Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlarının epidemiyolojisi ve önlenmesinde son gelişmeler 1

(1)

“

”

Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlarının epidemiyolojisi ve

önlenmesinde son gelişmeler

Arş. Gör. Dr. Şeyma Aybüke Özyar

1

Hacettepe Üniversitesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

(2)

GİRİŞ

ASYE Tüm dünyada yaygın mortalite ve morbidite sebebi

2

Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2016:

❖ 2.377.697 ölüm

❖ 5 yaşından küçük çocuklarda 652.572 ölüm

❖ 70 yaşından büyük erişkinlerde 1.080.958 ölüm

Pnömoni

Bronşiolit

_Yaşlılara

odaklanmak için daha çok çaba

sarf edilmeli

!!!

(3)

GİRİŞ ₃

Streptococcus pneumoniae

(pnömokok) Klinik enfeksiyonlar:

Pnömoni Menenjit

Sinüzit /otitis media Bakteriyemi vb.

Gram(+) kok Kapsüllü Alfa Hemolitik Fakültatif anaerob

Katalaz negatif Oksidaz negatif Optokin duyarlı Safrada erime (+)

Kapnofilik

Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2016:

1.189.937 ölüm ile ilişkilendirilmiş

!!!

(4)

GİRİŞ

❖Pnömokokal hastalık yükü

❖Pnömokok aşısı

❖Yetişkinlerde aşılama önerileri

❖Yetişkin pnömokok aşılamasında devam eden tartışmalar

❖Yeni nesil konjuge pnömokok aşıları

❖Serotip-bağımsız pnömokok aşıları

4

(5)

PNÖMOKOKAL HASTALIK YÜKÜ

Dünyanın farklı bölgelerinde pnömokok enfeksiyonu yükü değişkendir.

5

• Musher DM, Abers MS, Bartlett JG: Evolving Understanding of the Causes of Pneumonia in Adults, With Special Attention to the Role of Pneumococcus. Clin Infect Dis.

2017; 65(10): 1736–44.

• Jain S, Self WH, Wunderink RG, et al.: Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Adults. N Engl J Med. 2015; 373(5):415–27.

• Torres A, Cillóniz C, Blasi F, et al.: Burden of pneumococcal communityacquired pneumonia in adults across Europe: A literature review. Respir Med. 2018; 137: 6–13.

ABD-EPIC Çalışması

Hastanede yatan Toplum Kökenli Pnömoni (TKP) vakaları:

%9 : rinovirüs

%6 : influenza virüs

%5 : pnömokok

Avrupa'da pnömokok kaynaklı bildirilen vakaların oranı ABD’den daha yüksektir.

Avrupa TKP yükünü belgeleyen literatür taraması:

23 valanlı polisakkarit pnömokok aşısının (PPV23) kullanılmasına rağmen, komorbiditeleri olan yaşlılar arasında pnömokok hastalığı yükü

Aşı uygulamaları?

Sigara içme alışkanlığı?

(6)

PNÖMOKOKAL HASTALIK YÜKÜ

Farklı çalışmalarda TKP etiyolojilerinin sıklığında farklılıklar bulunmasının nedeni ne olabilir?

6

Jain S, Pavia AT: Editorial Commentary: The Modern Quest for the “Holy Grail” of Pneumonia Etiology. Clin Infect Dis. 2016; 62(7): 826–8.

Etiyolojinin tanımlanması

Pnömokok

Legionella pneumophila

İdrarda antijen saptama testleri daha iyi etkinliğe sahip

Ancak % 70-80 duyarlılık Kan kültürü:

Bakteriyel TKP’de mikrobiyolojik tanı için çoğunlukla

«Altın Standart» / Duyarlılık?

Moleküler yöntemler

Radyolojik inceleme, kontrol örnekleri ve kesin vaka tanımları ile validitesi artırılabilir.

(7)

PNÖMOKOKAL HASTALIK YÜKÜ

Lu Y ve ark., Tayland, 2019:

Nisan 2014-Ağustos 2015 arası TKP ile hastaneye yatan hastaların üst solunum yolu örnekleri

7 qPCR

❖ İdrarda antijen saptama testi(BinaxNOW) altın standart kabul edildiğinde;

BLCM (Bayesian latent class modelling), konvansiyonel yöntemler ile

bulunandan %25 daha fazla pnömoni prevelansı olduğunu tespit etmiştir.

Lu Y, Joseph L, Bélisle P, et al.: Pneumococcal pneumonia prevalence among adults with severe acute respiratory illness in Thailand – comparison of Bayesian latent class modeling and conventional analysis. BMC Infect Dis. 2019; 19(1): 423.

(8)

PNÖMOKOKAL HASTALIK YÜKÜ

Wunderink RG ve ark., 2018:

EPIC çalışmasından kalan idrar örnekleri

8 Serotipe Spesifik Üriner Antijen Saptama Testi

Wunderink RG, Self WH, Anderson EJ, et al.: Pneumococcal Community-Acquired Pneumonia Detected by Serotype Specific Urinary Antigen Detection Assays. Clin Infect Dis. 2018; 66(10): 1504–10.

❖ Sadece PCV13’te bulunan serotipleri tespit etmesine rağmen,

pnömokok enfeksiyonu oranı önemli ölçüde artmıştır.

(9)

PNÖMOKOKAL HASTALIK YÜKÜ 9

Dünyanın farklı bölgelerinde yapılan benzer çalışmalar, pnömokokal pnömoni varlığının yüksek oranda devam ettiğini göstermiştir.

Isturiz RE ve ark., ABD, 2019:

Ekim 2013-Eylül 2016 arası ABD’nin 10 farklı şehrinde TKP ile hastaneye yatan hastaların üst solunum yolu ve steril bölge örnekleri

• Luminex bazlı serotipe özgü üriner antijen saptama testi(UAD)

• Kültür

• BinaxNOW

❖ Çocukluk aşılama programlarına rağmen, hala PCV13 serotiplerine karşı TKP yükü olduğu sonucuna varmışlardır.

Isturiz RE, Ramirez J, Self WH, et al.: Pneumococcal epidemiology among us adults hospitalized for community-acquired pneumonia. Vaccine. 2019; 37(25): 3352–61.

(10)

PNÖMOKOK AŞISI 10

23 valanlı polisakkarit aşı (PPV23) 13 valanlı konjuge aşı (PCV13)

Erişkinlerde kullanım onaylı iki aşı

(11)

PNÖMOKOK AŞISI 11

Bu iki aşının farklarına yönelik yapılan çalışmalar:

• PCV ile aşılanmış çocuklarda, aşı serotipleri taşıyıcılığı inhibe olduğundan, aşılanmamış çocuklarda ve erişkinlerde sürü bağışıklığı(herd immunite)

• Nazofaringael taşıyıcılığın önemi ve kolonizasyona karşı koruma sağlayan

immünolojik mekanizmaların anlaşılması, yeni aşı geliştirme ve değerlendirmeyi kolaylaştırması

• PCV ile uzun süren korumayı tam olarak anlamak için bellek B hücresi yanıtlarını daha yoğun bir şekilde inceleme ihtiyacı

• Jochems SP, Weiser JN, Malley R, et al.: The immunological mechanisms that control pneumococcal carriage. PLoS Pathog. 2017; 13(12): e1006665.

• Croucher NJ, Løchen A, Bentley SD: Pneumococcal Vaccines: Host Interactions, Population Dynamics, and Design Principles. Annu Rev Microbiol. 2018;

72:521–49.

• Papadatou I, Tzovara I, Licciardi PV: The Role of Serotype-Specific Immunological Memory in Pneumococcal Vaccination: Current Knowledge and Future Prospects. Vaccines (Basel). 2019; 7(1): pii: E13.

(12)

PNÖMOKOK AŞISI Sürü Bağışıklığı

• PCV7, PCV10, PCV 13’ün çocukluk aşılama programlarına dahil edilmesi ---

yetişkinlerde(özellikle yaşlılarda) sürü bağışıklığı yolu ile invaziv pnömokokal hastalık ve pnömokok pnömonisinde azalma

• Bu durum

✓ Kullanılan PCV’nin kapsama oranına

✓ PCV uygulamasından sonra geçen süreye göre farklılık göstermekte

12

• Tsaban G, Ben-Shimol S: Indirect (herd) protection, following pneumococcal conjugated vaccines introduction: A systematic review of the literature.Vaccine. 2017; 35(22): 2882–91.

• Hanquet G, Krizova P, Valentiner-Branth P, et al.: Effect of childhood pneumococcal conjugate vaccination on invasive disease in older adults of 10 European countries: implications for adult vaccination. Thorax.2019; 74(5): 473–82.

(13)

PNÖMOKOK AŞISI Serotip Değişimi

Çocukluk aşılama programlarında PCV’nin aşamalı olarak tanıtılması

13 Serotip Değişim Hastalık/Enfeksiyon Sürü bağışıklığı Yetişkinlerde(özellikle yaşlılarda)

aşı kapsamında bulunmayan

serotiplerde artış

(14)

PNÖMOKOK AŞISI Serotip Değişimi

Serotip değişimi --- Coğrafi farklılıklar

Aşı dışı suşlarla meydana gelen invaziv pnömokokal hastalık:

14

Birleşik Krallık Avrupa

Özellikle yaşlılarda

• Lewnard JA, Hanage WP: Making sense of differences in pneumococcal serotype replacement. Lancet Infect Dis. 2019; 19(6): e213–e220.

• Linley E, Bell A, Gritzfeld JF, et al.: Should pneumococcal serotype 3 be included in serotype-specific immunoassays? Vaccines (Basel). 2019; 7(1):pii: E4.

ABD

Çocuk ve yaşlılarda

(15)

PNÖMOKOK AŞISI Serotip Değişimi

Serotip değişimi --- Coğrafi farklılıklar

15

❖ Bazı ülkelerde (Kanada, Portekiz, vb.)

❖ serotip 3 içeren PCV13’ün kullanımı

❖ serotip 3 kaynaklı pnömokok enfeksiyonunda bir artış

❖ diğer serotiplere kıyasla serotip 3 için daha düşük bir PCV13 etkinliği

• Linley E, Bell A, Gritzfeld JF, et al.: Should pneumococcal serotype 3 be included in serotype- specific immunoassays? Vaccines (Basel). 2019; 7(1):pii: E4.

❖ Bazı araştırıcılar

❖ Yetişkinlerde aşılama stratejilerinde --- serotip değişimi gerçekleşen çocuklarda kullanılan PCV‘lerin dikkate alınması

(16)

YETİŞKİNLERDE AŞILAMA ÖNERİLERİ

CDC 16

(17)

YETİŞKİNLERDE AŞILAMA ÖNERİLERİ

TÜRKİYE HALK SAĞLIĞI KURUMU 17

(18)

YETİŞKİNLERDE AŞILAMA ÖNERİLERİ

Sadlier ve ark., 2016:

HIV ile enfekte (n=64) kişilerde PCV13/PPV23 «prime-boost» immünizasyon stratejisi --- sadece PPV23 aşı stratejisini karşılaştırmışlar

✓PCV13 aşılaması(n=31) 4 hafta PPV23 aşılaması

✓PPV23 (n=33) -- 4.haftada sadece

✓8 ve 28 hafta sonra

✓serotipe özgül IgG antikorları

✓opsonofagositik antikorlar

✓«prime boost» grubunda her iki ölçüm yapılan haftada --- iki ve dört kat artış

18

❖ Aşılanmamış bireylerde «prime-boost»:

Tek doz PCV13 uygulamasından haftalar/aylar sonra tek doz PPV23 uygulaması

Sadlier C, O'Dea S, Bennett K, et al.: Immunological efficacy of pneumococcal vaccine strategies in HIV-infected adults: a randomized clinical trial. Sci Rep.2016; 6: 32076.

(19)

YETİŞKİNLERDE AŞILAMA ÖNERİLERİ

«

Prime boost» aşılama stratejisi ile ilgili önemli endişeler:

• PCV13 ve PPV23 uygulaması arasında olması gereken en uygun aralığın belirlenmesi

• İmmünolojik koruma süresi

• PPV23’e karşı immün cevap yetersizliği

• HIV dışındaki klinik durumlarda koruyucu antikor yanıtlarında kalıcı artışa neden olma başarısızlığı

• Ağır pnömokok enfeksiyonunun önlenmesindeki etkinliğini gösteren klinik çalışma verilerinin yokluğu

19

(20)

YETİŞKİN PNÖMOKOK AŞILAMASINDA DEVAM EDEN TARTIŞMALAR

YETİŞKİNLERDE (ÖZELLİKLE YAŞLI GRUPTA) PNÖMOKOK ENFEKSİYONLARINDAN KORUNMA ??

• Cocukluk aşısını takiben ve çocuklar ve yetişkinlerde serotip değişimi sonucu görülen PCV-serotip hastalık yükü --- farklı coğrafik bölgelerde değişim

• Avrupa ve ABD farkı

• Çocukluk aşılaması ile yetişkinlerde sürü bağışıklığı sağlamak

• Yetişkinleri aktif olarak aşılamak

20

Albrich WC, Rassouli F, Waldeck F, et al.: Influence of older age and other risk factors on pneumonia hospitalization in Switzerland in the pneumococcal vaccine era. Front Med (Lausanne). 2019; 6: 286.

İYİ BİR YOL MU???

(21)

YETİŞKİN PNÖMOKOK AŞILAMASINDA DEVAM EDEN TARTIŞMALAR

• SÜRÜ BAĞIŞIKLIĞI KORUMASINDA PLATO FAZINA ULAŞILDI MI?

21

İsviçre'de yapılan bir araştırmada, çocuklarda pnömokok aşılamasının başlamasının ardından yetişkinlerde tüm nedenlere bağlı pnömoni ve pnömokok pnömonisinde bir artış

Albrich WC, Rassouli F, Waldeck F, et al.: Influence of older age and other risk factors on pneumonia hospitalization in Switzerland in the pneumococcal vaccine era. Front Med (Lausanne). 2019; 6: 286.

(22)

YETİŞKİN PNÖMOKOK AŞILAMASINDA DEVAM EDEN TARTIŞMALAR

İspanya’da TKP nedeni ile hastanede yatan erişkinlerde yapılan bir çalışmada, PCV13 ile aşılanmış immünkompetan veya altta yatan risk faktörü olan hastalarda PCV13’e dahil serotipler enfeksiyon etkeni

22

Aşıya düşük immün yanıt

İnvaziv ve bakteriyemik olmayan pnömokok

enfeksiyonundaki etkinliği PPV23

• Ceccato A, Torres A, Cilloniz C, et al.:Invasive disease vs urinary antigenconfirmed pneumococcal community-acquired pneumonia. Chest. 2017; 151(6): 1311–9.60.

• Papadatou I, Spoulou V, Papasian CJ: Pneumococcal vaccination in high riski ndividuals:

are we doing it right? Clin Vaccine Immunol. 2016; 23(5): 388–95.

(23)

YETİŞKİN PNÖMOKOK AŞILAMASINDA DEVAM EDEN TARTIŞMALAR

İnvaziv pnömokok enfeksiyonu insidansı

Pnömokok aşısına yanıtı etkileyen faktörler

23

Kişinin durumu

Coğrafik bölge farklılığı Etnik faktörler

Sosyal riskler

Weinberger DM, Shapiro ED: Pneumococcal vaccines for adults: what’s next? Clin Infect Dis. 2019; pii: ciz743.

(24)

YETİŞKİN PNÖMOKOK AŞILAMASINDA DEVAM EDEN TARTIŞMALAR

Toplumların yaş ortalaması Altta yatan hastalıklar

24 İnvaziv pnömokokal hastalık Pnömokok pnömonisi riski

Yetişkin pnömokok aşılamasının

geleceği?

Weinberger DM, Shapiro ED: Pneumococcal vaccines for adults: what’s next? Clin Infect Dis. 2019; pii: ciz743.

(25)

YENİ NESİL KONJUGE PNÖMOKOK AŞILARI

Neden yeni PCV ihtiyacı???

✓PCV7 ve PCV13’ün sağladığı sürü bağışıklığı plato fazına ulaşmış durumda

✓Aşı dışı serotiplere bağlı enfeksiyon tehditi mevcut

✓PCV13’ün bazı serotiplerine karşı immünojenik yanıtın düşüklüğü (4, 19A, 19F, 3)

25 PCV15 ve PCV20

• van der Linden M, Imöhl M, Perniciaro S: Limited indirect effects of an infant pneumococcal vaccination program in an aging population. PLoS One. 2019;14(8): e0220453.

• Goettler D, Streng A, Kemmling D, et al.: Increase in Streptococcus pneumoniae serotype 3 associated parapneumonic pleural effusion/empyema after the introduction of PCV13 in Germany. Vaccine. 2020; 38(3): 570-7.

(26)

YENİ NESİL KONJUGE PNÖMOKOK AŞILARI 26

Pnömokok aşılama stratejilerinden en çok yararlananlar;

PCV7, PCV10 ve PCV13'ün etkili bir şekilde ulusal çocukluk aşılama programlarına dahil edildiği yüksek gelirli ülkelerde yaşayan çocuklar

• Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Global Pneumococcal Disease and Vaccine. Accessed 23 Jan 2020.

• Serum Institute of India: New pneumococcal vaccine from Serum Institute of India achieves WHO prequalification. Accessed 9 Jan 2020.

PCV7 --- Kasım 2008 PCV13 --- Nisan 2011

(27)

YENİ NESİL KONJUGE PNÖMOKOK AŞILARI 27

Düşük gelirli ülkelerde yaşayan çocuklar?

➢ 2015 yılında 1-59 aylık çocuklarda 500.000 pnömokok ölümünün meydana geldiği tahmin edilmektedir.

➢ Bu ölümlerin çoğu gelişmekte olan ülkelerde

DSÖ: Afrika ve Asya ülkelerinde yaygın olan serotipleri (1, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 19A, 19F ve 23F) hedefleyen daha uygun fiyatlı yeni bir PCV10'a ön yeterlilik statüsü vermiştir Pneumosil®

• Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Global Pneumococcal Disease and Vaccine. Accessed 23 Jan 2020.

• Serum Institute of India: New pneumococcal vaccine from Serum Institute of India achieves WHO prequalification.

Accessed 9 Jan 2020.

(28)

Düşük gelirli ülkelerde yaşayan çocuklar

28

«Global Alliance for Vaccines and

Immunization» sayesinde yüksek gelirli

ülkelerde yaşayan çocuklara benzer faydalar elde etmişlerdir.

(29)

YENİ NESİL KONJUGE PNÖMOKOK AŞILARI

PCV20 29

8, 10A, 11A, 12F, 15B/C, 22F, 33F

• Erişkin aşılaması için tasarlanmış

• FDA tarafından çığır açan tedavi statüsü verilmiş

• ABD’de bir yılda TKP ile hastaneye yatırılan 1,1 milyon yetişkinde yaklaşık 79,000’inde PCV20’de bulunan pnömokok serotiplerinden kaynaklanan enfeksiyonlar görülmüş

Antibiyotik dirençli suşlara karşı ek

koruma Menenjite karşı ek koruma

Pfizer Inc: Pfizer announces serotypes included in 20-valent pneumococcal conjugate vaccine candidate being investigated for the prevention of invasive disease and pneumonia in adults aged 18 years and older. Accessed 21 Jan2020.

(30)

YENİ NESİL KONJUGE PNÖMOKOK AŞILARI

PCV15 30

22F, 33F

Antibiyotik dirençli suşlara karşı ek

koruma

Menenjite karşı ek koruma

• Erişkin ve çocukların aşılanması için tasarlanmış

Greenberg D, Hoover PA, Vesikari T, et al.: Safety and immunogenicity of 15- valent

pneumococcal conjugate vaccine (PCV15) in healthy infants. Vaccine. 2018; 36(45): 6883–91.

(31)

Pnömokok aşılamasında yeni nesil immünizasyon stratejileri:

• Tek rekombinant pnömokok proteinlerine veya bunların kombinasyonlarına dayalı aşılar

• Rekombinant protein antijenlerinin PCV ile kombine edildiği aşılar

• Atanüe, kapsülsüz tam hücre aşıları

SEROTİP-BAĞIMSIZ PNÖMOKOK AŞILARI 31

❖ Yüksek oranda korunmuş ve immünojenik protein antijenlerine dayalı pnömokok aşılarının geliştirilmesi hedeflenmektedir.

lytA (otolizin) ve ply genlerinin silinip inaktive edildiği, kapsülsüz

ve çoğalmayan bir pnömokok suşundan (RM200 RXIE Pdt lytA)

üretilen aşı

• Feldman C, Anderson R: Review: current and new generation pneumococcal vaccines. J Infect. 2014; 69(4): 309–25

• Keech CA, Morrison R, Anderson P, et al.: A Phase 1 Randomized, Placebocontrolled, observer-blinded trial to evaluate the safety and immunogenicity of inactivated Streptococcus pneumoniae whole-cell vaccine in adults. Pediatr Infect Dis J. 2020: 39(4): 345–351

(32)

SEROTİP-BAĞIMSIZ PNÖMOKOK AŞILARI

İki PCV / rekombinant protein aşısı Faz 2’de:

❖ İki rekombinant pnömokok proteininin kombine edildiği PCV13 temelli aşı

(pnömolizin toksoid ve pnömokokal histidin üçlü protein D)

32

• Hammitt LL, Campbell JC, Borys D, et al.: Efficacy, safety and immunogenicity of a pneumococcal protein-based vaccine co-administered with 13 valent pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media in young children: a phase Iıb randomized study. Vaccine.

2019; 37(51): 7482–92.

(33)

SEROTİP-BAĞIMSIZ PNÖMOKOK AŞILARI

❖ PhiD-CV olarak bilinen PCV10 varyantı ile pnömolizin toksoid ve pnömokokal histidin üçlü protein D’nin kombinasyonu

33

PHiD-CV (Synflorix):

➢ PCV-7 içerisindeki serotiplere (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) ek olarak serotip 1, 5, ve 7F içermekte

➢ Aşı içerisindeki 8 serotip taşıyıcı protein olarak tiplendirilmemiş, Haemophilus influenzae D proteinine bağlı

➢ Geriye kalan 2 serotipten serotip 18 C tetanoz toksoidine, serotip 19F’te difteri toksoidine taşıyıcı protein olarak bağlanmış

➢ Protein D 42kDa ağırlığında tüm H. influenzae tiplerinde bulunan bir yüzey protein olup, virülans faktörü

• Odutola A, Ota MOC, Antonio M, et al.: Immunogenicity of pneumococcal conjugate vaccine formulations containing pneumococcal proteins, and immunogenicity and reactogenicity of co-administered routine vaccines – a phase II, randomised, observer-blind study in Gambian infants. Vaccine. 2019; 37(19): 2586–99.

(34)

SONUÇ

PCV:

Gelişiminin devam etmesi

Birçok ülkede ulusal çocukluk aşılama programına alınması

34 Pnömokok hastalıklarının

oluşturduğu halk sağlığı tehdidini

büyük ölçüde azaltmıştır.

(35)

Pnömokok hastalık yükü hala YÜKSEK!!!

Diğer faktörler PCV’lerin

sınırlı serotip kapsamı

Aşı dışı suşların neden olduğu invaziv

pnömokokal hastalık

SONUÇ ₃₅

❖Kapsülsüz suşların neden olduğu hastalıklar

❖Sürü bağışıklamasında plato fazına ulaşılması

❖Yüksek riskli gruplarda mevcut aşılama uygulamalarının etkinliğinin belirsizliği

❖Küresel nüfus yaşlanmasına bağlı komorbidite ve bağışıklık yanıtının azalması

(36)

Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlarının epidemiyolojisi ve önlenmesinde son gelişmeler 1

“

”