Biyoyararlarum Dosyası : Etodolak

FABAD J. Plıarm. Sci., 25, 157-166, 2000

BİLİMSEL TARAMALAR/ SCJENTIFIC REVIEWS

Biyoyararlarum ^Dosyası : Etodolak

Aysel BEDİZ-ÖLÇER*, Nurşin GÖNÜL'⁰

Biyoyararlanıın Dosyası : Etodolak**

Özet : Etodo!ak, piranokarboksilik asit türevi ve etodolik usit yapısında bir bileşiktir. Analjezik, antiartritik ve an-

tiinf!anıatuvar etkiye sahip oldukça patent yeni bir nons- teroida! aııtiin:flaınatııvnr ilaç (NSAİİ)'tır. Roınatoid artrit, osteoartrit, ankilizoıı spondilit, tendin.it ve bıırsit'de, te- nosinovit gibi yunııışnk doku iı1flan1asyonlaruıda, akut spor

yara!annuılarıııda ve postoperatif ağrılarda kııl­

hınt!ınaktadır. Bu nıakalede etodolakın, fizikokinı_vasal özel- likleri, nıiktar tayini yöntenı./eri, fannakolojik, far-

111akodiı1an1ik ve fannakokinetik özellikleri, hiyo.ı·arar!anuıu

ve ihıç!arla etkile~vinıi özetlennıiştir.

Anahtar kelilneler: Etodolak, NSAfı; farnıakokin.etik, hiyoyararllının1.

Received Revised Accepted

GİRİŞ

22.03.2000 3.05.2000 31.05.2000

Kas-iskelet sistemi rahatsızlıkları özellikle yaşlı ki·

şileri en sık etkileyen hastalık grubıınu oluşturur.

Bun]arıı1 arasında en yayg111 olanı eklem has-

talıklarıdır ve bu hastalıklar ilerleyen yaşla birlikte artar. Bu hastalıkların tedavisinde genellikle nons·

teroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ)'lar kul- lanılmaktadır. Önceki yıllarda tedavide bu gruptan salisilatlar tercih edilirken günümüzde bu ilaçlar yan etkilerinin fazlalığı nedeni ile yerini, yerıi NSAİİ'lara bırakmışhr. Etodolak, yeni bir NSAİİ olup, araşidonik asitten prostaglandin ve ^diğer prostanoidlerin sentezini ^sağlayan siklooksijenaz

Bioavailabilty File : Etodolac

Sumınary : Etodolac is a pyranocarbo,Tylic acid derivative anda conıpoıınd in the strııcture of etodolic acid. it is a new and relatively patent nonsteroidal antiinflanıınatory drug (NSAID) ıvhich has analgesic, aııtiarthritic and anti-

iriflanınıatory effects. it is used in the treatnıent of rlıeu­

nıatoid arthritis, osteoartritis, ankylosing spondylitis, tendin.- itis, bursitis. and soft tissııe iriflanınıations tike tenosinovitis;

acıtte sport injuries and postsurgical pains. in this article, th.e physicocheınical properties, quantıjlcation nıethods,

phannacological, pharnıacodynanıic and pharnıacokinetic

properties, bioavailability and drug interactions of etodolac were outlined.

Keywords: Etodolac, NSA/Ds, pharn1acokinetic, hio- availability.

enzimini inhibe ederek analjezik ve an·

tiinflamatuvar etki oluşturan, piranokarboksilik asit tü_revi bir ilaçtırl-7.

Kimyasal olarak l,8-Dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano [3,4-b] indol-1-asetik asit; etodolik asit yapısındadır.

Kapalı formülü C₁₇H₂₁N0₃ olup açık formülü Şekil

l'de verilmiştir⁶•⁸·rn

Etodolak, 1970'\i yıllarda, yan etkileri az, güçlü bir kira! NSAİİ olarak geliştirilmiştir. Son yıllarda önce Avrupa ülkelerinde daha sonra Amerika' da te·

daviye sunulmuştur. İlaç piyasasında Etol®, Edalar®, Ladine®, Ultradol®, Ramodar®, Edolan®, Zedolac®

Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farınasöl'ik Teknoloji Anabiliın Dalı, 06100, Tandoğan, Ankara

0 Yazışına Adresi

'r.'' Bu ınakalc, Aysel Bediz-Ölçer'in doktora tezinin bir bölümüdür.

Becliz-Ölçer, Gönül

Şekil 1. Etodolakin kimyasal yapısı6. "Kiral merkez

gibi oral

müstahzarları

bulunan

etodolakın,

200-

300mg'lık

kapsülleri, 200, 300 ve

400mg'lık filın

tab- letleri ve

600mg'lık

sürekli etkili (SR) tableti bu-

lunmaktadır.

Türk ilaç

piyasasında

ise SR tableti

dı­

şında diğer preparatları

yer

almaktadır⁶·⁸•¹⁰-¹².

Bununla birlikte etodolak içeren 600

mg'lık

kont- rollü

salım

yapan tabletlerinin formülasyon ça-

lışmaları

ve henüz dünya ilaç

piyasasında

bu- lunmayan

yarı

kah dozaj

şeklinin geliştirilınesi

üzerine

çalışmalar bulunmaktadır13,14_

FİZİKOKİMYASAL ÖZELLİKLERİ

Etodolak, beyaz renkli, kristal

yapıda

bir tozdur. Ra- semik

karışım

halinde bulunur. S(aktif) ve R(inaktif) olmak üzere iki enantiyomeri

vardır.

Molekül

ağır­

lığı

287,37'dir. Erime

noktası

145 ve 148 °C ara-

sındadır.

Suda çözünmeyen fakat etanol, metana!, kloroform, dimetilsülfoksit ve saf polietilen glikolde çözünebilen bir maddedir. n-Oktanol/ su sis- temindeki partisyon

^katsayısı pH

7.4'de

11 .4'dür6,9,10,12,15.

MİKTAR TAYİNİ YÖNTEMLERİ

İn vitro çalışmalarda etodolakın

miktar tayini ko-

!oriınetrik

ve UV-spektrofotometrik yöntemle (278 nm)

yapılmaktadır. İn vivo çalışmalarda

plazmadan

ve idrardan tayininde yüksek performans sıvı kro-

matografisi (HPLC) ve gaz kromotografisi yöntemi

kullanılarak değişmemiş

etodolak ve kon-

jugatlarının miktarı

tayin

edilebilınektedir.

Etodolak üzerine

yapılan çalışmalarda,

ilk kez Cosyns ve

ark.'larının

1983

yılında

HPLC/UV (226 nm) ve HPLC/fluoresans (280 nm) yöntemlerini kul-

landıkları,

yöntemlerin

duyarlılık sınırlarını sırası

ile 0,20 µg/mL ve 0,018 µg/mL olarak belirledikleri,

Dey ve

ark.'larınınl6

ve

ayrıca

Brocks ve

ark.'ları­

nın17 yaptıkları çalışmalarda

bildirilmektedir. Boni ve

ark.'ları

da

etodolakın farmakokinetiği

üzerine

yaptıkları çalışmada,

plazma etodolak kon-

santrasyonlarını,

HPLC/UV yöntemi ile 0.2 mg/L

duyarlılık sınırında saptamışlardır¹⁸.

FARMAKOLO)İK ÖZELLİKLERİ

Etodolak, güçlü analjezik, antipiretik ve an-

tiinflamatuvar etkisi olan nonsteroidal an-

tiinflamatuvar

(NSAİ)

bir

ilaçtır.

Romatoid artrit, os- teoartrit, ankilizon spondilit, tendinit ve bursitde, tenosinovit gibi

yumuşak

doku

inflamasyonlarında,

akut spor

yaralanmalarında

ve postoperatif

ağ­

rılarda kullanilınaktadırl.9,19-24_

Günlük tedavi dozunun,

hastalık

durumuna

bağlı

olarak 200 mg' dan 1200 mg'a kadar

çıkabileceği

bil-

dirilmiştir. Örneğin

kronik artritli hastalarda öne- rilen doz 400 mg/ gün olup 1200 mg/ gün doza kadar

çıkabilmektedir.

Akut

ağrılarda

her 6-8 saatte bir 200-400 mg dozlarda

kullanılabilmektedir.

Ro- matoid artrit ve dejeneratif eklem

rahatsızlıklarında

tek doz 100-300 mg dozlarda, orta ve

şiddetli

pos- toperatif

ağrılarda

ve

diş ağrılarında

ise tek doz 100-200 mg dozlarda

kullanılabilmektedir9,10,25-28_

Kalp

yetmezliği

olanlarda, sirotik ve nefrotiklerde, kronik renal

yetmezliği

ve hepatik

yetmezliği

olan- larda ve özellikle

yaşlı

hastalarda tedavinin

baş­

langıcında

renal ve hepatik

fonksiyonların

izlenmesi gerekmektedir. Hamile ve emziren bayanlarda ve 15

yaş altındaki

çocuklarda

güvenilirliği

sap-

tanmadığından kullanılınamalıdır⁶,1Z,Zl,Z⁹_ NSAİİ'lar ile görülen en önemli sorun prostaglandin sen-

tezinin inhibisyonuna

bağlı

olarak

gelişen

gast- rointestinal

(Gİ) yan etkilerdir4,21,30_ Etodolakın,

as-

pirin, indometazin, naproksen, piroksikam,

diklofenak ve ibuprofen gibi alternatif

NSAİİ'

!ardan daha az gastrik irritasyon ve fekal kan

kaybı oluş­

turduğuna ilişkin

önemli

kanıtlar vardır30,31_

Bu- nunla birlikte etodolak da

diğer NSAİİ'lar

gibi pep- tik ülser öyküsü olan veya aktif peptik ülserli hastalarda

kullanılmamalıdır³-²⁹•³¹-³³. Bulantı,

kusma, epigastrik

ağrı,

diyare, gaz

sancısı

ve kons- tipasyon gibi

Gİ

yan etkiler

yanında,

döküntü, ka-

şıntı

gibi dermatolojik reaksiyonlar; astma, rinit ve

FABAD J. Phann. Sci., 25, 157-166, 2000

ürtiker geçirmiş kişilerde krize yol açabilmesi ne- deni ile respiratuvar gelişimi; baş ağrısı, baş dön- mesi, yorgunluk gibi nörolojik reaksiyonlar ve serun1 transarninazlarında hafif yükselme gibi he- patik yan etkiler gözükebilmektedirl2,29,34,35.

FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLERİ

Analjezik etki

Etodolakın analjezik ve antipiretik etkisi çeşitli

deney hayvanlarında yapılan testlerle gösterilmiştir.

Örneğin; analjezik aktivite tayininde, fe- nilbenzokinon ile farelerde oluşturulan kıvraruna

(writhing) testinde etodolak, ferülbutazon ve in- dometazin test edilmiş ve her üç ilaç da etkili bu- lunmuştur29. Ağrı yapıcı kimyasal ve mekanik et- kenlerin, periferde prostaglandin (PG) sentezirü artırdığı bilinmektedir. NSAİİ'lar da bu dokulardaki

araşidonik asitten PG ve diğer prostanoidlerin bi-

yosentezirıi sağlayan. siklooksijenaz enzimini inhibe ederler. NSAİİ'larm analjezik etkileri büyük ölçüde periferik etkilerine bağlıdır. NSAİİ'lar, histamin, bradikinin ve serotonin gibi aljezik bileşiklere karşın

nosiseptörlerin duyarlılığını azaltırl,9,36-38. Santral sinir sistemindeki (SSS) ağrı yolaklarında, PG'lerin rol oynayıp oynamadıkları bilinmese de NSAİİ'ların lipofilik özelliklerinin artmasına bağlı olarak SSS'ne geçtikleri ve prostaglandin sentezini inhibe ettikleri ve buna bağlı olarak da analjezik aktiviteleriniı1 art- tığı bildirilrnektedir2.

Anfünflamatuvar etki

Etodolakın antiinflan1atuvar etkisini incelemek üzere sıçanlarda çeşitli inflamasyon testleri ya-

pılmıştır. Sıçanlarda karragen ile oluşhırulan pençe ödem testinde, etodolak O. 1-10 mg/kg dozlarda uy-

gulandığında anlamlı olarak ödem hacminde azal- ma yapmıştır (Şekil 2)39 . Adjuvant bir madde ile art- rit oluşturulmuş sıçanlarda adjuvant madde injeksiyonunun (ED50 1-5 mg/kg) yapıldığı alanda

oluşan prirner inflamasyon cevabının in- hibisyonunda etodolak, aspirin, naproksen ve fc- nilbutazondan daha patent bulunurken in- dometazin ve piroksikarna göre daha az patent

bulunmuştur. Benzer şekilde sekonder inflamasyon

cevabının inhibisyonunda ise indornetazinden daha

O.il

::;- 0,6

.s

i" *

ro

"

^o

"

^c 0.4

·~

~ ro

1l. c

Q_ o

0.2

Zaman (saat}, karragen injeksiyonundan sonra

Şekil 2. Ratlarda karragen ile oluşturulmuş pençe ödemi üzerine etodolakın etkisi. 8: Kontrol; 1 mg/kg; L 2 mg/kg; D 5 mg/kg; .A 10 mg/kg; ' p<0.05; "

p<D,01) Scheffe metodu). İlaçlar, karragen in- jeksiyonundan 1 saat önce oral olarak uy-

gulanmışbr.39

az etkili iken fenilbutazondan ise daha patent bu- lurunuştur29·39. Etodolakın antiinflamatuvar etkisi osteoartritli köpeklerde in vivo olarak araştrrılmış,

iyi tolere edilebildiği ve minimum yan etki gös- terdiği bulunmuştur4D.

Etodolakrn antiinflarnatuvar etkisi klinikte romatoid artritli ve osteoartritli hastalar üzerinde yapılan çift

kör

çalışmalarla araştırıln1ıştır41-44_

Dick ve

ark '!arının yaptığı bir çalışmada, etodolak ve pi-

roksikamın etkisi araştırılmış ve her iki ilacın da genel olarak iyi tolere edildiği ve osteoartrit semp-

tomlarının iyileştirilmesinde etkili bulunduğu ancak etodolakın Gİ yan etkilerinin daha az olduğu bil- dirilrniştir45·47. Lonauer ve ark.'larının yaptığı bir

başka çalışmada ise etodolak ve diklofenakın etkisi

araştırılmış, her iki ilacın da çok iyi tolere edildiği,

bununla beraber etodolakın Gi yan etkilerinin dik- lofenaktan daha az bulunduğu rapor edilırüştir48-50.

Etodolak ve naproksen, osteoartritli ve rornatoid art- ritli hastalarda etkinlik ve güvenilirlik açısından kar-

şılaştırılmış, her ikisinin de iyi tolere edilebildiği bu- lurunuştur24·51-54. Yapılan başka çalışmalarda da yine etodolak, ibuprofen, indoınetazin ve aspirinin

Bediz-Ölçer, Gönül

etkisi, romatoid artritli hastalar üzerinde ^araş­

tırılmış ve etodolakın daha iyi tolere edildiği, Gİ yan etkilerinin diğer ilaçlara göre daha az bu- lunduğu bildirilıniştir25,29. Hatori ve Kokubun, bel

fıtığı rahatsızlığı olan hastaların tedavisinde eto-

dolakın etkisini araştırmışlar, ilacın etkin ve gü- venilir olduğunu bildirmişlerdirss.

FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ VE BİYOYARARLANIMI

Absorpsiyonu

İnsanlarda yapılan farmakokinetik çalışmalar, eto-

dolakın, oral yol ile alındığında, hızlı ve tamamen absorbe olduğunu ve biyoyaralanırnının da oldukça yüksek bulunduğunu göstermiştir. Pik plazma kon- santrasyonuna ulaşma süresi (1roaxl'nin 1-2 saat ara-

sında değiştiği saptanmıştır. Tabletleri, 400 mg'lık

tek doz verildiğinde, pik plazma konsantrasyon (Cmaxl değeri 21.0 mg/L, konsantrasyon-zaman ^eğ­

risi altında kalan alan (AUC) değeri ise 115 mg.h/L olarak bulunrnuşturl,6,29,56 (Tablo ı 57, Şekil 329).

Şekil 3.

24

a

12 15 24 30

Uygulamadan sonraki zaman (saat)

Etodolakın, 16 sağlıklı gönüllü bireye, oral, 400 mg'hk tek doz uygulamasından sonra ortalama plazma konsantrasyonu-zaman profi1i29_

biyoyararlarumının yüksek olması nedeni ile cmax

değerlerindeki bu değişkenliklerin, ilacın ab- sorpsiyon hızının ve/veya dağılım hacminin (Vd) bireyler arasındaki farklılığının bir sonucu ola- Tablo

1.

Sağlıklı gönüllü bireylerde etodolakm farmakokinetik verileri57.

Parametre Simge; birim Ortalama±SD Hastalık durumunun etkisi

Biyoyararlanım Değişmeden atılan ilaç

F(%) EU(%)

~ 80 ^Hyaş, artrit, siroz, üremi

" 1 ^lüremi

Plazma proteinlerine bağlanma

Klerens (oral)

100-fu(%) 99.1±0.1 H Yaş, artrit, siroz CL (mL/h/kg) 47±16 türemi, Hyaş, artrit, siroz

Dağılım hacmi (oral) Eliminasyon yarı ömrü

Vd (L/kg) 0.36±0.13 HArtrit, yaş, siroz ve İüremi lı;2 (h) 7.3±4 H Yaş, artrit, siroz, üremi,

Etkin konsantrasyon ECso 13 flg

Pik konsantrasyonuna ^ulaşma süresi Pik konsantrasyonu

tm,, (h) 1-2

Cmox (mg/L) 9.5-20 Plazma konsantrasyonu-zaman eğri altı alanı AUC (mg.h/L) 70.7-115 SD : Standard sapma

Yapılan bir çalışmada, 200 mg etodolak oral yel ile

verildiğinde, Cmax değeri 9.5-22 mg/L gibi geniş bir aralıkta bulunmuştur⁶. Bireyler arasında oluşan bu

farklılık, ilacın ilk geçiş etkisine bağlaninışbr. Bu-

mınla birlikte, insanlarda mutlak biyoyararlarumın

direkt değerlendirilmesi, henüz piyasada uygun bir intravenöz preparatının olmaması nedeni ile ya-

pılaınamıştır. Bazı araştırmacılar, Cnıax

de-

ğcrlerindaki bu farklılığı ilacın ilk geçiş etkisine bağ­

lamanın yanlış olabileceğini, oral

bileceği şeklinde açıklamışlardu2⁹. İlaç, lineer bir farmakokinetik özellik göstermektedir29,S7_ Eto-

dolakın sürekli etkili tablet formunun bağıl bi-

yoyararlanırnı, Dey ve ark.' lan tarafından çalışılmış

ve normal tabletlere göre tmax değeri daha büyük ve cmax değeri daha düş'.ik bulunurken, çözelti for- muna göre bağıl biyoyararlanımı, yaklaşık %78-84 olarak saptanrnıştır16. Molina-Martinez ve ark.'ları, supozituvar formundaki etodolakın, tablet for-

mülasyonlarına göre biyoeşdeğerliliğini kı­

yasladıklarında crnax değerini, absorpsiyon hızının -ı

-i!

FABAD J. Pharnı. Sci., 25, 157-166, 2000

düşük olmasına bağlı

olarak %30 daha

düşük

bu- lurken, tmax ve

AUC değerini

ise 100

^±

%20 olarak

bulmuşlardırss.

Gönül ve Ölçer

tarafından

eto-

dolakın yarı katı

dozaj formunun

geliştirilmesi

üze- rine

çalışmalar yapılmıştır14. Etodolakın

jel formu için

çeşitli

karbomerlerin (karbopol® 934, 940, 941) uygun polimerler olarak

kullanılabileceğini

sap-

tamışlardır.

Bunlardan karbopol® 934' ü seçerek ge-

liştirdikleri

formülasyonun, selüloz

ınembran

ve

tavşan

derisinden

geçiş

özelliklerini in vitro olarak

incelemişler ve penetrasyon artırıcıların (azo11, kap-

saisin ve transkutol) permeabilite

katsayısı

(Kp) ve

akış hızı

()) üzerine etkisini

araştırmışlardır.

Elde edilen

sonuçların in vivo bulgularla da des-

teklenmesi

gerektiğini bildirmişlerdir63.

Etodolakın

farmakokinetik parametrelerine; dozaj

şeklinin,

dazlama

aralığının

ve partikül bü-

yüklüğünün

etkisi

araştırılmıştır⁶.

Etodolak, tablet ve kapsül formunda

verildiğinde,

crnax

değeri

%13-20

oranında

çözelti formuna göre daha

düşük

bulunurken, tmax

değeri

ise daha büyük bu-

lunmuştur.

Bununla birlikte

sıvı

ilaç

şekli ve katı

ilaç

şekilleri arasında A UC değerleri açısından

an-

lamlı

bir fark

bulunmamıştır.

Bu sonuç

etodolakın

a bsorpsiyonunun dozaj

şekline bağlı olmadığını göstermiştir6,56,57.

Mikronize etodolak içeren kap- süller,

sağlıklı

gönüllü bireylere (SGB)

verildiğinde,

cmax

değeri anlamlı

olarak daha yüksek bu- lunurken tmax ve eliminasyon

yarı

ömrü

(t

112

^~)

^de-

ğeri

ise,

diğer

dozaj

şekilleri

ile

aynı

bu-

lunmuştur6,56.

Etodolak, 200 mg oral olarak tekrarlanan dozlarda

verildiğinde

ise ilk dozun

oluşturduğu AUC değeri

ile 7 gün verildikten sonra

oluşan AUC değeri arasında anlamlı

bir fark bu-

lunmamıştır.

Bu durum tedavide, tekrarlanan doz- larda etodolak

kullanılınası

halinde vücutta birikine

olmayacağını göstermiştir57.

Bununla birlikte

yaşlı

hastalarda SGB'lere göre %13'lük bir

artış olabildiği

gösterilmiştir⁶·⁵⁷.

Kira! bir

NSAİİ

olan

etodolakın

farmakokinetik pa- rametrelerinde steroselektivite önemli bir rol oynar.

Rasemik

etodolakın

ratlara intravenöz uy-

gulanmasından

sonra farmakoiojik olarak aktif olan S-enantiyomerin, önemli ölçüde, inaktif olan R- enantiyomerden daha küçük

AUC ve daha büyük

Vd ve daha uzun t112

~ gösterdiği bulunınuştıır⁶:

Rasemik

karışım

içeren 200 mg etodolak oral olarak SGB'lere

verildiğinde,

inaktif olan R-enantiyomerin Cmax

değeri,

aktif olan S-enantiyomerden daha yük- sek bulunurken, tmax

değerleri

birbirine

yakın

bu-

lunmuştur (Şekil

4)6.

10.00

1.00

;::ş-

§.

cı ^0.10

"

g_

^0.03

</)

c

[ll

"'

~ 10.00

"'

o

1.00

0.10

Yaşlı bireyler

o S-Etodolak

• R-Etodolak

..tıı. S-Açil-glukuronid

.ıı. R-Açi!-glukuronid

Genç bireyler

o.ıxı +--.---.---,..--~--~-~

o

• •

^{16 20}

Zaman (saat)

Şekil 4. Rasemik etodolak1n 200 mg dozda 6 yaşlı ve 6 genç bireye uygulanmasından sonra değişmemiş

ve açil glukuronid enantiyomerlerinin plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri6.

Brocks ve

ark.'ları, S

ve R-enantiyomerlerin bi-

yoyararlanımlarını sırası

ile 0.73 ve 0.97 olarak he-

saplamışlardır6.

Rasemik ürünlerin

biyoeşdeğerlik çalışmalarında,

aktif enantiyomer konsantrasyonu gözönüne

alınmaktadır.

Bu kriter etodolak için önemlidir. Çünkü; total ilaç konsantrasyonunun

%10'unu aktif enantiyomer konsantrasyonu

oluş­

turmaktadır.

Bu nedenle nonsterospesifik veriler inaktif enantiyomeri

yansıtınaktadır6,59.

Etodolak, 200 mg tek doz, oral yol ile

verildiğinde,

böbrek ve

karaciğer yetınezliği

olan hastalarda ve

yaşlı

os- teoartritli hastalarda farmakokinetik pa- rametrelerinin

değişmediği

ve SGB'lere benzer

şe­

kilde

bulunduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir56,60 (Şekil 5, 6)57.

Bediz-Ölçer, Gönül

20.0

10.0 ::;- 8.0

.§ 6.0

"'

..::; 4.0

~ c o ~ :ı.o .[:;

c

"'

~ ^1.0

~

o.a

E

o.•

~

Q;

o.•

if!

0.1

o.ı

o •

~ Sirozlu, n=IO

'"*

^{Normal, n~ıo}

3 12 lft 20

Zaman (saat)

Şekil 5. Etodolakın, sirozlu hastalara ve sağlıklı normal bireylere, oral, 200 mg tek doz verilişinden sonra total etodolak serum konsantrasyonları57_

ıo

o.ı

... - Normal gençler ,a...· Yaşlı OA hastalar

ı .a ~ e ıo ıı ı• ıtı ıa 20 12 2.a 26 Ja ^JO

Zaman (saat)

Şekil 6. Osteoartritli (OA), 15 ^yaşlı (71-86 yaş arası) ve 12 genç (19-24 yaş arası) normal erkekte ilk 200

mg'lık etodolak dozunun uygulanmasından

sonra ortalama serum konsantrasyonu-zaman profilleri57

Dağılımı

Etodolakın Vd değeri verilme yoluna ve dozaj for-

ınuna bağlı olarak 0,3 ile 0,5 L/kg arasında de-

ğişmektedir. S enantiyomerin Vd değeri, R enan- tiyomerden 7-8 kez daha fazla bulunmuştur.Senan­

tiyomerin bu yaygın dağılımının ilginç olarak terapötik etki için de daha uygun ^olduğu bil- dirilmektedir. Yapılan çalışmalarda etodolakın, baş­

lıca bağ dokusu, böbrek, akciğer ve kalp dokusuna

dağıldığı bildirilmiştir. Ayrıca deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda ekstrasinovial sıvıya dağıldığı

da gösterilmiştirl,17,61.

Proteirılere bağlanma

Etodolak, plazma proteinlerine yüksek oranda ^bağ­

lanmaktadırl,9,56,57,62. R-enantiyomerin, S-enantiyo- merden daha fazla oranda bağlandığı bil- dirilmektedir. S etodolakın daha büyük Vd ve daha büyük klerens (CL) göstermesi bu duruma ^bağ­

lanabilmektedir. Yaşlı osteoartritli hastalar ve SGB'lere 200 mg etodolak tek doz veya multipl daz- lama şeklinde oral olarak verildiğinde, bağ­

lanmayan ilaç konsantrasyonu sırası ile ⁰/u0.97 ve

%1.02 olarak bulunmuştur. Her iki grupta da al- bumin veya total protein düzeyini11 aynı değerde ol-

duğu saptanmıştır. Etodolakın proteinlere bağlanma

derecesinin ilacın konsantrasyonundan bağımsız ol- duğu yapılan çalışmalarla gösterilmiştir6,17.

Metabolizması

Etodolak başlıca karaciğerde metabolize olur ve çok az bir kısmı değişmeden atılır. 14C işaretli etodolak ile yapılan çalışmalarda, etodolakın insanlarda bi- yotransformasyonu sonucu oksit ve açil glukuronid olmak üzere 4 metaboliti olduğu saptanmıştır(Şekil 7)6. Bu metabolitler; 6 veya 7 hidroksi etodolak, açil glukuronid, 8-(1-hidroksietil) etodolak ve 4-üreido etodolak'tır. İdrarda en fazla glukuronik kon-

jugatları ve değişmemiş etodolak bulunmaktadır.

İdrarda 4- üreido etodolakın varlığı, fare, sıçan, köpek ve insanlarda yapılan çalışmalarda ta- nımlanmıştır. İnsan idrarında düzeyi, yaklaşık ola- rak %8.1 olarak ölçülmüştür. Bu metabolit, idrar

pH'sının asit olduğu durumlarda, 4-hidroksi eto-

dolakın spontan olarak dönüşümü ile oluştuğundan

çok nadir olarak görülmektedir. Hidroksilli ve üre-

FABAD I Phann. Sci., 25, 157-166, 2000

lolel.ııt.Qut

.,

"" ""

^~·

^"'

6 veya 7-hidroksi-etodolak H H

'"'

^{OH H}

A~l-glukuronıd Glukuronik asit ^H

""'

^{H H}

8-(1-hidroksie!il) etodolak H H

""'

^{H OH}

4-ureido-etodolak H H

""'"""""' ^"

^H

Şekil 7. İnsanlarda etodolakın major metabolitleri6.

ido rnetabolitlerinin önemli bir farmakolojik ak- tiviteye sahip olmadığı bildirilmiştir. Serumda ise

%70-80 değişmemiş etodolak, %10 7-hidroksi eto- dolak ve %1-2 oranında da 6-hidroksi etodolak bu-

lunmaktadır. S-enantiyornerin metabolizma hızının,

R-enantiyornerden daha fazla olduğu, klerenslerinin

karşılaştırılması sonucu bulunmuşturl,6,12,56.

Eliminasyonu ve atılımı

Etodolakrn başlıca ahlrna yolu idrardır. Ancak çok az bir kısmı da safra ve feçesle atılmaktadır. Ra- sernik etodolakın t

112

~ değeri yaklaşık olarak 7-8 saattir6. SGB'lere ve yaşlı hastalara etodolak tek doz veya rnultipl dazlama şeklinde 200 rng ile 1600 rng doz aralığında verildiğinde, lineer bir far- rnakokinetik özellik göstermiştir⁵⁶. İlacın vücuttan

atılması, doza bağımlı olmadığından çok yüksek dozlarda da klinikte kullanılabileceği bil- dirilmektedir9·29·57.

İLAÇ ETK1LEŞMESİ

Etodolakın diğer ilaçlarla etkileştiğini ve hastalık durumlarında farrnakokinetik parametrelerinin de-

ğiştiğini gösteren bulgulara henüz rastlanmamıştır.

Antiasitlerin, etodolakın Cmax değerini %20 azalt-

malarına rağmen, biyoyararlanırnının bundan et- kilenmediği bildirilmiştir. Bilinen diğer NSAİİ'lar, siklosporin, digoksin, lityum ve rnetotreksat gibi

ilaçların kan konsantrasyonlarında artışa neden ol-

duklarından, etodolakm da bu şekilde etki gös-

terebileceği, bu nedenle bu ilaçlarla birlikte kul- lanılırken dikkat edilmesi gerektiği

bildirilrnektedir57. Diğer NSAİİ'lar gibi etodolak da trornbosit agregasyonunu azaltabilmektedir. Bu ne- denle özellikle warfarin gibi antikoagülan bir ilaçla birlikte kullanılırken Gi belirtileri yönünden takıp edilmelidir. Etodolakın, hidroklorotiazid ve fu- rosemid gibi diüretiklerle etkileşmediği de yapılan çalışmalarla gösterilrniştir6,29,57.

SONUÇ

NSAİİ tedavisi gören hastaların büyük bir bö- lümünü yaşlılar oluşturmaktadır. Yaşlı hastalar gru- buna etkili ve iyi tolere edilebilen NSAİİ tedavisi

sağlanmak zorundadır. Çünkü; özellikle yaşlı has- talar NSAİİ'larla birlikte başka ilaçlar da kul- landıklarından bu ilaçlara bağlı toksisite ve Gİ yan etki riski ile karşı karşıyadır. Etodolak ise son yıl­

larda tedaviye sunulınuş, piranokarboksilik asit tü- revif yeni bir kiral 11011steroidal a.ntünflamatuvar bi- leşiktir. Gİ yan etkilerinin, diğer NSAİİ'lardan daha az olduğu belirlenmiş ve bu özelliği klinik ça-

lışmalar ile de gösterilmiştir. Güçlü analjezik, an- tipiretik ve antiinflamatuvar etkiye sahiptir. Diğer NSAİİ'lara alternatif bir ilaç olarak her yaş gru- bunda, renal ve hepatik yetmezlik gibi risk altındaki

bireylerde güvenle uygulanabilir.

KAYNAKLAR

1. lnsel PA. Analgesic-Antipyretics and Anti- inflammatory Agents; Drugs Employed in the Treat- ment of Rheumatoid Arthritis and Gout, in Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P (eds.), Goodman and Gilman 's The Pharmacological Bas is of Therapeutics/

Eighth Ed., Pergamon Press, NewYork, pp. 638-681, 1990; Ninth Ed., McGraw-Hill, New York, pp.635, 1741, 1996.

2. Kayaalp O. Narkotik Olmayan Analjezikler, Tıbbi Far- makoloji, 4. Baskı, Feryal Basımevi, Ankara, Cilt 2, s.1929-1984, 1988.

3. Amadio P, Cummings DM, Amadio P. Nonsteroidal anti-inflamrnatory drugs, Postgraduate Med., 93 ( 4), 73-97, 1993.

4. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. Clinical phar- macokinetics of non-steroidal anti-inflammatory drugs, Clin. Pharmacokinet., 8, 297-331, 1983.

5. Zeidler H. Yaşlı Nüfusta Kas-İskelet H_ahatsızlıklarırun Epiderniyolojisi, Romatoloji Simpozyumu Bildiri Özet Kitapçığı, s.3-15, Barselona, İspanya, 5 Temmuz 1993.

Bediz-Ölçer, Gönül

6. Brocks DR, Jamali F. Etodolac clinical pharmacokinet- ics, Clin. Pharmacokinet., 26(4), 259-274, 1994.

7. Crome P, Wijayawardhana, Guy L, Flanagan RJ, Streete PJ. Salicylate pharmacokinetics after single and multiple Doses of Nu-Seals® aspirin in young and eld- erly male and female volunteers, Drug Invest., 3(4), 252-257, 1991.

8. The Merek lndex, llth Ed., Merck&Co., ine., U.S.A., pp.608, 1989.

9. Reynolds JEF(ed.). Martı1ıdale The Extra ^Plkır­

macopoeia, 30th Ed., The Pharmaceutical Press, Lon- don, pp.13-14, 1993.

10. U.S.P. Convention, Inc .. USP Dl, Mack Printing Com- pany, Easton, Pennsylvania, 17th Vol(l), pp.396,397;

380-382, 1997.

11. Bellibaş SE, Rasyonel İlaç Rehberi, Egem ^Tıbbi Yay-

ıncılık, s.343, 1998.

12. Gole WJ, Arky ^R. Physicians' Desk Reference(PDR), 49th Ed., Medical Economics, Montvale, NJ, pp.2682- 2684, 1995.

13. Bediz-Ölçer A, Gönül N. Investigation on the con- trolled release of etodolac from matrix systems, Proc.

2nd World Meeting APGI/ APV, Faris, pp. 317-318, 25- 28 May, 1998.

14. Bediz-Ölçer A, Gönül N. ln vitro release studies of etodolac from carbomer gel systems, Proc Sym-

rıosium on "Lipid and Surfactant Dispersed Systems", APG!, Moscow, pp.215-216, 26/28 September, 1999.

15. Zawadzki J, Lee HK, Deneale R, En.ever R. Abnormal desolvation behavior on solvate of etodolac sodium salt,]. Pharnı.Sci., 80(6), 1991.

16. Dey "t-.1, Enever R, Marina M, Michelucci J, Smith D, Warner R, Weierstall R. Sustained release etodolac bio- availability and dose proportionality: correlation be- tween in vivo and in vitro performance, ^{lnt.]. Phaım.,} 49, 121-128, 1989.

17. Brocks DR, Jamali F. Enantioselective pharmacokinet- ics of etodolac in the rat: tissue distribution, tissue binding, and in vitro metabolism, ]. Pharm. Sci., 80 (11), 1058-1061, 1991.

18. Boni JP, Korth-Bradley JM, Martin F, Simcoe DK, Rich- ards LS, Rennebohn R, Walson PD. Pharmacokinetics of etodolac in patients with stable juvenile rheumatoid arthritis, Clin. Ther., 21(10), 1715-1724, 1999.

19. Benhamou CL. Large-scale open trials with etodolac (Ladine®) in France: an assessment of safety, Rheu- matol. Int., 10 (suppl), 29-34, 1990.

20. Fioravanti A, Vaccai D, Megale F, Dragon.etti C, Iudice

A, Marcolongo R. Single-blind, randomized, pqrallel- group study of etodolac and naproxen in paticnts vvith osteoarthritis, Curr. ^Tlıer. Res., 16 (4), 648-653, 1989.

21. Giglio JA, Campbell RL. Comparison of etodolac, zo- mepirac and placebo for relief of pain after oral sur- gery,]. Oral Maxillofac Surg., 44, 766-770, 1986.

22. Pena M. Etodolac: analgesic effects in musculoskeletal and postoperative pain, Rheumatol. 10(9), 9-16, 1990.

23. Gaston GW, Mallow RD, Frank JE. Comparison of etodolac, aspirin and placebo for pain after Oral Sur- gery, Phaımacotherap., 6(5), 199-204, 1986.

24. Dore R, Ballard I, Constantine C, McDonald P. Efficacy and safety of etodolac and naproxen in patients vvlth osteoarthritis of the knee: a double-blind, placebo- controlled study, Clin. ^Tlıer., 17(4), 656-666, 1995.

25. Lanza F, Rack MF, Lynn M, Wolf

J,

Sanda M. An endo- scopic comparison of the effects of etodolac, in- domethacin, ibuprofen, naproxen and placebo on the gastrointestinal mucosa,}. Rheumatol., 14(2), 338-34L 1987.

26. I-lutton CE. The effectiveness of 100 and 200 ^ıng etod- olac (Ultradol®), aspirin, and placebo in patients with pain following oral surgery, Oral Surgery, 56 (6), 575- 580, 1983.

27. Dreiser RL, Dropsy R. A double-blind, multicentric study of etodolac 300 mg tvvice daily versus 200 mg three times daily in patients with osteoarthritis of the knee, Today's Therap., 10(2), 87-99, 1992.

28. Hersch EV, Levin LM, Cooper SA, Reynolds D, Cal- legos LT, McGoldrick K, Appel A. Conventionq_J and extended-release etodolac for postsurgical dental pain, Clin.Ther., 21(8), 1333-1342, 1999.

29. Balfour JA, Buckley MMT. Etodolac: a reapraisal of its pharmacology and therapeutics use in rheumatic dis- eases and pain states, Drugs, 42(2), 274-299, 1991.

30. Arnold

JD,

Salam iL, Berger AE, Meinders )D, jacop C, Hayden D, Mullane JF. Comparison of gastrointestinal microbleeding associated with use of etodolac, ibu- profen, indomethacin, and naproxen in normal sub- jects, Curr.Therap. Res. 37(4), 730-737, 1985.

31. Salam iL, jacob G, jalled N, Perdomo CA, Mullene )F, Weidler D. Gastrointestinal microbleeding associated with the use of etodolac, ibuprofen, indomethacin, and naproxen in normal males,]. Clin. Pharmaco]., 24, 240- 246, 1984.

32. Porro GB, Pace F, Caruso I. Why are non-steroidal

anti~inflammatory drugs important in peptic ulcera- tion, Aliment. Pharmacol. Therap., l, 540-547, 1987.

ı

p

FABADJ. Pharm. Sci., 25, 157-166, 2000

33. Leese P. Comparison of the effects of etodolac SR and naproxen on gastrointestinal blood loss, Cuır. Med.

Res. Opin., 13(1), 13-20, 1992.

34. Sanda M, jacob G, Shand DB. Safety profile of etod- olac in arthritics: clinical experience based on 600 pa- tient-years, Today's Therap (11), 1-15, 1992.

35. Porro GB, Montrone MPF, Ardizzone S. A double- blind gastroscopic evaluation of the effects of etodolac and naproxen on the gastrointestinal mucosa of rheu- matic patients,

J

Int Med., 229, 5-8, 1991.

36. I-Ienrotin Y, Bassleer C, Reginster JY, Franchimont P.

Effects of etodolac on human chondrocytes cultivated in three dimensional culture, Clin. Rheumatol., 8 (1), 36-42, 1999.

37. Payan DG. Nonsteroidal Antiinflamrnatory Drugs;

Nonopioid Analgesics; Drugs Used in Gout, in Kat- zung BG (ed.), Basic & C'linical Pharmacolog_y, fifth Ed., Prentice-Hall International Inc, Landon, pp.491- 512, 1992.

38. Dvornik DM. Tissue selective inhibition of pros- taglandin biosynthesis by etodolac,

f.

Rheumatol.

Suppl., 47(HD), 40-47, 1997.

39. Inoue K, Fujisawa H, Sasaki Y, Nishimura I, Inoue Y, Yokota M. Pharmacological properties of the new non- steroidal anti-inflammatory agent etodolac, Arzneim- Forsch Drug. Res., 41(1), Nr 3, 228-239, 1991.

40. Budsberg SC, johston SA, Schwarz PD, DeCamp CE, Claxton R. Efficacy of etodolac for the treatment of os- teoarthritis of the hip joints in dogs,

f.

Am. Vet. Met.

Assoc., 214(2), 206-210, 1999.

41. Porzio F. Meta-analysis of three double-blind compar- ative trials with sustained-release etodolac in the treat- ment of osteoarthritis of the knee, Rheumatol. Int., 13, 19-24, 1993.

42. Serni U. Global safety of etodolac: reports from world- wide postmarketing surveillance studies, Rheumatol.

Int., 10, 23-27, 1990.

43. Bacan P. Worldwide experience with etodolac (La- dine®) 300 mg b.i.d. in the treatment of osteoarthritis, Rheumatol. Int., 13, 7-12, 1993.

44. Calin A. Safety profile of a sustained release formula- tion of etodolac in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis, Adv. Therap., 10 (1), 1-8, 1993.

45. Dick WC, Franchimont P, Veys E. Double-blind com- parison of etodolac and piroxicam in the treatrnent of rheumatoid arthritis, Clin. Therap., 15(1), 148-159, 1993.

46. jubb RW, Platt P, Price TR. Double-blind comparison

of etodolac sustained release tablets and piroxicam capsules in patients with rheurnatoid arthritis: an ın­

term report, Curr. Ther. Res., 52 (6), 769-779, 1992.

47. Shattenkirchner M. Double-blind comparison of etod- olac and piroxicam in patients with rheumatoid ar- thritis. Curr. Med. Res. Opin, 12, 497-506, 1991.

48. Lonauer G, Tisscher JR, Lim HG, Bijlsma JWJ. Double- blind comparison of etodolac and diclofenac in pa- tients rheurnatoid arthritis, Curr. Med. Res. Opin., 13 (2), 70-77, 1993.

49. Ciompi ML, Puccetti L, Bazzichi L, Remorini E, Ma- rotta G. Etodolac versus diclofenac: double-blind cross-over study in rheumatoid arthritis, Int. f. Clin.

Pharm. Res., 9(3), 217-222, 1989.

50. Khan FM, Williams PI. Double-blind comparison of etodolac SR and diclofenac SR in the treatment of pa- tients with degenerative joint disease of the knee, Curr. Med. Res. Opin, 13(1), 1-12, 1992.

51. Viana de Queiros MF. Double-blind comparison of etodolac and naproxen in the treatment of rheumatoid arthritis, Clin. Therap., 13(1), 38-44, 1991.

52. Maccagno A, Di Giorgia E, Romanawicz A. Effective- ness of etodolac (Ladine®) compared vrith naproxen in patients with acute gout, Curr. Mnd. Res. Opin'; 12 (7), 423-428, 1991.

53. Taha AS, McLaughlin S, Sturrock RD, Russel RL Eval- uation of the efficacy and comparative effects on gas- tric and duodenal rnucosa of etodolac and naproxen in patients with rheumatoid arthritis using endoscopy, Br.

J

RheumatoL, 28, 329-332, 1989.

54. Lightfoot R. Comparison of the efficacy and safety of etodolac and piroxicam in patients with rheumatoid arthritis. Etodolac study 326 rheumatoid arthritis in- vestigators group, J RheumatoL Suppl., 47(HD), 10-16, 1997.

55. Hatori M, Kokubun S. Clinical use of etodolac for the treatment of lumbar <lise herniation, Curr. Med. Res.

Opin., 15(3), 193-201, 1999.

56. Brater DC, Lasseter KC. Profile of etodolac: phar- macokinetic evaluation in special populations, Clin.

Rheumatol., 8(1), 25-35, 1989.

57. Benet LZ. Pharmacokinetic profile of etodolac in spe- cial populations, Bur.

J

Rheumatol. Inflam., 14 (1), 15- 18, 1994.

58. Molina-Martinez IT, Herrero R, Gutierrez JA, Iglesias JM, Fabregas JL, Martinez-Tobed A, Cadordiniga R. Bi- oavailability and bioequivalance of two formulations of etodolac (Tablets and suppositories),

J

Plıarm. Sci., 82 (2), 211-213, 1993.

Bediz-Ölçer, Gönül

59. Brocks DR, Jamali F, Russell AS. Steroselectivite dis- position of etodolac enantiomers in synovial fluid. f.

C/in Pharmaco/., 31, 741-746, 1991.

60. Benet LZ. Pharmacokinetics of sustained release etod- olac, Rheumatol. Int., 13, 3-5, 1993.

61. Wallis WJ, Simkin PA. Antirheumatic drug concentra- tions in human synovial fluid and synovial tissue, Clin. Pharmacokinet., 8 (4), 496-522, 1983.

62. Lapicque F, Müller N, Payan E, Dubois N, Netter P.

Protein binding and steroselectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs, Clin. Pharmacokinet., 25(2), 115-125, 1993.

63. Bediz-Ölçer A., Gönül N. In vitro percutaneous pen- etration of etodolac from carborner gel preparations, Proc. 3rd World Meeting on Pharmaceutics, Bio- pharmaceutics, Pharmaceutical Technology APGI/

APV, Berlin, pp.715-716, 3-6 April, 2000.