oluşturulan artriti önlemedeki etkisi çok düşük bu-

lunmuştur. Analjezik etkisinin ise DS'dan 50 kat

düşük olduğu belirtilmiştir25 (Şekil 7).

[

''· r"- ·"

_<

,o-'

---·-

!

/'y;,ıı,ı,·::ı•

l~JJ

.·,,,.~··ı<,\-,

ı! '-.._,;.·-..;,.

c . ..._ .. !~'(cı '-.--·"'n~

-.Ay''

""'?"'•"

~-.

Şekil 7. İnsanlarda diklofenak sodyumun fenolik rnetabolitle-

n25.

1: Diklofenak (Serbest asit), II: 4 hidroksi diklofe- nak, III: 5 hidroksi diklofenak, iV: 3 hidroksi diklo- fenak, V: 4,5 dihidroksi diklofenak, VI: 3 hidroksi-4- metoksi diklofenak.

DS iyi tolere edilebilen bir ilaç olmasına rağmen

yan etkilerinin incelendiği çalışmalarda hasta-

ların % 12'sinde ciddi olmayan ve geçici yan etkiler

görülmüştür. Yan etkiler, uzun süreli tedavilerin ilk

altı ayında gözlenmiştir. Diğer NSAI ilaçlarda

olduğu gibi mide barsak kanalı problemlerine

sıklıkla rastlanmıştır. Gl ülserasyona sebep olma

oranı ise % 0.09 olarak belirtilmiştir. Ayrıca diğer

NSAI ilaçlarda görülebilen akut pankreatit, asep- tik menenjit veya fototoksik reaksiyonlar gibi ciddi yan etkilere DS ile tedavide nadiren rastlanmış

veya rastlanmamıştır5.

Açıkgöz ve ark.

Farmakokinetik Özellikler ve Biyoyararlarum DS, oral, rektal veya i.m uygulamasından sonra

hızla absorbe olmakta ve i.m uygulamadan 10-30 dakika sonra en yüksek plazma konsantrasyonuna

ulaşmaktadır. Enterik kaplı tabletlerde 1.5-2.5 saat arası, bu değere ulaşılırken alınan yiyeceklerle bu süre 2.5 saatten 12 saate kadar uzatılabil­

mektedir5.

Ağızdan alınan DS'un hemen hemen tamamı absorbe olurken ilk geçişte metabolize ilacın % 60'ı değişmeden dolaşıma geçmektedir. Karaciğerde me- tabolize olan DS metabolitlerinin sulfat ve glukro- nit konjugatları halinde, safra ve idrar yolu ile

atı!ırS.

Yapılan hayvan deneylerinde DS ve metabolitleri- nin plasentaya ve az miktarda anne sütüne geçtiği bulunmuştur. Eklem rahatsızlığı olan hastalarda DS, sinovial sıvıya daha uzun sürede geçer. Plazma- da en yüksek konsantrasyona 2. saatte ulaşırken, si- novial sıvıda bu süre 4 saattir. Ancak 4. saatten sonra sinovial sıvıdaki konsantrasyonun 12. saatin sonuna kadar, plazmadaki konsantrasyondan daha yüksek olduğu Şekil 8'de gösterilmiştirS.

~ o c

~ c c g

c o

"

~ c

:;;

6

Şekil 8.

3SO Y..i'J.

150

220

ıso

ICO·

SO·

6 8 ¹ o

Zaman (saat)

Artritli hastalarda günde 2 kez 75 mg enterik kaplı

DS verilmesinden sonra plazma (•) ve sinovial sıvıda (6.) bulunan ortalama DS konsantrasyonuS.

50 mg enterik kaplı tablet günde 3 kez verildiğinde

ilk saat içinde hızla artan plazma konsantrasyonu üç saat içinde düşmeye başlar. Sinovial sıvıda ise plazmadaki en yüksek konsantrasyondan daha yüksek bir konsantrasyona daha uzun bir sürede

ulaşılır. Konvansiyonel ilaçlar için yaklaşık 3.5-4 saatte plazma ve sinovial sıvı konsantrasyonları eşit seviyededirS.

Günde bir defa uygulanacak şekilde geliştirilen ve bir polimerin matriks olarak kullanıldığı uzun etki- li DS preparatı için ise etken madde salımı 8-10 saat kadar sürmektedir ve 25 saat sonrasında da si- novial sıvıda, plazmadakinden fazla etken madde

saptanmıştır26.

Altı sağlıklı insan üzerinde 50 mg enterik kaplı DS günde iki defa yemek esnasında, yemeklerden 15 da- kika ve yemeklerden hemen sonra verilmiştir.

Daha Sonra alınan idrar örneklerinde, incelenen diklofenak sodyum ve metabolitlerinin miktarları arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark bu-

lunmamıştır27.

DS'un genç ve yaşlı insanlardaki farınakokinetiğini araştırmak için yapılan bir çalışmada 50 mg enterik

kaplı DS iki ayrı gruba verilmiştir. 1. grup yaşları

22' den küçük sekiz bayandan, 2 grup ise yaşları

62'den büyüklerden oluşturulmuştur. Yapılan karşılaştırmada, idrarla atılan değişmemiş diklo- fenak sodyum miktarı gençlerde daha fazla bulun-

masına rağmen, ortalama en yüksek plazma kon-

santrasyonları, bağıl biyoyararlanım ve idrarla

atılma modelleri aynı bulunmuştur28,29.

Bir diğer çalışmada 100 mg DS içeren enterik kaplı

konvansiyonel bir preparat ile 75 mg DS içeren

yavaş salım sağlayan pelletler, farmakokinetik

açıdan karşılaştırılmıştır. On gönüllü üzerinde

yapılan çalışmada, her iki formülasyon da yedi kez

uygulanmış ve doz aralığı 12 saat seçilmiştir.

Karşılaştırmalar sonucu 75 mg DS içeren preparat, daha düşük dozda, hızla terapötik konsantrasyona

ulaşması ve terapötik etkinin garanti edilmesi

bakımından daha olumlu bulunmuştur. (Maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı: İman 2,5 saat, maksimum plazma konsantrasyonu; Cmm 473 ng/ml). Her iki formülasyonunun farmakokinetik parametreleri Tablo l'de belirtilmiştir30.

Tablo ı. 100 mg DS içeren enteril< kaplı formülasyon ile 75 mg Tablo 2. DIEP ve Diklofenak sodyumun ortalama farmakokine- DS içeren uzun etkili preparahn farmakokinetik pa- tik pararnetreleri31.

rametreleri30.

Inflamac 75 SRa HXJ mg DS enrerik kaplı formulasyon

AUC'0-12st 1555±499 1788±528

(983-2476) (770-2425)

AUC' ss 72-84 st 1750±460 2528±837

(1160-2450) (587-3840)

Ç,..0-12 st 473±202 408±152

(256-915) (221-6681)

Ç,..ss 72-84 st 453±87 564±212

(309-547) (227-844)

T1:...SD-12

(1-8) (1-8)

T de ınb ss 72-84 st 25 3.5

(1.5-2.5) (0-8)

MRT' 5.5 6.7

a ortalama değer standart sapmar parantez içinde 10 has- taya ait en düşük ve en yüksek değerler verilmiştir.

b ng.ml-1.st

c serum konsantrasyonu ng.mI-1 d saat

e ortanca değeri

st saat

ss standart sapma

!vIRI' ortalama renal uzaklaşma zamanı

Bir başka biyoyararlanım çalışmasında DS, diklo- fenakhidroksietilpirrolidin (DIEP) ile karşılaştı­

rılınışhr. Son yıllarda geliştirilen DIEP'nın sudaki

çözünürlüğü DS'den daha fazladır ve oral kul-

lanılmasına olanak ta\Uyan granüler forınulasyon­

ları hazırlanabilir. 50 ıng DIEP ile 50 mg enterik

kaplı tabletin biyoyararlılıkları 12 hasta üzerinde

karşılaştırıldığında sırası ile eğri altında kalan alan (AUC) değerleri 3810 ng/mL saat ve 3620 ng/

mL saat bulunduğundan biyolojik olarak eşdeğer

kabul edilmiştir. Her iki formülasyona ait farma- kokinetik bulgular Tablo 2'de gösterilmiştir31.

Piyasada bulunan enterik kaplı iki DS (50 mg) pre-

paratının in vitro özellikleri ve biyoyararlılıkları karşılaşhrılmıştır. Çözünme hızı testi sonucunda formulasyonlardan birinin daha yavaş salım

Farmakokinetik Diklofenak

Parametreler Sodyum±SD DIEP±SD p (t testi)

Tmaks (st) 2.5 0.62

(0.62) (0.22) <0.001

Cmaks (ng.mL-1) 2100 2330

(660) (497) ÖD"

AUC (ng.mL-¹ .st) 3810 3620

(884) (715) öııa

t₁12 (st) 0.91 0.84

(0.22) (0.38) öııa

0.92 1.32

ka 0.92 1.32

(0.30) (0.30) > 0.001

Q% 100.7

b (31.2)

a Önemli değil

b Karşılaştırmalı biyoyararlanımda diklofenek sodyumun

biyoyararlanımı 3 100 olarak düşünülmüştür.

ka Absorpsiyon hız sabiti

AUC (DIEP) Q Biyoyararlanım; % Q 100

AUC(DS)

gösterdiği bulunınuştur. Her iki tablette serum kon-

santrasyonları arasında önemli bir fark bulun-

madığı gibi (4.4 ve 4.5, µg/ml), AUC değerleri de bibrine yakın çıkmıştır. Biyoyararlanım çalışmalarında tmah değerleri birbirinden farklı çıkmasına rağmen iki preparat biyolojik olarak

eşdeğer sayılmışhr. Yalnız preparatlardan birinin tmaks değerinin daha düşük olması bir avantajdır.

Çünkü bu tür ilaçlarda, hızlı absorbsiyon, ağrının

daha çabuk önlemesini sağlar32.

Yapılan bir çalışmada romatoit artriti olan 10 has- taya 50 mg tek doz DS verilmiştir ve sonuçlar aynı koşullar sağlanan 10 sağlıklı gönüllü ile

karşılaşhrılınışhr. DS'un ortalama en yüksek plaz- ma konsantrasyonu romatoit artritli hastalarda daha düşük bulunmasına rağmen, bu iki grupda

ilacın A UC ve yarı!anıria ömrü değerlerinde bir fark

bulunmamıştır. Romatoit artritli hastalarda plaz- ma konsantrasyonu 0.79 µg/ mi iken sağlıklı insan- larda bu değer 1.93 µg/ml bulunınuştur33 (Şekil 9).

Diklofenak sodyum ve metabolitlerinin farmakoki- netik olarak karşılaştırmalarının yapıldığı bir

-

Açıkgöz ve ark.

Sa~:ık.lı gonül!Uler grubu Roma\oil artritli hasıa grubu

il ^.

T

1 r , ,

saat saaı

°Şekil 9. Romatoit artritli ve sağlıklı insanlarda DS'un ortalama plazma konsantrasyonlarının karşılaşhrılması33.

çalışmada 100 mg tek doz DS alan üç gönüllünün AUC, Cmak" tmak" tı;ı gibi parametreleri belirlen-

miştir. 'Buna göre VI. metabolit diğer metabolitlere göre farklı bir kinetik göstermektedir. En yüksek plazma konsantrasyonuna (0.54 n mol/g) 12 saatte

ulaşmaktadır ve yarılanma ömrü (tı;ı) 80 saattir.

Ancak bu metabolit farmakolojik açıdan hemen hemen inaktif sayılır. Diklofenak ve beş metaboli- tinin (II-VI) sağlıklı insanlarda 100 mg tek doz

alımından sonra belirlenen farmakokinetik para- meterler Tablo 3'de belirtilmiştir34.

Yapılan bir çalışmada iki piyasa preparatının

(Voltaren 100 retart

=

=

kinetiği ve bağıl biyoyararlılığı 11 sağlıklı erkek gönüllüde incelenmiştir. Oral tek doz uygulamadan sonra B'nin en yüksek plazma konsantrasyonu; C,,.ah 497±120 ng/ml, en yüksek plazma konsantrasyonuna

ulaşma zamanı; tmak> 7.4 saat iken A'nın en yüksek plazma konsantrasyonu; Cmah 654±329 ng/rnl ve en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı;

tmak' 6.4 saat olarak bulunınuştur. B'nin A'ya göre

bağıl biyoyararlılığı 0.97±0.28 olarak belirtil-

miştir. Araştırma sonucu iki preparatın biyolojik olarak eşdeğer olduğu saptanmıştır35,

Hayvanlarda (sıçan, köpek, maymun) yapılan çalışmada C¹⁴ ile işaretlenmiş diklofenak sodyumun

karaciğer ve böbrekler dışında en yüksek konsan- trasyonunun kanda olduğu gösterilmiştir. İnsan­

larda DS'un oral dozunun yaklaşık % 90'nı 96 saat içinde atılmaktadır. İdrarla atılan diklofenak ·

miktarının % 20-30'u, safra ile atılanın da %10- 20'si ana metabolit olan 4 hidroksi diklofenaktır36.

Konvansiyonel bir piyasa preparatı ile laboratu- varda geliştirilen uzun etkili DS (100 mg) formülasyonu arasında in vivo ve in vitro testleri

karşılaştırılmıştır. İn vitro çözünme hızı profilleri

Şekil lO'da gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre kon- vansiyonel preparat 30 dakika içinde % 98'den daha fazla ilacı salarken, hazırlanan preparat 19 saatte ilacın % 95'ini salmıştır. Buna karşın geliştirilen formülasyonun in vivo biyoyararlılığı,

konvansiyonel ilaca göre 53 bulunmuştur.

Geliştirilen formülasyonun en yüksek plazma kon- santrasyonu (C,,.ak, 0,54±0.29 µg/ml) konvansiyonel preparattan <Cmak' 4,12±0.91 µg/ml) anlamlı derece- de düşük bulunmuştur37 (Şekil 11).

Yapılan bir diğer çalışmada yaşları 4-6 arasında değişen çocuklara i.v. olarak DS (0.5 mg/kg) verile- rek farmakokinetiği araştırılmıştır. Buna göre total plazma klirensi çocuklarda yetişkinlerden

daha yüksek bulunmasına rağmen atılım yarı ..

Tablo3. ^Sağlıklı gönüllülerde tek doz 100 mg DS verildikten sonra diklofenak sodyum ⁽¹⁾ ve beş metabolitinin (11-VI) farmakokine- tik parametreleri34.

il III ^IV v ^VI

1 8.79 5.23 0.58 3.51 2.25 41.21

AUC(0-96 st) (n.mol.g-1.st) 2 7.31 2.43 1.16 2.15 2.61 46.09+

3 6.05 3.76 0.83 1.71 1.46 35.22

1 8.79 5.23 0.58 3.11 2.25 78.71

AUC(O-x)<n.mol.g-1.st) 2 7.31 2.43 1.16 2.15 2.61 103.23+

3 6.05 3.76 0.83 1.71 1.46 61.81

1 12.45 2.94 0.50 0.36 0.44 0.54

Cmaks(n.mol.g-1) 2 10.92 1.19 0.64 0.45 O.Sr8 0.83

3 9.73 1.79 0.45 0.69 0.49 0.49

0.33 0.33 0.33 0.33 0.67 12

Tmaks(st) 2 0.33 0.33 0.33 0.33 [167 12

3 0.33 0.33 0.33 0.33 0.67 12

1 6.58 15.76 4.66 2.89 7.05 1.40

TUE(0-96 st)(%doz) 2 4.45 9.92 6.04 2.79 8.83 1.30

3 6.30 14.41 6.05 2.91 5.86 1.41

1 1.1 2.0 1.0 1.5 2.9 86

tı/2 (st) 2 1.0 2.8 1.4 1.1 2.9 80

3 1.1 3.0 1.4 1.6 2.6 78

1UE idrarla atılan ilaç miktarı AUC (0-x) AUC (0-96st)+C96/k,ıı

y., 96 saat sonraki konsantrasyon

keı Eliminasyon hız sabiti (plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinin log-lineer bölümünün eğimi ile elde edilmiştir.)

100

ao

I

ı:ıakıka

"

'

Şekil 10. Konvansiyonel bir ilaç ile (o) yeni geliştirilen fomıu­

lasyonun (•)in vitro çözünme profilleri37.

ömrünün benzer olduğu belirtilmiştir. Bu sonuçdan hareketle DS'un çocuklarda analjezik olarak kul-

lanılmasının farmakokinetik açıdan herhangi bir kontrendikasyonu olmadığı söylenebiJir38.

Üç kadın üç erkek toplam altı gönüllü üzerinde

yapılan bir çalışmada 100 mg DS supozituvarı ve-

rilmiş ve diklofenak sodyum ile bunun hidroksi me-- tabolitlerinin farmakokinetiği incelenmiştir. Bu

çalışmada rektal yoldan verildiğinde Gl kanaldan

hızla absorbe alan DS'un rektal klirensi ile total vücut klirensi saptanınıştır. Plazma konsantrasyon-

ları diklofenak sodyum ve onun 4-hidroksi metabo- liti için HPLC il,e saptanmış diğer metabolitler ölçüm limitlerinin altında olduğu için saptana-

mamıştır. Diklofenak ve onun hidroksi metabolit- lerinin rektal uygulamadan sonraki farmakokine- tik parametreleri Tablo 4'de gösterilmiştir39,

Açıkgiiz ve ark.

. . 00

16<>0

Biyoyararlamm alanında yapılan bir diğer çalışmada topikal uygulama ile tedavi edilecek iki ayn grup oluşturulmuş ve bunların bağıl biyoyarar-

lalıkları ile buna bağlı parametreleri sap-

tanmıştır. Ayrıca parenteral uygulanan preparat (C) referans seçilerek A ve B'nin bağıl ve mutlak

biyoyararlammı bulunmuştur.

A. Diklofenak solusyon jel (%1) test preparatı

B. Diklofenak emülsiyon jel (% 1) referans preparat C. Diklofenak ampul (25 mg/ml) referans preparat

Şekil 11. 100 mg DS'un oral uygulanmasından sonra konvan- siyonel (o) ilaç ve yeni geliştirilen formulasyonun (•) ortalama serum konsantraSyonu.

12 gönüllü üzerinde uygulanan üç farklı formül için, plazma konsantrasyonu-zaman grafikleri ve farma- kokinetik bulgular Tablo 5 ve Şekil 12, 13'de

gösterilmiştir. Çalışmanın sonunda A ürününün B'ye göre topikal uygulamada, daha yüksek oranda ilaç penetrasyonu sağladığı ve bağıl biyoyarar-

lammımn daha yüksek olduğu saptanmışhr. Aynca perkütan absorpsiyondan sonra A formulasyonuna ait en yüksek plazma konsantrasyonu, parenteral uygulamada ulaşılan değerin % lO'undan daha az

olduğu görülmüştfu40 (Tablo 5).

Tablo 4. Rektal verilen Diklofenak sodyum ve onun hidroksi metabolitlerinin bazı farmakokinetik parametrelerı39.

Parametre Bileşenler

4-5diOH 3-0H 4-0H

Plazma t₁₁₂ (st) 4.3±1.0

İdrar t₁₁₂ (st) 3.1±1.3 2.3±1.0 3.6±0.5

Cmaksffig.L-1 1.4±0.5

Tmaks (st) 1.6±0.4

AUCmg.L·l.st (0-8st) 4.20±1.79

idrarla ablan ilaç miktan 6.7±2.6 1.7±0.8 27.2±12.8

Renal klirens mL/ dak. (mg/ AUQ 6.14±4.04

Toplam vücutklirensi (L.sr-1)

Atılım yarı ömrü

Maksimum plazma konsantrasyonu t1/2

Cmaks Tmaks AUC

Maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşmak için gerekli zaman Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi albnda kalan alan

5-0H Diklofenak 1.3±0.3 2.5±0.4 1.8±0.9 3.2±1.2 0.5±0.0 3.97±1.18 7.7±2.0 13.6±6.5

3.23±1.03 28.0±11.9

Tablo 5. Diklofenak sodyumun perkütan (A, B) ve parenteral (C) absorbsiyonunun farmakokinetik parametreleri40.

Tedavi grubu

A ortalama

SD'

B ortalama

SD' C ortalama

SD'

* standart sapma

Korısall\rasyon ır.gımı)

,,

'°

1

101 /

o o

ı'\'-.., Te<l~v• gn.ıbv ^A

'',,,A Oiklolen<ık solusyonjel '.% l)

'',,

·-.

8 Dıklnfonıık ıımWalyon jel(% 1) 1 ~·ıd~V1 9"-'bU fl

:o \!

AUC(O-Cson)

(st.ng.mL-1)

495.29 218.43 321.43 162.07 1235.20-

249.81

--- ----

;ı saaı '~

Şekil 12. A ve B formillasyonu ile tedavide diklofenak sodyum plazma konsantrasyonu40.

ı<onsarıırasyon {ngıml)

'"°_ı

6001

~001

,.,J

C Oiklolernık ampul (25 mglm~

Şekil 13. C formulasyonu ile tedavide diklofenak sodyum plazma konsantrasyonu40.

Klinik uygulamada NSAI ilaçların seçimi

açısından etkinliğinin dışında tolerans, uygulama

kolaylığı, doz ayarlaması, gibi diğer etkenler kul-

lanılacak ilacın seçiminde belirleyicidir. Bunların yanında Gl illserasyonların veya ciddi yan etkilerin minimum olduğu da eklenir ise DS'un, NSAI ilaçlar içinde daha avantajlı olduğu söylenebilir.

Gnaks Tmaks

(ng.mL-1) (st)

81.33 3.50

43.68 0.52

39.36 7.17

17.56 1.59

896.33 0.48

376.23 0.19

Kaynaklar

1. Sallmann, A. R., "The History of Diclofenac", Am. J.

Med., 80, 29-33, 1986.

2 Macauley, D., "Worldwide Experience with Diclo- fenac in Rheumotoid Arthritis and Osteoarthritis", Semin. Arthrit. Rheum. 15, Suppl 1, 68-7, 1985.

3. Stanislaus, F., Huber, H. )., "Different Drug Delive- ry Systems in Bioavailability Studies", in Control- led Drug Delivery, B. W., Müller, (ed), Wissenc- haftliche Verlagsgesellschalt mbH Stuttgart (1987), pp: 56-68.

4 Schneider, W., Degen, P. H., "Simultaneous Deter- mination of Diclofenac Sodium and its Metaboli- tes in Plasma By Capillary Colurnn Gas Chroma- tography With Electron Capture Detection". J.

Chromatogr., 383, 412-418, 1986.

5. Todd, P .. A., Sorkin, E. M., "Diclofenac Sodium", Drugs,35,244-285,1988.

6. Menesse, R., Hedwall, P. R., Kraetz, J., Pericin, C., Riesterer, L., Sallmann, A., Ziel, R., Jaques, R.,

"Pharmacological Properties of Diclofenac So- dium and its Metabolites", Scand J. Rheumatolog-

ly, Suppl. 22, 5-16, 1978. .

7. Liauw, H. L., Ku, E., Brandt, K. D., Bensen, M. D., Aldo-Benson, M. A., Waiter, S. L., Lee, W., Chan, K., Vyas, K., "Effects of Voltare.n on Arachidonic Acid Metabolism in Arthritis Patients", NSAIDs, 195-199, 1985.

8. Adeyeye, C. M., Lt P. K., "Diclofenac Sodium" Ana- lytical Profiles of Drug Substances, Ed. K. Aorey Academic Press !ne. Orlando, 19, 123-144, 1990.

9. Chamouard, ). M., Barre, )., Urien, S., Hovin, G., Til- lement, ). P., "Diclofenac Binding to Albumin and Lipoproteins in Human serum", Biochem. Pharm.

34, 1695-1700, 1985.

10. Chan, K. K. H., Vyas, K. H., Brandt, K. D., "in Vitro Protein Binding of Diclofenac Sodium in Plasma and Synovial Auid", J. Plıarm. Sci., 76,, 105-108, 1987.

Açıkgb"z ve ark.

11. Geiger, U.P., Degen, P. H., Sioufi, A. "Quantative rnized Study", J. Urol, 136, 393-395, 1986.

Assay of Diclofenac in Biological Material By Gas-

24. Thornpson J. F., Pike, J. M., Chumas, P. D., Rundle, Liquid Chromatography", J. Chromatogr., 111, 293-

298, 1975. J. S.H., "Rectal Diclofenac Compared with Pethidi-

ne Injection in Acute Renal Colic", BMJ, 299, 1140, 12. El-Sayed, Y. M., Abdel-Hameed, M. E., Suleiman, 1141, 1989.

M. S., Najib, N. B., "A Rapid and sensitive High-

25. Faigle, J., Bottcher, 1., Godbillon, J., Kriemler, H. P., Performance Liquid Chromatographic Method far

the Determination of Diclofenac Sodium in Serum ^Schunıpf, E., Schneider, W., Schweizer, A., Stierlin, and its Use in Pharmacokinetic Studies", J. Pharnı. H., Winkler, T., "A New Metabolite of Diclofenac Pharmacol, 40, 727-729, 1988. Sodium in Human Plasma", Xenobiotica, 18, 1191-

1197, 1988.

13. Gobdillon, J., Gauron, S., Matayer, J. P., "High-

26. Fowler, P. D., Dawes, P. T., John, V. A., Shotton,-P. A., Performance Liquid Chromatographic Deternıi-

nation of Diclofenac and lts Monohydroxylated "Plasma and Synovial Fluid Concentrations Of Dic- Metabolites in Biological Fluids", ]. Chronıatogr., lofenac Sodium and its Hydroxylated Metabolites

338, 151-159, 1985. Drug Once-Daily Administration ofa 100 mg Slow-

R.elease Formulation", Eur. J. Clin. Pharmacol, 31, 14. Owen, S. G., Roberts, M. S., Friesen, W. T. "Rapid 469-472, 1986.

High-Performance Liquid Chromatographic Assay

27. Wills, J. V., Jack, D. B., Kendall, M. J., John, V. A., far the Simultaneous Analysis of Non-Steroidal

"The Influence of Food on the Absorption of Dic- Anti-Inflarnrnatory Drugs in Plasma", J. Chroma-

togr., 416, 293-302, 1987. loenac as Deterrnined by the Urinary Excretion of

the Unchanged Drug and its Major Metabolites 15. Brombacher, P. J., Cremers, H. M. H. G., Verhee- During Chronic Adrninistration" Eur.]. Clin. Phar-

sen, P. E., "Quanjel-Schreurs, R. A.M., "Quantitative macol, 19, 39-44, 1981.

Determination of Sodium-o-[2.6-Dichlorophenyl)-

28. Willis, J. V., Kendall, M. J., "Pharrnacokinetic Stu- Amino] Phenyl acetate (Diclofenac) in Human

Blood Plasrna or Serum", Arzneim-Forsch./Drug dies on Diclofenac Sodium in Young old Yolun- Res. 27, 1597-1599, 1977. teers" Scand, J. Rheumatology, Suppl. 22, 36. 41,

1978.

16. Grandjean, D., Beoror, J. C., Quincon, M. T., Savel,

29. Roth, S. H., "Speical Studies of Diclofenac and Sa- E., "Autornated Robotic Extraction and Subsequent

Analysis of Diclofenac in Plasma Samples" ]. fety: Gastrointestinal, Renal, Hepatic and Other Pharm. Sci., 78, 247-249, 1989. Consequences of Therapy", Semin. Arth. Rheunı.

15, Suppl 1, 99-104, 1985.

17. Diclofenac, The Med. Letter, 2, 109-111, 1988.

30. Mascher, H., "The Pharmacokinetics of A New Sus- 18. Ku, E.C., Lee, W., Kothori, V. H., Scholer, D. W., "Ef- tained-Release Form of Diclofenac Sodiurn in Hu-

fect of Diclofenac Sodiuırı on the Arachidonic Acid mans'', Drug. Design. Delivery, 4, 303-311, 1989.

Cascade", Am. J. Med., (80) Suppl. 4B, 18-23, 1986.

31. Maggi, C. A., Lualdi, P., Mautone, G., "Comparative 19. Scholer; D. W., Ku, E. C., Boettcher, Z., Schweizer, Bioavailability of Diclofenac Hydroxyethylpyrroli-

A., "Pharrnacology of Diclofenac Sodiurn", Am. ]. dine vs Diclofenac Sodium in Man", Eur. J. Clin.

Med., 80 Suppl. 4B, 34-38, 1986. Pharmocol. 38, 207-208, 1990.

20. Weisman, M. H., "Double-Blind Randomized Trial 32. El-Sayed, Y., Suleiman, M. S., Hasan, M., Najib, N., of Diclofenac Sodium Versus Placebo in Patients Muti, H., Abdulharneed, "Cornparative Bioavaila- with Rheumatoid Arthritis'', Clin. Ther. 8, 427-438, bility and in Vivo Characterization of Diclofenac

1986. Sodium Enteric Coated Tablets", Int. J. Clin. Phar-

21. Coldwell, J. R., "Diclofenac Sodium in the Treat- macol Ther. Toxicol., 26, 487-491, 1988.

ment of Rheurnatoid Arthrits and Osteoarthritis", 33. Crook, P. R., Wilis, J. V. Kendall, M. J., Jack, D. B., Semin. Artlırit. Rheum. 15, Suppl 1, 73-79, 1985. Fauler, P. D., "The Pharmacokinetic of Diclofenac 22. Al-Waili, N. S., "Diclofenac Sodiurn in the Treat- Sodiurn in Patiens with Active Rheumatoid Disea-

rnent of Primary Nocturnal Enuresis: Double- se", Eur. J. Clin. Pharmacol. 21, 331-334, 1982. · Blind Crossover Study'', Clin. Exp. Pharin. Phys. 13, 34. Degen, P. H., Dieterie, W., Schneider, W., Theo-

139-142, 1986. bald, W., Senterhauf, U., "-Pharrnacokinetics of

23. Khalifa, M. S., Sharkawi, M. A., "Treatment of Pain Diclofenac and Five Metabolites After Single Doses in Healthy Volunteers ılnd After Repeated Owing to Acute Uretral Obstruction with Prostag-

Doses in Patients". Xenobiotica, 18, 1449-1455, 1988.

landin-Syntetase Inhibitor: A Prospective Randa-

35. Raz, I., Hussein, Z., Samara, E., Ben-David,

J.,

"Comparative Pharmacokinetic Analysis of a Novel Sustained-Release Dosage Form of Diclofe- nac Sodium in Healthy Subjects", Int. J. Clin. Phar- macol. Ther. Toxicol, 26, 246-248, 1988.

36. Degen, P., Faigle, ). W., Gerardin, A., Moppert, )., Salmann, A., Schmid, K. Schweizer, A., Sulc., M., Theobald, W., Wagner, )., "Pharmacokinetics and Metabolism of the Anti-inflammatory Agent Volta- ren", Scan. J. Rheumatology, Suppl 22, 17-29, 1978.

37. Suleiman, M. S., Najib, N., El-Sayed, Y., Hasan, M., Abdulhameed, M.,"A Study of the Relative Bioavai- lability ofa Sustained-release Formulation of Dic-

!ofenac Sodium", Int. ]. Clin. Pharmacol Ther Toxi-

col, 27, 276-279, 1989.

38. Korpela, R., Olkkola K. T., "Pharmacokinetics of Intravenous Diclofenac Sodium in Children", ^Eur.

J. Clin. Pharmacol, 38, 293-295, 1990.

39. Landsdorp, D., Vree, T. B., Janssen, T. )., Guelen, P.

J. M., "Pharmacokinetics of Rectal Diclofenac and its Hydroxy Metabolites in Man", ^Int. J. Clin. Phar- macol. Ther. Toxicol., 28, 298-302, 1990.

40. Seth, B. L., "Comparative Pharrnacokinetics and Bioavailibility Study of Percutaneous Absorption of Diclofenac Frorn Two Topical Forınulation Con- taining Drug as a Solution Gel or as a Ernulsion Gel'', Drug Res, 42, 120-122, 1992.

Vazife mukabili olmayan hak mevcul

·