Gelişim Genetiği II Gelişim Genetiği II
Dr. Nüket Yürür Kutlay
Dr. Nüket Yürür Kutlay
-
Kranio –kaudal/ rostrocaudal Kranio –kaudal/ rostrocaudal /anteroposterioreksen
/anteroposterioreksen
-
Dorso-ventral eksen Dorso-ventral eksen
( embriyonik-abembriyonik) ( embriyonik-abembriyonik)
- Sağ-sol - Sağ-sol
eksen
eksen Simetrik(internal Simetrik(internal asimetri)
asimetri)
Polarizasyon Polarizasyon gametogenez gametogenez
Memelide simetriyi bozan Memelide simetriyi bozan mekanizmalar ????
mekanizmalar ????
ICM(BLASTOKİST) ICM(BLASTOKİST) GASTRULA(bilaminer GASTRULA(bilaminer
trilaminer trilaminer primitif streak) primitif streak)
Türler arasında benzer olan Türler arasında benzer olan
sinyal proteinleri var sinyal proteinleri var
TGF TGF β β ailesi ailesi
WNT ailesi WNT ailesi
HH ailesi HH ailesi
TGF TGF β β ailesi ailesi
33 üyesi olan sitokin ailesi 33 üyesi olan sitokin ailesi
BMP BMP
TGF TGF β β
Nodal Nodal
Myostatin Myostatin
SMAD proteini
WNT yolağı
WNT yolağı
SonicHedgehog-Patched-GLI Yolağı SonicHedgehog-Patched-GLI Yolağı
SHH ekspresyonu: SHH ekspresyonu:
NotochordNotochord
BeyinBeyin
ZPA(Kutuplaşmayı ZPA(Kutuplaşmayı ektive edici zon) ektive edici zon)
PTCH(patched) PTCH(patched)
SMO(smoothened SMO(smoothened ) )
Holoprosensefali Holoprosensefali
Cyclopia Cyclopia
SLOS:Holoprosensefali+genital anomali+sindaktili SLOS:Holoprosensefali+genital anomali+sindaktili 7-dehidrokolesterol reduktaz
7-dehidrokolesterol reduktaz
Gorlin sendromu Gorlin sendromu
PTCHPTCH mutasyonu mutasyonu Multipl bazal hücreli kanserMultipl bazal hücreli kanser Odontojenik keratokist
Odontojenik keratokist Bifid ribs
Bifid ribs
Falx cerebri kalsifikasyonu Falx cerebri kalsifikasyonu
Over fibromu Over fibromu
Makrosefali Makrosefali
Rubenstain-Taybi
Rubenstain-Taybi
Gastrula Gastrula
Nodal
Nodal TGF TGF β β
(dorsal-ventral eksen boyunca) (dorsal-ventral eksen boyunca)
FGF’ler--
FGF’ler-- dimerizasyon dimerizasyon Ras yolağı Ras yolağı
Wnt- Wnt- -- -- G protein sinyali G protein sinyali β β katenin katenin dorsal dorsal regülatör genler
regülatör genler
BMP BMP
Rosto- caudal polarite Rosto- caudal polarite
Presomitik mezoderm gelişimde: Presomitik mezoderm gelişimde:
Wnt Wnt
FGF FGF
PSM’den PSM’den Rosto- caudal polarite Rosto- caudal polarite somit somit
Notch res Notch res ligantları( delta-like1, delta like ligantları( delta-like1, delta like 3) ve birlikte çalışan(presenil 1, mezoderm 3) ve birlikte çalışan(presenil 1, mezoderm
posterior2)
posterior2)
Presenil demans Presenil demans
Oto.dom Oto.dom
presenil1 presenil1
Spondilokostal Spondilokostal disostosis tip1 disostosis tip1
Delta like 3 Delta like 3
Mesoderm Mesoderm
posterior2
posterior2
Embriyo
Lefty 1
ORTA HAT
SOL EL SAĞ EL
Nodal
Lefty2
Sol ele özgü
TF(Pitx2 gibi) aktive Sağ ele özgü TF
inaktive Nodal
Lefty2
SAĞ-SOL EKSEN SAĞ-SOL EKSEN MALFORMASYONU MALFORMASYONU
LEFTA LEFTA
LEFTB LEFTB
NODAL NODAL
Situs inversus Situs inversus
Situs ambiguous Situs ambiguous
İsomerizm İsomerizm
Heterotaksiz Heterotaksiz
HOX HOX genleri genleri
180bp korunmuş dizi-Homeobox 180bp korunmuş dizi-Homeobox
TF, Hijerarşik ekspresyon TF, Hijerarşik ekspresyon
İnsanda 4 küme halinde 39 İnsanda 4 küme halinde 39 HOX HOX geni var geni var
Hedefleri(35) Hedefleri(35)
Morfojen sinyeller Morfojen sinyeller
Hücre adezyonu Hücre adezyonu
Hücre bölünmesi Hücre bölünmesi
Hücre ölümü Hücre ölümü
Hücre hareketi Hücre hareketi
SSS gelişimi SSS gelişimi
Aksiyel iskelet, Aksiyel iskelet,
somit, uzuv gelişimi somit, uzuv gelişimi
GİS, GÜS GİS, GÜS
Eksternal genital Eksternal genital gelişim
gelişim
Hox8 Hox8 ekstra ekstra kosta
kosta
gelişimi(L1
gelişimi(L1 T13) T13)
Hoxa11,Hoxd11 Hoxa11,Hoxd11 radiu ve ulna
radiu ve ulna yokluğu
yokluğu
Hand-Foot-Genital Sendrom Hand-Foot-Genital Sendrom
Hoxa13 mutasyonu Hoxa13 mutasyonu
EphA7 çok azalır EphA7 çok azalır
Kondrojenik Kondrojenik yoğunlaşma yoğunlaşma
yetersiz yetersiz
HOXA13 HOXA13 mutasyonu mutasyonu
OD OD
1. ve 5. parmak 1. ve 5. parmak kısa kısa
Hipospadias Hipospadias
Bicornuate uterus Bicornuate uterus
HOXD13 MUTASYONU HOXD13 MUTASYONU
SynpolidaktiliSynpolidaktili
ODOD
Homozigot çok ağırHomozigot çok ağır
Üçlü tekrar genişlemesiÜçlü tekrar genişlemesi fonksiyon kazanımı fonksiyon kazanımı
İnsanda az tanımlanan HOX İnsanda az tanımlanan HOX mutasyonu var?
mutasyonu var?
Homeobox like domain içeren Homeobox like domain içeren
diğer gelişim genleri diğer gelişim genleri
MSM2 MSM2
EMX2 EMX2
Kraniosnostozis Kraniosnostozis
Serebral Serebral
malformasyon
malformasyon
Paired –Box(
Paired –Box( PAX PAX ) genleri ) genleri
İyi korunmuş İyi korunmuş
130aa 130aa DNA’a DNA’a bağlanan
bağlanan
transkripsiyon transkripsiyon
düzenleyici düzenleyici
9 tane 9 tane
Farede sinir Farede sinir sistemi
sistemi
vertabra
vertabra
Waardenburg Send. Tip1 Waardenburg Send. Tip1
OD, OD, PAX3PAX3
Sensorinöral işitme kaybıSensorinöral işitme kaybı
Saç ve deride depigmentasyonSaç ve deride depigmentasyon
İria anomalisiİria anomalisi
İnner kantal genişlemeİnner kantal genişlemetip2’de yoktip2’de yok
PAX6 PAX6
SRY tip HMG(high mobility SRY tip HMG(high mobility
grup) Box (
grup) Box ( SOX SOX ) genleri ) genleri
79 aaHMG 79 aaHMG DNA DNA büker
büker TF TF bağlanması bağlanması
kolaylaşır.
kolaylaşır.
Dokuya özgü eksp. Dokuya özgü eksp.
SOX10 SOX10
22.kromozom 22.kromozom
Waardenburg Waardenburg
Send(nadir formu) Send(nadir formu) Hirschsprung ins
Hirschsprung ins fazla
fazla
SOX2 SOX2
3q26 3q26
AEG(Anoftalmia- AEG(Anoftalmia- özofagial-genital özofagial-genital
Sendrom) Sendrom)
SOX9(17. SOX9(17.
kromozomda) kromozomda)
fonk kaybı fonk kaybı
campomelic campomelic
displazi displazi
TipII kollagen TipII kollagen regülasyonu
regülasyonu
Uzun kemik Uzun kemik eğriliği
eğriliği
Vertebra kosta Vertebra kosta anomalisi
anomalisi
Seks reversal Seks reversal
(46;XY) (46;XY)
T-BOX(
T-BOX( TBX TBX ) GENLERİ ) GENLERİ
T DOMAİN T DOMAİN tf tf
Paraksiyal Paraksiyal mezoderm, mezoderm,
notochord notochord
diferansiasyonu diferansiasyonu
Farede HZ-Fonk Farede HZ-Fonk Kaybı
Kaybı kısa kısa
kuyruk+ malforma kuyruk+ malforma
sakral vertebra sakral vertebra
Kro 12 Kro 12 TBX3 TBX3 TBX5 TBX5
TBX3 TBX3 Ulnar Ulnar
mamary Sendromu mamary Sendromu
TBX5 TBX5 Hold-Oram Hold-Oram Send.(Konj. Kalp
Send.(Konj. Kalp hast. Radial aks hast. Radial aks
bozukluğu) bozukluğu)
Tbx1 Tbx1 +. Faringeal +. Faringeal ark arter atrezisi ark arter atrezisi
TBX1 TBX1 DGS DGS
Zing Finger motifi olan genler Zing Finger motifi olan genler
GLI3 GLI3
WT1 WT1
ZIC2 ZIC2
ZIC3 ZIC3
GLI3 GLI3
Greig Send. Geniş delesyon Greig Send. Geniş delesyon translokasyon
translokasyon
Pallister: çerçeve Pallister: çerçeve
kayması kayması
post aksial post aksial
Hipotalamik hamartom Hipotalamik hamartom
İmperfore anus İmperfore anus
WT1 WT1
Densy-Drash sendromu Densy-Drash sendromu
Ambigius genitalya(eksternal) Ambigius genitalya(eksternal)
Progresif renal yetmezlik Progresif renal yetmezlik
Sinyal iletimi Sinyal iletimi
RET protoonkogeni RET protoonkogeni
Fonk kazanımı— Fonk kazanımı—
Tiroid Ca Tiroid Ca
Fonk Kaybı Fonk Kaybı
Hirschsprung(gang Hirschsprung(gang
lion hücre lion hücre
migrasyon bozuk) migrasyon bozuk)
FGFR FGFR
Kraniosinostozis İskelet displazisi FGFR1 Pfeiffer
FGFR2 Apert
Crouzon
Jackson-Weiss Pfeiffer
FGFR3 Crouzon Akondroplazi
Hipokondroplazi
Thanatophoric displazi
FGFR
Apert Sendromu Apert Sendromu
KraniosinostozisKraniosinostozis
El, ayak anomalisiEl, ayak anomalisi
FGFR2FGFR2
Pfeiffer Sendromu: Yalnız başparmak anomalisi
Crouzon sndromu:
Crouzon sndromu:
Ekstremite normal Ekstremite normal
Akondroplazi Akondroplazi
Tm DOMAİNTm DOMAİN
RizomelikRizomelik
Frontal bossingFrontal bossing
IO normalIO normal
Uzuv gelişimi Uzuv gelişimi
Başlangıç(HOX Başlangıç(HOX FGF) FGF)
Belirleme Belirleme
Doku farklılaşması Doku farklılaşması
Büyüme Büyüme
Gelişim genleri ve kanser Gelişim genleri ve kanser
Waardenburg Send. Tip1 Waardenburg Send. Tip1
Piebaldism Piebaldism
Gorlin sendr. Gorlin sendr.
Hirschsprung Hirschsprung
Denys-Drash Denys-Drash
PAX3 PAX3
KIT KIT
PTCH PTCH
RET RET
WT1 WT1
RET RET
