Galenik'den Eczacılık Teknolojisi'ne Yeni Farmasötik Formlar

FABAD Farın. Bil. Der.

12, 250 - 167, 1987 FABAD J. Pharm. Sci.

12, 250 -167, 1987

Galenik'den _Eczacılık Teknolojisi'ne Yeni Farmasötik Formlar

Alton DEMİRDERE (*, **)

Özet : Bilhassa 1970'1i yılların ortalarından itibaren güncellik ka- zanan {<Yeni Farmasötik Formlar»ın araştırma ve geliştirilmesinde

ana amaç, elde mevcut ilaçları ·en etkin vıe en az yan etkiye sahip ola-_

cak şekilde hastaya takdim edebilmek ve hasta-ilaç uyumunu artıra­

bilmektir.

Bu çalışmada «Yeni Farmasötik Formlar)) gibi son derece geniş ve

kapsamlı bir konu derlenmeye ve bu konu ile yeni ilgilenmeye _baş­

layanlara bir başlangıç görüş açısı ve anahtar birkaç literatür referan-

sı verilmeye çalışılmıştır.

FROM GALENIC TO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY New Pharmaceutical Dosage Forms

Summary : The research and development of new pharmaceutical dosage forms started to gain importance especially after mid-1970's.

The main goal with new formulations is to rnaxirnize the efficacy of drugs while rni,nimizing the side effects and thus to optirnize the pa- tient cornpliance.

in this study new pharrnaceutical dosage forrns are tried to be re·

sumed airning to give a prelirninary comcept for beginner researchers in this area and to present some key references.

(*) Basel Üniversitesi Eczacılık FaküHesi, Farmasötik Teknoloji Kürsüsü; Farmasötik Araştırn1a ve Geliştinne-Dnıg Delivery Systems Departmanı, Sandoz-Basel.

('*) Şimdiki adresi : Sandoz Ürünleri Ltd. Şti. İlaç Bölümü - İstan··

bul).

Konvansiyonel Galenik Formlar XX. asrın ilk yarısında ilaca yö- neHk araştırm'hlarui temelini deği­

şik farmako1ojik aktivitelere sahip kimyasal maddelerin keşfi ve sen- tezlenmesi oluşturuyordu. Bu mad- delerin hastaya takdimi ise «klasik»

olarak kabul edilebilecek galenik formlar aracılığı ile idi : tabletler,

kapsüllıer supotizuvarlar, vs. Geç-

mişe bir göz atılacak olursa, supozi- tuvarlar hakkında kayıtlara M.Ö.

1550 yılında Papyrus Ebers'de rast-

landığını, kapsülün 1833 yılında Mat- hens tarafından keşfedildiğini, tab- letin ise Hk' defa 1843 yılında Broc- kedon tarafından hazırlandığını g:- mek mümkündür.

1950'1erden önce bir galenik formda aranan başlıca öze_llikler

kullanılan maddelerin saflığı, for- mun üzerinde yazılan miktarda madde ihtiva etmesi, homojenitesi v·e estetik görünümüydü. Çok de-

ğil, bundan 10-15 sene evvel galenik

formların fonksiyonel karakteris- tikleri çok az dikkati çekiyordu.

İkinci Dünya Savaşı'ndan bu yana, konvansiyonel ilaç takdim

formları.nın seri halde üretimi ile, bu esnada karşılaşılan problemlerin gid·erilmesi üzerine çalışmalarla ec·

zacılık teknolojisine ilk adımlar atılmış tir. Tozların Ve granüllerin

akıcılığı ile ilgili fiziksel kuvvetlerin ölçümü, :kolloid bilimi, akış bilimi (reoloji), ilaç ve galenik formların stabilıitesi gibi hususlar üzerinde

araştırmalar yoğunlaşmaya başla­

mıştır.

Bu arada, galenik formlarda ih- tiva ettikleri ilaca özgü birtakım değişiklikler yapılması da güncellik

kazanmıştır. Birkaç örnek verile.

cek olursa : tabletleri drajele·me ve.

ya mantel kaplama ve böylece ila-

cın lezzetini, kokusunu örtme ve stabilitesini artırma; birbiri ile gE>

çinısiz iki ayrı aktif maddeyi aynı

galenik formda takdim edebilmek için katlı tabletler hazırlama; mide as·idine dayanıksız maddeler ıç1n bağırsakta çözünen kaplama tablet- ler hazırlama, vs.

İlacın vücutta ,geçiPdiği emi- lim, dağılma, parçalanma ve atılım safhaları üzerine kantitatif araştır­

malar da, yine 1950'1erden sonra önem ·kazanmaya başlamıştır.

1960'1ı yılların ortalarından iti~

baren farmakokinetik, kimya, poli- mer ve ·elektronik alanlarındaki gelişmelere paralel olarak bilim

adamları çalışmalarını yeni farma- sötik formlar üzerinde yoğunlaş­

tırmışlardır. Bugün artık, ilacın

takdim edildiği galenik formun fonksiyonel öz·eHiklerinin en az yeni farmakolojik aktivitelere sahip ilaç-

ların keşfi kadar önemli olduğu

tüm biHm dünyasınca kabul ıedil­

mektedir. Amaç, elde mevcut ilaç-

ları en düşük dozda ve en etkin şe

kilde verebilmektir.

Konvansiyonel Galenik Formlarda

Karşılaşılan Problemler

Konvansiyonel ilaç formülas.

yonlarının birçoğunda, tek bir do·

zun uygulanmasını takiben ilacın

kan plazma düzeyinde yükselme, maksimuma erişm,e ve giderek düş­

me gözlenir. Bu noktada, eğer ge·

rekUyse, ilacın ·~kinci bir dozunun

uygulanması lazımdır. Bununla be- raber, dozların tekrarlanması s--

rasında ilacın maksimum ve mir murn plazma konsantrasyonları

toksik düzey.in üzerine çıkar ve rnJ.

iıaç pttızma

kons.

1. Doz 2. Doz

Zarrıan

nimum etkin düzeyin altına düşer­

se, birbirini takibeden toksisite ve etkinsizlik süre·çleri görülebilir.

durum, bilhassa terapötik marjı

dar olan, yani plazma toksik ve mi nimum etkin düzeyleri bir birin_;

yakın olan ilaçlarda sorun yaratır (Şekil !).

..--- Toksik düzey

Şekil 1 Konvansiyonel ilaç formülasyonlannın birçoğunda görülen Haç plazma profili (Tekrar edilen dozlar}.

_Yine bazı ilaçların vücutta ya nlanma ömürleri kısadır. Bu tak~

dirde, 'eğer ilacın plazma toksik dü~

zeyi de düşüks·e, k_üçük dozlarda ve

sık ilaç uygulaması gerekir.

Bu gibi durumlarda amaç, plazma ilaç konsantrasyonunu tek bir dozla ve istenHen süre içerisin.

de toksik ve minimum etkin dü~

zeyler arasında tutmaktır (Şekil 2).

Di'ğer taraftan, toksisiteleri yük·

sek olan, fakat hedef organ veya hücrelerde son derıece etkin olan i1açlann tatbikinde de sor.unlar do-

ğabilir. Bilindiği gibi ilaç, afinitesi- ne göre az veya çok miktarlarda

hemen tüm organ veya hücrelere

dağılmakta ve etki etm,esi istenen organ veya hücrelere alınan dozun sadece küçük bir kısmı erişebilmek­

tedir. Bu gibi durumlarda da amaç,

alınan dozun büyük bir yüzdesinir:

hedefe ulaşmasını sağlamaktır.

Yeni · Faırınasötik Formülasyonlar Bir ilacın vücuttaki -akibeti 3 ana gurupta incelenebilir (!) (Şe­

kil 3) :

L Farmasöt1k faz : Bu faz~ ila.:.

cın takdim edildiği galenik form·

dan çıkıp, biyolojik sıvılara ·kanŞ·

rnası ile ilgilidir.

iıac plazma kons.

1.' Doz

Zaman

/ Tokslk düzey

+--

Şekil 2 Bir galenik formda idealde istenilen ilac plazma profili.

2. Farmakokinetik faz : Bun'.

da ilacın emilim (absorption), da-

ğılma (distribution), parçalanma (metabol1sm) ve atılım (elimina·

tion) safhaları vardır. Bu fazı kısa­

ca «Vücudun ilaca etkisi» olarak ta.

nımlayabiliriz.

3. Farmakodinamik faz : Bu fazda ilacın vücuttaki ilgili resep.

töderle etkileşimi ve istenilen teta·

pötik cevabın alınması söz konusu- dur. Bu fazı da kısaca «İlacın vü- cuda etkisi» olarak tanımlayabiliriz.

Yukarıdaki sınıflandırmada, far- masötik fazda yapılacak değişiklik­

ler He ilacın farmakokinetik ve do·

!ayısıyla farma:kodinamik özellikle- rini yönlendirmek mümkündür.

Günümüzde üzerinde yoğun araştırmalar yapılan ve bir kısmı

da piyasaya çıkmış bulunan yeni farmasötik formillasyonları 3 ana gurupta incelemek mümkündür :

I. İlacı Kontrollü Salan Sis·

temler (Controlled Drug Delivery Systems)

II. İlacı Hedefe Taşıyı.cı Sis.

temler (Drug Targetting Systems Drug Carriers)

III. Ön İlaçlar (Prodrugs)

Aktif rııadde

Parçalanma (Metobolism)

Emilim (Absorption)

Dağılım

(Distribution)

Yardımcı

maddeler

Farmakolajik etki

Atılım

(Eliminalion)

~ ilacın vücuttaki aklbeti.

I. İlacı Kontrollü Salan Sistemler Burada amaç, ilacın plazma konsantrasyonunu tek bir dozla iste.

nHen süre içerisinde belirli düzeyler arasında tutmaktır. İlacı kontrollü salan sistemler başlıca polimer maddelerden yararlanılarak ha·

zırlanmaktadır. Oral olarak tatbik edilebildikleri gibi, daha uzun etkili

olması istenenleri i.m., s.c., transder- mal olarak uygulanabilir ve değişil:

vücut boşluklarına yerleştirilebiL

ler. Bu sistemler değişik guruplard~ı

incelenebilir :

a. Difüzyon Kontrollü Sistem

!er (Diffusion Contro!led Systems) i. Depo Sistemler (Reservoir Systems)

ii. Matriks Sistemler (Matrix

Systeıns, Monolithic Systems) b. Kimyasal

!er (Chemically tems)

Kontrollü Sisteın,

Contro!led Sys-

i. B:iyoerozyona Uğrayan Sis, temler (Bioerodible Systems, Bio·

degradable Systems)

ii. İlacın Polimere Kimyasal Olarak Bağlandığı Sistemler (Pen- dant Chain Systems)

@

İlac

.

Uygulamadan rince, 10

MİKROKAPSÜLLER

c. Çözücünün Sistemler (So!vent tems)

Aktive Ettiği

Activated Sys·

i. Şişme Kontrollü Sistemler (Swelling ·Controlled Systems)

ü. Osmotik Kontrollü Sistem·

!er (Osmotically Controlled Sys.

tems)

d. Manyetik Kontrollü Sistem- ler (Magnetically Control!ed Sys- tems)

a. Difüzyon Kontrollü Sistem.

!er

i. Depo Sistemler.

Bu tür galenik formlarda ilacın etrafı, onu biyolojik ortamdan ayı~

ran ve bu ortamda çözünmeyen bir polimer membran ile çevrilidir.

Form tatbik edildikten sonra, ilaç polimer membranın içerisinden pa- sif difüzyon (Fick Diffusion) ile sa·

Iınır.

Bu sistemlere verilebilecek ör~

nek (Şekil 4) : Mikrakapsüller (2·11);

film kaplama tabletler; depo tipi implantlar-; transdermal sistemler

·~~ • • .' ~ ^{. • ••} Pol'ımermemtıron

· • . ·• · · · · İloc

. . -:: ...

. . . . .

Uygulamadan sonro.t

1'"

setat kopolimeri) plik

: ·.·.· >:~:::~.:::::::""

Polimer membron

~ilaç c:::>--

PROGEST ASERT-Alzo TRANSDEAM·Alzo OCUSERT-Alzo

Şekil 4 Depo sistemler.

(12-14); intra-uterin olarak yerleşti­

rilen ve bir sene müddetle kontra·

sepsiyon sağlayan depo sistemleı"

(12, 14, 15); göz içine yerleştirilen ve 7 gün süreyle glokom tedavisinde göz içi tansiyonunu düşüren depo sistemler (12, 14, 16-19).

Bu formlar, polimer membranın

içerisindeki çözünmüş ilaç konsant- rasyonu sabit kaldığı sürece (hala

çözünmenliş ilaç partikülleri kaldığı

ve böylece formun içindeki ilaç çö- zeltisi doymuşluğunu muhafaza et-

tiği sürece), ilacı O derece kinetiği

ile yani zamana göre sabit olarak salarlar (20,21). Burada önemli hu sus, kullanılacak polimerin s:eçimi- dir. Seçilecek-poliınere göre, ilacın

galenik formundan salınarak biyo- lojik ortama karışım hızı ayarlan2

bilir.

60.

VYJt·

^doğ,lmtş

Uygulamadan önce, t₀

.

ii. Matriks Sistemler

Bu sistemlerde ilaç bir polimer m·embran ile çevrili değil, biyolojik ortamda değişikliğe uğramayan

polin1er bir yapının içerisinde ho mojen şekilde dağılmış olarak bu- lunur (matriks yapı). Form tatbik edildikten sonra, .ilaç matriks :ya

pıdan difüzyon yolu ile salınır.

Bu sistemlere verilebilecek ör nekler (Şekil 5) : Mikroküreler (mic·

rospheres) (2-11), matriks tabletleı'

ve matriks tipi implantlard~r.

Burada ilacın salınım kinetiği, kullanılan formun geometrik şekli

ile doğrudan ilişkilidir (20, 21). Ör

neğin, matriks tablet veya mikrokü.

relerden ilacın salınımı hiçbir şe

kilde zamana göre sabit olamaz.

.

.

• _ Po!imer yop! iceri-

- \ sinde

dcğıirrns

. . . .

Uyguiarnodan sonra, t

MİKROKÜRELER Şekil 5 Matriks sistemler.

Bununla beraber, matriks siste- min geometrik yapısında yapılacak değişikliklerle O- derece kinetiğine erişilebilir (22) (Şekil 6). Bu sistem lerde de, kullanılacak polimere gö re ilacın salınım hızı ayarlanabilir

b. -Kimyasal Kontrollü Sistemler Difüzyon kontrollü sistemlerin aksine, bu sistemleTde ilacın ¹tak- dim edildiği polimer form biyolojil{

ortan1da kimyasal, fiziko-kimyasal ve fiziksel değişikliklere uğrar.

---::7

•

lıac

- - -İlacı geçirmeyen polimer tabaka

Şekil ·6 O derece kinetiği ile ilaç salınımı elde etmek için hazırlanmış hemisfer şeklinde matriks sistem.

i. Biyoerozyona Uğrayan Sis.

temler

Bu sistemlerde kullanılan poli·

merler biyoerozyona uğrayarak par-

çalanırlar. Parçalanma fuünleri, hi·

yolojik ortamda çözünür ve siste·

mik dolaşımla vücuttan dışarı ~ lırlar.

Biyoerodible polimerlerJn en büyük avantajı, yukarıda öme,k olarak verilen mikrokapsül ve mikrokürelerin çok uzun etkili ga- lenik form şeklinde i.m. olarak uy-

gulanmalarını mümkün kılmaları­

dır (23-28). Yine bu polimerler,

implantların ilaçlannı boşalttık­

tan sonra cerrahi operasyonla ge- ri çıkarılması sorununu da orta- dan kaldırırlar.

.Bu tür sistemlere örnek ola- rak, Sandoz'un İsviçre'de patentini

aldığı i.m. enjeksiyon ^şeklinde ka- baya uygulanan ve bir ayı aşkın sü- reyle etkinliğini devam eden Bro mocriptine (ParlodelR) mikrokürele- rini vermek mümkündür.

Biyoerozyona uğrayan pol~m·er­

lerde aranacak en önemli özell,ik

biyogeçimliliktir (biocompatibility).

Bunların parçalanma ürünlerinin toksik, imünojenik ve karsinojen:iık olmaması lazımdır.

Biyoerodibl polimerlerden ila-

cı,n salınım :kinetiği oldUkça ka

rışıktır. Difüzyon ıkontrollü sis- temlerde olduğu gibi, burada yal.

nızca ilacın polim·erden pasif di füzyonu söz konusu değildir. Aynı

zamanda, polimer yapı erozyona

uğramakta ve kimyasal, fiziko.

kimyasal ve fiziksel özellikleri za, mana göre değişmektedir (29 ,30).

Bununla beraber, kullanılan p·

merin biyoerozyon hızı ilacın sis.

temden difüzyon hızından çok ( ha yavaşsa, salınım kinetiği bir no:t<taya kadar d1füzyon kontrollii sistemler için kullanılan matema tiksel formüllerle belirlenebilir (20,21).

Po1'imerlerin erozyon mekaniz-

maları kimyasal ·açıdan 3 ana gu rupta incelenebilir (31) : ^(Şekil 7) (29). Fiziksel ^açıdan ise, erozyon

mekanizması iki guruba ^ayrılır:

Homojen erozyon veya ıkitle eroz-

yonu (homogeneous erosion, bulk erosion) ve heterojen erozyon ve- ya yüz·ey erozyonu (heterogeneous erosion, surface erosion).

Birincisinde polimer yapı ha..

mojen bir şekilde erozyona uğrar (Şekil 7 c), :ikincisinde ise erozyon polimer yapının yüzeyinden baş,

'

Çoproz bağlar

(qross-links)

-rr--rr ...

A Hldrofob!k sübstitüent ,., Hidroliz, lyonlzasyon

veya protonosyon

!ar ve içeriye doğru ilerler (Şekil

7 b). Çok hidrofobik olan polimer- lerin heterojen erozyona uğrama şansları yüksektir. Buna karşın,

hidrofobitesi daha az olan poli·

merler biyolojik ortamı (H₂0) ab- sorbe edebilirler ve genellik1e ho·

mojen erozyona uğrarlar.

v ••

_,_, __

_"i?'

&, ft 1 LabH kimyasal bağlar

Şekli 7 Poıımerlerin klmyasal erozyon meka·

liiZrTiiilörı. örnekler: a. PoUakri!amidln N,N'-me·

tu_en blsakrlalmid ııe çapraz bağlanmış po!\meri

il. İlacın Polimere Kimyasal Olarak Bağlandığı Sistemler (32-35) .Bu sistemlerde ilaç polimere kimyasal olarak bağlanmıştır ve bi·

yolojik ortamda oluşacak hidroli-

Polimer yapı

iloc

Uygulamadan önce, t,,

b. Metil vinll eter ile malelk anhldrldln kısmi ofa.

rak ester!enm!ş kopolimerl c, Po!llaktlk as!d !2!t).

,tik veya enzimatik biT reaksiyon sonucu polimer yapıdan serbest

kalır. Burada, biyolojik ortamda çozunen veya erozyona uğrayan

polimerler kulJamlabilir (Şekil 8).

Polimer yapı

••t----

• •

Şekil 8 ilacın po!imere kimycısol olorak bağ·

lorıdığı sistemler,

Bu sistemlerde1 ancak belirli bir en:t:iınin faaliyeti sonucunda

ilacın serbest kaldığı polimer-ilaç ikilisi kullanılarak, ilacın sadece il.

glli enzimin bulunduğu hedef hüc.

relerde etkinlik gösterm,esi sağla­

n:ı.bilir. Yine, vücutta biyoritimsel ohtr;;:.k artan veya azalan kinıya­

sal ınaddclerin oluşturacağı reak.

siyoıı so_nucu_ polimerden ilacın ser- b ~st kalacağı şekilde hazırlanmış

rolimer-ilaç ,ikilis.i ile, çok sPesifik

2.---:zı.';-1::.ra yönelik tedaviler müm-

kündür.

Bu tür galenik formlarda bü·

başka öneınli. husus ise; ilacın po limerclen ayrılma hızının; s·erbest kalan· ilacın polimer yapıdan bl.

yolojik ortama difüzyon hızına o- ranla çok daha yavaş_ ql111ası ha- linde, ilaç salınımında dominan mekanizman1n kimyasal reaksiyon

olması ve böylece O derece 1.;:ineti-

ğine erişebilmesidir.

Uvgulamodan önce, t.,

İlacın polimere kimyasal ola- rak bağlandığı sistemler, araştır­

macılar arasında gün geçtikçe da.

ha çok d.lgi uyandırmakta ve bu alanda yoğun çalışmalar yapıl­

ınaktadır.

c. Çözücünün Aktive- Ettiğ·1

Sistemler

Bu sistemlerde, ilacın polinıer yapıdan salınımında biyolojik or- ta-inın (H₂0) .Pr_i:çner--bil- rolü var

dır.

i. Şişme Kontrollü. Sistemler (36-40)

Burada ilaç bir--m-atriks yapı.

nın içerisinde homojen şekilde da-

ğılınıştır. ;Kull;ı:r,qlan polimer nor- m_alde ilacın dışarıya difüzyonuna elvermez. Rununla beraber, biyolo- jik ortamla (H₂0) temasta polimer

şişer ve ilacın matriks _ yapıdan s.alıµıµn mümkü_n_ olur (Şekil 9).

/0/)-

llaç

·_ Şişmiş polimer

Uygulamadan sonra. t

_§'ekil 9 Şi,;rn_e_ k;:;ntrollü sistemler.

Bu slstemlerde kullanılan po- Hmerin cinsi ilacın salınım~ kineti:: .. -·.

ği ve hızını belirler. BiyoloJik orta- mın (I--1₂0) polimer yapıya' nüfuz ederek onu şişirme hızının sabit

ve ilacın şişen Polimerdelı ya dif-üzyon hızından daha

olması halinde, ilaç O derece

ti-ği ile- salınır.

dışarı­

yavaş

kine-

ii. Osmotik .. Kontrollü Sistem-

Burada ilacın etrafı, onu biyo- lojik ortamdan ayıran ve bu or- tamda değişikliğe uğramayan yan geçir.gen \seıni-permeabVe) lbir po limer membran ile çevrilidir. Poli- mer, ilaç moleküllerinin dışarıya

d:ifüzyonuna elvermez. Galenik for- mun bir taraf~nda, ilacın dışarıya

çıkmasını sağlayacak küçük bir de.

lik mevcuttur. Biyolojik ortamla !e- masta, su yan geçirgen polimer mebrnndan gfllenik formun içeri- sine nüfuz_~.der. Buria karşılık, gi-

1 •

İlacın salınımını sağlayan delik

ren su He eşit hacımda ıilaç çözel- tesi formdaki küçük delikten ^dı­

şarı salınır.

Bu tür sistemlere verilebilecek örnekler (Şekil' 10): Oral olarak tatbik edilen Oros tabletleri (12, 14, 41) ve implante edilebilen osmotic minipump sistemidir (12, 14, 42, 43).

Bu gal•enik formların en bü- yük özelliği, formun !çerisingeki ilaç çözeltisinin doymuşluğunu ko-

ruduğu sürece, ilacın zamana göre sabit, yani O derece k~netiği ile sa·

Iınmasıdır.

ilacın salınımını -~--sağlayan delik

·', :·.ı/"'iıac

Yarı geçirgen po- limer membran

.

~ /

Yarı geçirgen po-

• lirıier mefnbr'ôn -.

İlacı ihtiva eden os-

-_ motik çekirdek

OROS-.'\LZA ALZET MİNİPUMP-Alza

Şekil 10 Osmotik kontrollü sistemler.

d. Manyetik Kontrollü Sis-·

temler ₁

Bu sistemlerde ilaçla beraber,.

polimer matriksin içerisinde man yetik partiküller de blllunur. Biyo- lojik ortamla temasta, ilaç matriks

yapıdan difözyon kontrollü sistem Ierdeki gibi salınır. Buna karşın, dışarıdan bir manyetik alan uygu

'

.

!andığında ilacın salınım hızının

ortalama 30 kat ^arttığı

(Şekil 11).

gözlenir

Bu tür sistemlerin, özellikle di- yabet gibi hastalıklarda implant

şeklinde kullanımı düşünülebilir.

· -Böylece, yemeklerden önce ^artırı­

•. ·JabU.en, diğer zamanlarda ise belir-

li, fakat daha düşük bir seviyede dsvam eden insulin ^salınımı ger-

.;: ·Çekleştirilebilir. Y,ine bu sistemler,

ilacın sa- lındığı delik

iıoc ilacı geçirmeyen

potiriıer taboko

Yukarıdan görünüş

Manyetik partiküler

Kesit

~ Manyetik kontrollü slstemler.

doğum kontrolünde kullaq.ılabilir

ve menstruyel siklus boyunca kont- raseptif etki gösterecek hormon sa-

lınımını ayarlamak mümkün ola~

bilir.

il. İlacı Hedefe Taşıyıcı Sis·

temler

Bu sistemleri başlıca iki ana gurupta incelemek mü·mkündrür :

a. Lipozomlat (Liposomes) b. Nanopartiküller (Nanopar ticles)

sulu bölmeler

a. Lipozomlar (47·55)

Lipozomlar fosfolipidlerden meydana gelmiş kolloidal ilaç ta·

şıyıcı sistemlerdir (Şekil 12). Bun.

!arda, fosfolipid molekülleri ya tek bir tabaka halinde dairesel ola.

rak dizilmiş (monolayered liposo- mes) veya birden fazla ·konsantrik tabaka oluşturmuşlardır (multila yered liposomes). Lipozomların çapları, içerdikleri fosfolipid ta

bakası adedine göre 25 nm ile 10 µm arasında değişir. Fosfolipid ola·

rak başlıca lesitin kullanılır.

45nrn

Fosfolipid tabaklar

Şekil 12 Upozomlorın yapısı.

Lipozomlar son yıllarda araş tırıcıların üzerinde en yoğun çalış

ma . yaptıkları galeniık formlardan biridir. Bunların hazırlanması nis- peten kolaydır. Vücutta parçala nabilirler ve hem hidrofob (fosfo·

Ji pid tabakaların içinde), hem do hidrofil (sulu bölmelerin içinde) ya.

pıdaki: 1laçlıarı hücre içerisine ka.

dar taşıyabilirler. Lipozomlar hüc relere endositoz yolu ile alınırlar

Burada Jizozomlarca parçalana- rak, taşıdıklan ilacı serbest bıra kırlar. Böylece, hedef hücreye ge linceye kadar ilacın metabolize ol

ması önlenmiş ve düşük dozda

non-toksik ve etkin tedavi gerçek

leşmiş olur (Şekil 13).

Lipozomların vücut dokuları­

na dağılımı, bunların çapları, yü- zey yükleri ve bileşimleri ile ilgi- lidir. Bununla beraber, lipozomla-

rın büyük bir kısmının retiküloen- dotelial sistemde (başlıca karaci-

ğer -.oe dalak) tutulduğu gözlenmiş­

tir. Bu nedenden, araştırmacılar çalışmalarını lipozomların yüzeyi- ni makromoleküllerle kaplayarak,

bunları karaciğer ve dalak dışın­

daki organlara hedefleyebilme üze rindo yoğunlaştırmışlardır.

Hücre çekirdeği

Hücre çeperi

Şekil 13 Lioozomların hücre içirte alrnrmı, lizozomlarca parçalanması ve ilacın serbest

kalması c 48).

Lipozomların tedavide ilaç . ta

şıyıcı olarak kullanılabilecek}e:ri ba

zı durumlar şunlardır :

- Başlıca retiküloendotelial sistemde tutunan Ieishmania ve.

schistosoma gibi parazitlerin teda- visinde.

- Bazı enzim eksikliklerinin tedavisinde. Örneğin, amiloglükozi daz enzimi lipozom içerisinde ka·

raciğere kadar taşınarak, karaci·

ğerde lipozomun parçalanması so.

nucunda serbest kalan enzimin di rekt olarak depolanmış glikojen üzerine etki etmesi sağlanabilir.

Böylece, enzimin sistemik dolaşı

ma karışması ve bazı istenmeyen imünolojik re~ksiyonlara neden ol

ması engeHenebilir.

- Lipozomlar ile insülin oral olarak uygulanabilir. Böylece, in- sülin lipozomun içerisinde bağır­

sak cidarından ,geçecek ve bağır

sakta enzimatik faaliyetlere maruz kalarak parça~anmayacaktır.

- Yukarıda belirtildiği gibi, e·

ğer lipozomların hedeflenen hüc.

relere afinitesi sağlanabilirse, kan ser hücrelerine afinitesi fazla olan lipozomlar aracılığı ile antineoplas- tik ilaçlar direkt olarak kanserli dokuya gönderilebilir . .

- Yine, lipozomlarl:a genetiJ, bozukluklarda haberci RNA _ve DNA moleküllerinin hücre içine kadar

taşınması mümkün olabilir.

b. Nanopartiküller (56-60) Bunlar, polime,rik yapıda ilaç

.taşıyıcı sistemlerdir. Depo ve mat·

riks tipinde olabilirler veya ilacı

yüzeylerine adsorbe olmuş durum da taşıyabilirler.-

Nanopartiküller, uzun etkili galenik form olarak veya lipozom- lar gibi, hedef hücrelere ilaç taşı­

yıcı sistem olarak kullanılabilirler.

Çapları 10 ila 1000 nm arasında değişir. Vücutta en küçük kapik rin ·çapı 4 µm dolaylarında ğundan, herhangi bir emboli

olmaksızın parenteral olarak gulanabilirler.

oldu riski uy.

Nanopartiküllerin de, lipozom

!ar gibi, uygulanmadan sonra reti küloendotelial sistemde. biriktikle ri gözlenmiştir (karaciğer %60-90 dalak %2-10 ve az bir kısmı da ke mik iliğinde). Bunları plazma pro te"inleri ve değişik yüzey aktif mad:

delerle kaplayarak, hedeflenen di

ğer organ veya hücrelere erişebil­

melerini sa.ğlamak için yoğun ça

lışmalar yapılmaktadır. Yine, ferri oksid içeren nanopartikülleri dışa.

ndan uygulanacak bir manyetik alan ile vücutta yönlendirebilmek

amacıyla da yapılan çalışmalar

mevcuttur.

III. Ön İlaçlar (61-65)

Ön ilaç, bir ilacın kimyasal ola.

rak değişikliğe uğratılmış ve -ideal- de- farmakolojik açıdan inert olan

şekline denir. Bu, vücutta genellik le enzimatik bir reaksiyon sonu- cu biyotransformasyona uğraya raık aktif hale dönüşi.ir.

Ön ilaçlaı:a değişik nedenler·

den dolayı başvurulabilinir. Bun . lardan başlıcaları :

- Mide-bağırsak yolundan ve ya kan-beyin engelinden polaritele- rindcn dolayı absorbe olamayan

ilaçların uygulanmasında.

- Stabil olmayan ilaçların sta- bilitesini artırmak amacıyla.

:.___ Suda çözünmeyen ve bun

dan dolayı i.v. uygulaması yapı.

lamayan ilaçlarda.

- Koku, tad veya enjeksiyon yerinde ağrıyı giderebilmek ama·

cıyla.

Ancak belirli bir enzimin faaliyeti sonucunda ön ilaç reak- siyonunun oluştuğu sistemler kul- lanarak, ilacın sadece ilgili enzi- min bulunduğu hedef hücrelerde etki etmesini sağlayabilmek ama

cıyla.

Örnek olarak, adrenalinin ön

ilacı olan dipivalil epinefrini . ver mek. mümkündür (63). Adrenalin göz damlası glokom tedavisinde

kullanılır. İlaç hava ile temasta çabuk okside olduğundan, çözeltisi- ne, bisülfit ilavesi ve düşük pH ge·

rekmektedir. Ayrıca, adrenalin po- lar bir maddedir ve göze zor nüfuz eder. Göz damlası şeklinde uygu-

landığında büyük bir kısmı gözden absorbe olamaz ve sistemik dola-

şıma geçer. Do~ayısıyla yan etkiler görülebilir. Buna karşın, dipivalil epinefTin hava ile temasta oksidas.

yona karşı daha stabildir ve daha lipofiliktir. Tamamına yakını göz.

de'n'. emiHr. Gözün içerisinde hidro- litik ~nzimlerce adrenaline çevri.

lir. Dipivalil epinefrin ile antig!o- kom· etkinliğin ıoo· kat arttı~ı

kardiyovasküler toksisitenin ise 100 kat azaldığı bildirilmiştir.

KAYMAKLAR

1) Drug Levels in the Target Tis.

sue and Effect, Ariens E.J., Clin. Pharmacol. Ther., 16, 155 (1974).

2) Sucker H., Fuchs P., Speis:-r Pharmazeutische Tcchnologie, Georg Thieme Verlag, Stutt- gart 1978.

3) Vondegaer J.E., ed., Microcn capsulation-Processes and App·

lications, PJ.enum Press, New York 1974.

4) Kondo T., ed., Micrdencapsu- lation.-Ncw Techniques and Application, Techno Inc., Tok yo 1979.

5) Nixon J.R., ed., Microencapsu lation, Marcel Dekker Inc.

New York and Basel 1976.

6) Etude theorique de la micro encapsulation, Gayot A., Sci Techn. Pharm., 10, 141 (1981).

7) /!. Review of Microcncapsulati- on, Salib N.N., Pharm. Ind., 39, 506 (1977).

8) Mikroverkapselung, Moldenha- uer H., Hiinerbein B., Kala H., Dic Pharmazie, 31, Beilage Nr.

1, 1 (1976).

9) Mikroverkapseltıng, SÜwka W., Ange'\v. ·cıiem., 87, 556 (1975).

10) Microencapsulation, Banse C., Betz J.J., Brossard M.C., Gognyl M.G., Crobezy J.C., - Herbemont F., Thuy L.T., Sar

fati M.R., Sci. Techn. Pharm.

7, 73 (1978).

il) Three-ply Walled w/o/w Mk rocapsules Formed by a Mul tiple Emulsion Technique Morris J.N., Warbw:ıton B., J Pharm. Pharmac., 34 470 (1982).

12) Heilmann K., Therapeutic Sys·

tems- Pattern Specific Drug Delivery: Concept and Deve lopment, Georg Thieme Ver lag, Stuttgart 1978.

13) Chandrasekaran S.K., Shaw J.E., Contemporary Topics in Polym·er Science, Plenum Press, New York 1977, Vol. 2 p. 291.

l 4) Systems for Controlled Drug Delivery, Zaffaroni A., Medical Research Reviews, 1, 373 (1981) 15) Therapeutic Implications of

Controlled Drug Delivery, Zaf, faroni A., Proceedings of the 6th International Congress of Pharmacology, Helsinki 1975 p. 53.

16) The Pi!ocarpine Ocusert: A New Drug Delivery Sysıtem

Frieddch R.L., Ann. Ophthal., 6, 1279 (1974).

17) Introduction of the Ocusert Ocu!ar Sysuem to an Ophthal·

mic Practise, Stewart R.H., Novak S., Ann. Ophthal., 10, 325 (1978).

18) J'l.Iote PreHminaire Sur L'emp- loi de L'ocusert de Pilocarpine Dans le Glitucome Primitif,

Miller HA., Morlot C., Bul!.

Soc. Ophthalmol., 77, 397 (1977).

19) Experience with Pilocarpine 0.cuserts, Hitchings RA., Smith R.J., Trans. Ophthal·

mol. Soc., 97, 202 (1977).

20) Crank J., Mathematics of Dif fusion, Clıarendon Prıess, Ox:

ford 1964.

21) Crank J., Park G.S., eds., Dif fusion in Polymers, Acadernic Press, London and New York 1968.

22) A new Approach to Achieve Zero-Order Release Kinetics From Diffusion-Controlled Polymer Matrix Systems, Rhi- ne W.D., Sukhatme V., Hsieh D.S.T., Langer R.S., Controlled Release of Bioactive Materials, Baker R., ed., Academic Press, New York 1980, p. 177.

23) Nuwayser E.S., Williams D.L., Meier P.M., Wu T.C., Merchant S.F., Kerrigan J.H., Procee.

dings Drug Delivery Systems, Gabelnick H.L., ed., DHEW Publication No. (NIH) 77-1238 1976, p. 193.

24) Gardner D.L., Patanus A.J., Fink D.J., Proceedings Drug Delivery Systems, Gabelnick H.L., ed., DHEW Publication No. (NIH) 77-1238 1976, p.265 25) Poly (DLLactide-co-glycolide)/

Norethisterone Microcapsules:

An Injeotable Biodegradable ContraC:eptive, Beck L.R., Po.

pe V.Z., Flowers C.E.Jr., Cow sar D.R., Tice T.R., Lewis D.H.,

Dunn R.L., Moore A.E., Gil!ey R.M., Biology of Reproduction, 28, 186 (1983).

26) Preparation and Evaluation in Vitro of Polylactic Acid Mic rospheres Containing Local Anesthetics, Wakiyama N., Ju, nj K., Nakano M., Chem.

Pharm. BulJ., 29, 3363 (1981).

27) Influence of Physicochemical Properties of Polylactic Acid on the Characteristics and in Vitro Release Patterns of Poly- lactic Acid M-icrospheres Con taining Local Anesthetics, Wa kiyama N., Juni K., Nakano M., Chem. Pharm. Bul!., 30, 2621 (1982).

28) Controlled Release of Antibi.

otics from B:iodegradaible Mic.

rocapsules far Wound infecti- on Control, Setterstrom J.A.

Tice T.R., Lewis D.H., Meyers W.E., ADA 117473 (1982).

29) Demirdere A., Perrneability and Release Properties of Deg- radab1e Polymers, Dissertati- on, Base] 1984.

30) Theory and Practice of Cont rolJed Drug Delivery from Bi- oerodible Polymers, Heller J., Baker R.W., Controlled Re!e.

ase of ,Bioactive Materials, Ba-

·ker R., ed., Academic Press, New York 1980, p.l.

31) Controlled Rcelease of Biologi- cally Active Compounds from Bioerodib1e Polymers, Hel- Ier J., Biomaterials, 1, 51 (1980).

32) Donanıma L.G., Progr. Polym Sci., 4 (1973).

33) Ringsdorf H., Polymeric De.

livery Systems, Kostelnik R.J., ed., Gordon and Breach, New York 1978, p. 197.

34) Trouet A., Polymeric Delivery Systems, Kostelnik R.J., ed., Gordon and Breach, New York 1978, p, 157.

35) Polymeric Drug Delivery Sys tems, Kim S.W., Peterson R.V., Feijen J., Drug Design, Vol. 10, Aciens E.J., ed., Aca-

dıernic Press, New York 1980, p. 193,

36) Swelling-Controlled, ^Cons~

tant Rate Delivery Systems, Hopfenberg H., Hsu K.C., Polym. Eng, Sci., 18, 1186 (1978).

37) A Mechanistic Interpretation of Swelling-Controlled, Cons tant Rate Delivery Systems, Hopfenberg H., AIChE Symp Ser., 206, 37 (1981).

38) Poly (Vinyl Alcohol) Hydro- gels: Reinforcement of Radia tion-Crosslinked Networks ^by Crystallization, Peppas N.A.

Merrill E.W., J. Polym. Sci.

Polym. Chem. Ed., 14, 441 (1976).

39) Peppas Appl.

(1976).

NA., Merrill E.W., J Polym. Sci., 20, 1457

40) The Swelling Interface Num her as a Criterion for Predic tion of Diffusional¹ Solute Re lease Mechanisms in Swellable

Polymers, Peppas N.A., Fran- son N.M., J. Polym. Sci., Polym.

Phys. Ed., 21, 983 (1983).

41) Elementary Osmotic Pump, Theeuwes F., J. Pharm. Sci.,

6.ı, 1987 (1975).

42) Osmotica!ly Driven Pumps, for Rate"Controlled Delivery of Solutions and ^V~scous Sus pensions, Eckenhoff B., AIChE Symp. Ser., 206, 1 (1981).

43) Principles of the Design and Operation of Generic Osmotic Pumps for the Delivery or Semisolid or Liquid Drug For- mulations, Theeuwes F., Y1mı

S.I., Ann. Biomed. Eng., 4, 343 (1976).

44) Control of Release Kinetics ot Macromolecul·es from Poly- mers, Langer R., Rhine W.

Hsieh D.S.I., Folkman J., J.

Membr. Sci., 7, 333 (1980).

45) Magnetic Modulation of Re lease of Macromolecules from Polymers, Hsieh D., Langer R., Foikman ^J., Proc. Natl Acad. Sci.. 78, 1863 (1981).

46) Zero-Order Drug Delivery Sys- . tems with Magnetic Control

Hsieh D., Langer R., Control- led Release Delivery Systems, Mansdorf S.Z., Roseman T.J., eds. Dekker, New York 1983, p. 121.

47) The Carrier Potential of Llpo- somes in Biology and Medici- ne, Gregoriadis C., New Engl J. Med., 295, 704 (1976).

48) Liposomes as Drug Carriers Gregoriadis G., Pharm. Int., February, 33 (1983).

49) Release of Non-Electrolytes from Liposomes, Guy R.H.,

Hcı.dgraft J., Taylor M.J., Kel·

leway I.W., J. "Pharm. Pharma col., 35, 12 (1983).

50) Liposomes 1n Drug Targeting, Gregoriadis G., Transfer of Cell -Constituents in Eukaryo- tic Cells, Plenum Press, New York 1980, p. 173.

51) Clinical Prospects for Lipo·

somes, Yatvin -M,B., Lelke5 P.I., Med. Phys., 9, 149 (1982).

52) The in Vitro Release of _Stero- ids from Liposomes, ' Arrow- smith M:, "I-ı'adgraft J., Kelle way i.\ıV., Int. J. Pharmaceut.

v.

53) Liposomes in Therapeutic anci Preventive Medicine: The De velopment of the Drug-Carriei Çoncept, Gregoriadi~ G., Ann N.Y., Acad. Sci., 308, 343 (1978).

54) The Introduction of Enzymes

irı.to Cells by Means of Liposo- mes, Finkelstein M., Weissman

<?:•

S5), Potential Applications of Lipo- somes to -Therapy, Ryman

. B.E., Jewkes R.F., Jeyasingh

K., Osborne 'M.P., P.atel HM.

Richardson U.J., TattersaU M.H.N., TyreH D.A., Ann. N.Y Acad., Sci., 308, 281 (1978).

56) Polymeriz·ed Mice!les and The·

ir Use as Adjuvants in Immu

nology, Birrenbach G., Speiser P.P., J. Pharm. Sci., 65, 1763 (1976).

57) Evaluation of Nanoparticles as Drug-Delivery Systems I:

Preparation Methods, Kreuteı

J., Pharm. Acta Helv., 58, 196 (1983).

58) Evaluation of Nanoparticles as Drug-Delivery Systems II:

Comparison of the Body Dis- tribution of Nanopartic1es with the Body f)istribution of Microspheres (Diameter

>

ons, Kreuter J., Pharm. Acta Helv., 58, 217 (1983).

59) Evaluation of Nanoparticles as Drug-Delivery Systems III:

Materials, Stability, Toxicity, Possibilities of Targeting, and Use, Kreuter J., Pharm. Acta Helv., 58, 242 (1983).

60) Physicochemical Characteriza.

tion of Polyacrylic Nanopartic-

les, Kreuter J., Int. J. Phar- maceut., 14, 43 (1983).

61) Pro-Drugs: An Overview and Definition, Stella V., Prodru,gs as Novel Drug Delivery Sys.

tems , ACS Symposium Series No. 14, Washington 1975, p.l.

62) Stella V., Higuchi T., Hussain A., Truelove J., Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, ACS Symposium Series No. 14, Washington 1975, p. 154.

63) McClure D.A., Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, ACS Symposium Series No. 14, Washington 1975, p. 224.

64) Roche E.B., Design of Biop- harmaceutical Properties thro.

ugh Prodrugs and Analogues, American Plıarmaceutical As- sociation, Washington 1977.

65) Analytical Aspects on Pro- Drugs, Westerland D., Formu- lation and Preparation of Do.

sage Forms, Elsevier Press, Amst:erdam 1977, p. t 11.