KEMOTERAPATİK İLAÇLARIN KARDİYOTOKSİSİTESİ
DR.YAVUZ ÖZIŞIK
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ
MEDİKAL ONKOLOJİ BÖLÜMÜ
Kardiyotoksisite ile İlişkili Kemoterapatik Ajanlar
Miyokardial depresyon ile ilişkili ajanlar Anthrasiklinler
Mitoxantrone
Cyclophosphamide - yüksek doz Trastuzumab (Herceptin)
Ifosfamide
All-trans retinoic acid
İskemi ile ilişkili ajanlar 5-FU
Cisplatin
Capecitabine (Xeloda) IL-2
Hipotansiyon ile ilişkili ajanlar
Etoposide (Vepesid) Paclitaxel (Taxol)
Alemtuzumab (Campath) Cetuximab (Erbitux)
Rituximab (Rituxan) IL-2
Denileukin (Ontak) Interferon
All-trans retinoic acid (Tretinoin) Homoharringtonine
Kardiyotoksisite ile İlişkili Kemoterapatik Ajanlar
Hipertansiyon ile ilişkili ajanlar Bevacizumab (Avastin) Cisplatin
Diğer toksik etkiler ile ilişkili ajanlar
Kardiak tamponad veya endomiyokardial fibrozis: Busulfan Hemorajik miyokardit: Cyclophosphamide
Bradiaritmiler: Paclitaxel, thalidomide Raynaud fenomeni: Vinblastine
Otonomik nöropati: Vincristine QT uzaması: Arsenic trioxide Pulmoner fibrozis: Blemycin
Kardiyotoksisite ile İlişkili Kemoterapatik Ajanlar
Kardiyotoksisite ile İlişkili Kemoterapatik Ajanlar
Hormonlar
Megestrol (progestin) Kardiomiyopati
Estramustine Mİ, KKY
Goserelin Mİ, KKY
Diethylstilbestrol Mİ
Toremifene Mİ
Bicalutamide Angina, KKY, Mİ
HGF
GM-CSF Kapiler leak sendromu
Antiemetik
Granisetron Sinus bradikardi, AV blok,
PR uzaması, Mobits I
DOKSORUBİSİN KARDİYOMİYOPATİSİNDE RİSK FAKTÖRLERİ
Yaş > 70
Kombinasyon tedavi
Mediastinal radyoterapi
(daha önce veya birlikte)
Kardiak hastalık
(koroner, valvuler, miyokardial)
Hipertansiyon
Karaciger hastalığı Tüm-vucüt hipertermi
Swain SM, et al: Cancer 97:2869,203
600 300 400 500
200 700 800 900 1000
1.0
0.8
0.6
0.2
0.0
Hazard oranı (> 65: < = 65) = 2.25 9596 C. 1 of (> 65:< = 65) = (104.485) Logrank P değeri = 0.029
Wilcoxon P değeri = 0.79
> 65 y
65 y
Toplam doksorubisin dozu (mg/m2)
100 0
Doksorubisine Bağlı Konjestif Kalp Yetmezliğinin Yaşla İlişkisi
Antrasiklin Kardiyotoksisite Mekanizmaları
Serbest radikaller
Myokardial hücrelerin lipid yapılanmasında hasar
Lipid yapıları peroksidasyonu samrkoplasmik retikülüm ve mitokondrial fonksiyonları bozar
Kardiak kaslarda katalaz ve superoksit dismutaz yokluğu Serbest radikal oluşumunu ortadan kaldırıIamaz
Doxorubicinol
Sarkoplasmik retikülüm kalsiyum pompasını etkiler
HFE geni eksikliği (herediter kromatosiz ile ilişkili)
Antrasiklin Kardiyotoksisitesi Tanı
EKG
LVEF tayini (EKO, radyonüklid)
Serum kardiak troponin T düzeyi BNP (Beyin natriüretik peptid)
Kardiak biyopsi
Doksorusin Kardiyomiyopatisinde Tanısal İşlemler
Tanısal İşlem Özellik
Fizik muayene, öykü Spesifisite eksik
EKG:Aritmiler, T düzleşmesi, Spesifisite eksik
QT uzaması, R voltajında azalma
Seri EKO, radyonüklid görüntüleme: Yüksek güvenilirlik
LVEF’da azalma Kullanım kolaylığı
Radiolabel anti-myosin antikor Hücre nekrozu için yüksek
ile anjiokardiografi sensitivite
Düşük spesifisite
Metaiodobenzyl-guanidine Miyokardial nöral bütünlük ve
ile anjiokardiografi kardiak fonksiyon için yüksek
sensitivite
Düşük spesifisite
Endomiyokardial biyopsi En yüksek güvenilirlik
Yüksek maliyet,seyrek merkezde yapılabilirlik
Antrasiklin Kardiyotoksisitesini Önleme
Toplam doz sınırlaması
Liposomal sistem kullanımı
Doz uygulama modifikasyonları İnfüzyonal
Haftalık
Kardiyoprotektif ajanların kullanımı
Dextrazoxane
Kardiyotoksik İlaçların Göreli Toksisiteleri
İlaç Uygulama Göreli Myelosup Göreli Kardiotok index Önerilen max
etki Kardiotok Dox göre Doz (mg/m2)
Dox Hızlı inf 1 1 1 400
Dox Haftalık 1 0.73 0.73 550
Dox 24-st inf 1 0.73 0.73 550
Dox 48-st inf 1 0.62 0.62 650
Dox 96-st inf 1 0.5 0.5 800-1000 Epi Hızlı inf 0,67 0.66 0.44 900
Mit Hızlı inf 5 0.5 2.5 160
Dau Hızlı inf 0,67 0.75 0.5 800
Ida Hızlı inf 5 0.53 2.67 150
Pir Hızlı inf 1 0.62 0.62 650
Dox+Dex Hızlı inf 1 0.5 0.5 800-1,000 Dox Hızlı inf 1 0.73 0.73 550
300mg/m2+dex
Antrasiklin Kardiyotoksisiteside Kardiak izlem
Toplam doksorubisin dozunun sınırlanması (450mg/m2) EKO
Tedavi öncesi
Risk faktörü yoksa 300 mg /m2’ den sonra tekrarlanması
Risk faktörü varsa her 100 mg /m2 doksorubisinde tekrarlanması İlaç kesilmesi : LVEF %45 altı
LVEF da %15’den fazla azalma
Antrasiklin Kardiyotoksisite Tedavisi
Angiotensin-converting enzim inhibitörleri
-blokörler
Diüretikler
Metastatik Meme Kanserinde Kemoterapi +/-Trastuzumab
(31-ay izlem)
Antrasiklin almamış Antrasiklin almış
AC + H AC T+H T
(paclitaxel)
OR 56 % 42% 41% 17%
TTP 7.8 ay 6.1 ay 6.9 ay 3.0 ay
p<0.001
Survi 26.8 ay 21.4 ay 22.1 ay 18.4 ay p= 0.16
Kardiak 28 % 7% 11% 1%
toksisite
Derece III-IV 19% 3% 4% 1%
Slamon et al NEJM 2001
