RADYOBİYOLOJİ RADYOTOLERANS
PROF. DR. MELTEM NALÇA ANDRIEU RADYASYON ONKOLOJİSİ AD.
İyonize radyasyonun biyolojik etkileri diğer çevresel faktörlerden daha iyi bilinmektedir.
Elde edilen veriler 4 insan grubuna aittir :
İlk radyologlar
Atom bombasından kurtulanlar
Büyük radyasyon kazaları (Chernobil)
Radyoterapi gören hastalar
Radyasyonun biyolojik etkisi
1) Hücre hasarı
2) Hücre ölümü
3) Organ yetmezliği
4) Ölüm (tüm vücut etkisi)
RADYASYON HASARININ
OLUŞUMU
Radyasyon hedef moleküllerle
etkileştiğinde, enerji depolanır.
Bunun sonucunda iyonizasyon ve eksitasyon oluşur.
İyonize radyasyon ile enerji
absorbsiyonu
moleküllerde direk ve indirek etkilerle hasar oluşturur.
Direk vs. İndirek Etki
DNA
X-ışını veya diğer partiküler radyasyonun DNA molekülü ile etkileşime girmesi direk etkidir. Partiküler
radyasyon, KÜTLESİNDEN dolayı DNA hasarını direk etki ile göstermesi daha muhtemeldir.
x-ışını veya partiküler radyasyon
Direk etki
=
Direk İyonizasyon DNA’da Hasar Oluşturur!
İyonize radyasyon DNA molekülündeki bağları direk
yıkabilir.
DNA bağlardaki hasarı tamir
edemezse, hasar kalıcı olur.
İyonize radyasyona bağlı direkt DNA hasarında oluşan biyokimyasal reaksiyonlar
Tamir edilemeyen çift sarmal kırıkları hücre için ölümcüldür
Hatalı tamirler ise genellikle DNA delesyonları ve tekrar toplanmaları nedeniyle çoğu radyasyona
bağlı mutasyonlarda görülen büyük yapısal DNA bozukluklarına yol açar
Radyasyonun etkileri nükleotidlerde temel yapıyı etkilemeyen nokta mutasyonlarından nükleotid
zincirlerinde tam kırıklara dek değişik boyutlarda olabilir
İndirek Etki
İyon Formasyon:
H2OH2O+ + e- H2O+→ İyon Radikal
Radikal Formasyon:
H2O+ H+ + OH•
İndirek etki
Serbest radikaller aracılığı ile oluşur
Serbest radikal yörüngesinde eşleşmemiş elektron bulunan nötral bir atomdur, elektrofilik ve yüksek oranda reaktiftir. Radikal oluşumunda en etkili
molekül vücutta en çok bulunan su molekülüdür
İndirekt etki
Serbest Radikallerin Yaşam Süreleri
Basit serbest radikallerin (H0 or OH0) yaşam süreleri çok kısadır (10-10 saniye), çoğu oluşum yerinden hücre
çekirdeğine gidene kadar ölürler.
Oksijen deriveleri (hidroperoksi serbest radikaller) uzun yaşam süreleri nedeniyle nukleusa ulaşır ve daha ciddi
hasar oluştururlar
Radyasyonun letal (öldürücü) etkisi en çok onarılamayan çift zincir
kırıklarıyla paralellik göstermektedir.
Hasarlanan hücre genellikle birkaç bölünme sonrası ölür.
Hücre Siklusu
G1 = Senteze hazırlık, nükleer komponentlerin replikasyona hazırlandığı aralık
S = DNA sentez fazı, DNA bu fazın son 2/3’lik kısmında sentezlenir.
G2 = Mitoza hazırlık
M = Mitoz, hücrelerin bölündüğü zaman
TÜMÖR HÜCRELERİ NELER YAPIYOR?
Dinlenme veya G0
ÖLÜ steril
Veya farklılaşmış Prolifere olan
Hücre siklus fazları
Tümörler büyüyen,uyuyan şekilde hücre siklusunun farklı fazlarında heterojen hücre toplulukları içermektedir.
En duyarlı faz G2M .(Mitotik ölüm) En dirençli faz S
Doubling time (İkilenme zamanı): Tümörde toplam hücre sayısının bir sonraki siklusa girmeden ikilenmesi
5 R’s of radiation biology
Tümör hücrelerinin fraksiyone RT’ye yanıtını etkileyen biyolojik faktörler
Repair of cellular damage (onarım)
Reoxygenation of the tumor (tekrar oksijenlenme)
Redistribution within the cell cycle (tekrar dağılım)
Repopulation of cells (tekrar çoğalma)
Radyosensitivite of the tumor (radyoduyarlılık)
1.R → TAMİR
Subletal hasarın tamiri (SHT)
Potansiyel letal hasar tamiri
4-6 saat
Hücre sağkalım artışı ve/veya
Radyasyon hasarının azalması
Subletal Hasar Tamiri
NORMAL HÜCRE SHT > TÜMÖR HÜCRESİ SHT
FRAKSİYONASYON
DNA Hasar Şekilleri
Letal Hasar
Tamir olmayan, geri dönüşümsüz – fatal
Potansiyel Letal Hasar (PLD)
Eğer ışınlama sonrası modifiye edici olaylar gelişmezse hasar letal
Subletal Hasar (SLD)
DNA’da tamir edilebilir hasar
Letal Hasar
Çift bağ hasarına bağlı olarak tamir edilemeyen hasar
Bir noktaya kadar LET ile artar
Yüksek dozlarda artar
Potansiyel Letal Hasar
Tamir olmayan ve normal koşularda letal
Tamir hücre bölünmesi için tam uygun olmayan koşullarda artar
Isının azalması
Hipoksi
Düşük pH
Diğerleri
Onarım zaman bağımlı süreçtir
DNA hasarının tüm tiplerinin onarımının post RT sonrası tamamlanabilmesi için en az RT’den sonra 6 saat gereklidir.
Eksternal faktörler hücresel metabolik olayı hızlandırabilir veya geciktirebilir
Onarım hücre siklusuna bağımlıdır
Farklı fazlar farklı onarım kapasitelerine sahiptirler
Mitoz en az onarım kapasitesine sahiptir
G2
G1/G0
S faz en fazla onarım kapasitesine sahiptir
Onarım doz bağımlıdır
Letal Hasar dozla artar
PLD dozla artar
SLD birikimi dozla artar
Onarım radyasyon tipine bağımlıdır
Düşük LET radyasyon hasarı tamir edilir
Yüksek LET radyasyon hasarı DAHA AZ TAMİR EDİLİR
Çift bağ kırıkları daha fazla
Subletal hasar daha az önemli
Tek zincir kırığı, baz hasarları, baz kayıpları vs.
2.R →TEKRAR DÜZENLENME
En duyarlı faz G2,M En dirençli faz S
İlk RT dozundan sonra
sağkalan hücreler dirençli fazdadır ve birkaç saat
sonra G2,M’e doğru ilerler.
TEKRAR DÜZENLENME
Tümör hücreleri normal dokuya göre daha kısa hücre siklus zamanına sahiptir.
Tümörlerde daha hızlı görülür.
Geç yanıt veren normal dokular için avantajdır.
Tümörde hipoksi sorunu
3.R → TEKRAR OKSİJENLENME
Tedavi oksijenize tümör hücrelerini öldürür
Hipoksik hücreler oksijenlenir
TEKRAR OKSİJENLENME
İlk RT dozunu atlatan hücreler daha hipoksiktir.
Fraksiyonlar
arasında yeniden oksijenlenerek
daha duyarlı hale gelirler.
TEKRAR OKSİJENLENME
Yavaş, uzun dönem (günler)
Revaskularizasyon oluşur (ölü hücreler parçalanır ve ortadan kalkar)
Tümör küçülür, O2 diffüzyon zonları oluşur
Hızlı, kısa dönem (saatler)
Akut olarak hipoksik hücrelerde meydana gelir
Kan akımı hızlanır ve hızlı reoksijenizasyon gelişir
Oksijen etkisi
Tümörün hipoksik kısmının fazla olması, hastanın radyoterapi süresince sigara içmesi, hemoglobin
düzeyinin düşük olması tümör hücrelerinde HİPOKSİ
↓
Serbest radikal oluşumunun azalması ↓
RT başarısının azalması
4.R → TEKRAR ÇOĞALMA
Hücre populasyonu azalmasına karşı hormonal/homeostatik yanıt:
hücre yapımında artış
Tümör: Öldürülmesi gereken hücre miktarı artar!
Normal doku: Onarıma katkı
Akselere repopulasyon
(Hızlanmış çoğalma)
“Baş-boyun tümörlerinde toplam radyoterapi süresinin 2 hafta uzaması ile yerel kontrol ortalama % 26
azalmaktadır.” (Fowler, 1992)
4. haftasından sonra ortaya çıkan akselere repopulasyon
↓
60 cGy/gün ekstra doz telafi için gerekli
TEDAVİ BAŞLADIKTAN SONRA MÜMKÜN OLAN EN KISA SÜREDE BİTİRİLMELİDİR.
TEDAVİYİ GEÇ BAŞLATMAK TEDAVİ SIRASINDA ARA VERMEKTEN DAHA İYİ OLABİLİR.
!!!
FRAKSİYONASYON NEDEN GEREKLİ?
RADYOTERAPİDE AMAÇ:
Minimum yan etki
Maksimum tümör kontrolü
FRAKSİYONASYON NEDEN GEREKLİ?
Normal dokulara RT’yi tek dozda vermek yan etkiler nedeniyle olanaksız! Normal hücrelerin tekrar çoğalması ve tamiri fraksiyonlar arasında oluşur.
Tümör hücrelerinin fraksiyonlar arasında tekrar düzenlenmesi ve tekrar oksijenlenmeleri
sözkonusu..
Fraksiyonasyon Şemaları
Konvansiyonel (standart) fraksiyonasyon
Hiperfraksiyonasyon
Akselere fraksiyonasyon
Hipofraksiyonasyon
Konvansiyonel Fraksiyonasyon
FRAKSİYON DOZU : 180-200 cGy GÜNLÜK FRAKSİYON SAYISI : 1
HAFTALIK FRAKSİYON SAYISI : 5
TOPLAM FRAKSİYON SAYISI : 25-35 TOPLAM DOZ : 4500-7000 cGy
5.R → Radyoduyarlılık
Örnek:
Seminomda larenks tümörlerine göre intrinsik radyoduyarlılık daha fazladır.
Larenks tümörlerinde radyoduyarlılık ise osteosarkomdan daha fazladır.
İntrinsik radyoduyarlılığı fazla olan tümörlerde kontrol şansı daha yüksek olabilir.
