HBV Reaktivasyonu. Dr. Ziya Kuruüzüm. DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

HBV Reaktivasyonu

Dr. Ziya Kuruüzüm

DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

5. EKMUD Bilimsel Platformu, 1-5 Nisan, Sheraton Oteli, Çeşme

Sunum Planı

 Tanım

 Nedenleri

 Etiyopatogenez

 Tedavi

 Profilaksi

Tanım

 Hepatit B virüs reaktivasyonu, HBV replikasyonunun, iyileşmiş HBV enfeksiyonundan sonra tekrar ortaya çıkması ya da inaktif bir HBV taşıyıcısında gözlenen hızlı artışıdır.

Puri P. Acute exacerbation of CHB. J Clin Experimental Hepatol 2013;3;301-312.

Reaktivasyon Öncesi Serolojik Durum

 HBsAg (+), HBeAg (-), HBV DNA (-) olgular (sıklıkla)

 HBsAg (-), Anti-HBc Total (+) olgular (Seroreversiyon)

Klinik Tablo

 Akut viral hepatit B benzeri tablo

 Hepatik alevlenme (hepatik flares)

 Asemptomatik

 Subklinik

 Ciddi akut hepatit B

 Fulminan hepatit > Ölüm

Perinatal/Çocukluk Akut enfeksiyon İyileşme

Kronik enfeksiyon

%30-90

%10-70 Yetişkin

Akut enf. %95 İyileşme

<%5

Kronik enfeksiyon

KRONİK HEPATİT SİROZ

HCC

İnaktif taşıyıcılık

%10-30

%70-90

HBV Doğal Seyir

HBV ve Siroz / Kanser Riski

 KHB tanısı aldıktan sonra kümülatif siroz gelişme insidansı % 8-20 (5 yılda)

 Hepatik dekompanzasyon % 20

 Kompanse sirozlu hastalarda 5 yıllık yaşam % 80-86

 Dekompanse sirozlu hastalarda ise % 14-35

 HBV ve HCV nedeniyle yüksek HCC insidansı (5. en yaygın kanser, tüm kanserlerin % 5’i)

EASL Guidelines. J Hepatol 2012; 57 : 167-185.

Doğal Seyir

 KHB dinamik bir süreç gösterir

 Şematik olarak 5 (4+1) döneme ayrılır

 Bu dönemlerin birbirini izlemesi gerekmez

EASL Guidelines. J Hepatol 2012; 57 : 167-185.

Kronik Hepatit B’nin Fazları

HBV Reaktivasyonu Nedenleri

 Kanser kemoterapisi sonrası

 Transplantasyon (Solid organ, KİT)

 İmmunsüpresyon

 İmmun fonksiyonlarda değişiklik

 Otoimmun hepatit, İBH, RA

 HIV

 Spontan

Reaktivasyona Neden Olan Ajanlar

 Kortikosteroidler

 Rituksimab

 İnfliksimab

 TNF-α

 Metotreksat

 6-Merkaptopürin

 Azathiopürin

Kronik HBV Tedavisi Sırasında Reaktivasyon

 Nükleot(z)id analoglarının kesilmesi

 Tedavi sonlandırılması

 Non-kompliyans

 Direnç gelişimi

 Interferona bağlı immünstimülasyon

HBV Reaktivasyonunun Nadir Nedenleri

 HCC için intra-arteriyel kemoembolizasyon sonrası

 Gebelik

Son 20 yılda öğrendiklerimiz (HBV)

 Hastalığın seyri

 Viral replikasyonun kontrolu

 Karaciğer harabiyetinin ağırlığı

 “Konak immun yanıtı-virüs ilişkisi”

Etiyopatogenez

 cccDNA; Viral mRNA transkripsiyonu için temel öğe

 HBV taşıyıcılarının karaciğerlerinde

 Hepatit B’yi geçirmiş kişilerin karaciğerlerinde

 İmmunsupresyon, sellüler ve hümoral immun yanıtı bozar

 HBV üzerindeki immun kontrol ortadan kalkar

Etiyopatogenez - 2

 Rituksimab: Hümoral immünite

 HIV: Sellüler immünite

 Prednizon: Ek olarak direk mekanizmalar ile

 Glikokortikoidler: (in vitro) glikokortikoid reseptör bağlayıcı bir ara eleman aracılı HBV DNA artışı

İmmünsüpresyon ve HBV Reaktivasyonu

 HCC için intra-arteriyel kemoembolizasyon sonrası

Xunrong L. HBV reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy. Rev Med Virol 2001:11;287-99.

İmmünsüpresyon Dönemi Tanı Kriterleri

 HBV taşıyıcılarında

 HBV DNA düzeyinde artış (en az 1 Log)

 Anti-HBc IgM

 HBeAg

İmmünsüpresyon Dönemi Tanı Kriterleri

 HBsAg (-), AntiHBc Total (+) kişilerde

 HBsAg (+), (Seroreversiyon)

 HBV DNA düzeyinde artış (en az 1 Log)

 Anti-HBc IgM

 HBeAg

İmmünrestorasyon Dönemi Tanı Kriterleri

 Hepatositlerin immün aracılı ani yıkımı

 ALT düzeyinde artış (en az 3 kat)

 İkter

 HBV DNA düzeyinde düşüş

HBV Reaktivasyon Riski

 Sistematik derleme (13 çalışma)

 Kanser kemoterapisi alan, ama LAM almayan 424 hasta

 Ortalama reaktivasyon oranı %50 (%24-88)

Loomba R et al. Systematic review: the effect of preventive LAM.

Ann Intern Med. 2008;148:519–528.

HBV Reaktivasyon Riski

 Kanser tipi

 Kemoterapi ajanı

 Meme kanseri: (%41-56) (Solid tümör)

 Lenfomalar: Daha yüksek reaktivasyon oranları

 Yoğun myelosüpresif tedavi rejimleri

 Kortikosteroid, rituksimab

Lubel JS, Angus PW. Hepatitis B reactivation in patients receiving cytotoxic chemotherapy. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:864–871.

Solid tümörler: HBV Seroreversiyon Riski

 HBsAg: (-)

 Anti-HBc Total: (+)

 Anti-HBs: Pozitif ya da negatif

 Risk: < 1%

Berger A. HBV reactivation after kidney transplantation. J Clin Virol 2005;32:162–5.

HBV Reaktivasyon Riski

 KİT hastalarında da yaygın

 Seroreversiyon: %14-50.

Yeo W. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology.2006;43:209–20.

Kanser Dışı HBV Reaktivasyon Riski

 Otoimmun hastalıklar

 Basit immünsüpresyon ile risk düşük

 Düşük doz ile reaktivasyon yok

 Kortikosteroid

 Azatiopürin

 Metotreksat

Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology. 2009;49:S156–S165.

Kanser Dışı HBV Reaktivasyon Riski

 Potent immünsüpresiflerle risk artışı var

 TNF-α antagonistleri

 İnfliximab**

 Adalimumab**

 Etanercept

Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology. 2009;49:S156–S165.

HBV Reaktivasyonu İçin Prediktif Faktörler

 Lenfoma, meme kanseri

 Saptanabilir HBV DNA seviyesi

 Sitotoksik ya da kortikosteroid tedavisi

 HBeAg (+)

 Genotip C

 Erkek cinsiyet

Yeo W et al. Comprehensive analysis of risk factors associating with HBV reactivation. Br J Cancer 2004;90:1306–1311.

Ciddi Reaktivasyon Sonrası için Prognostik Faktörler

 Genotip C’li olgularda siroza gidiş riski yüksek

 Bilirubin seviyesi

 Protrombin zamanı

 HBsAg (+), HBeAg (+), HBV DNA > 1,55 X E9 kopya/ml, acil antiviral tedavi

Jeng WJ. HBV DNA level predicts hepatic decompensation in patients with acute exacerbation of CHB. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:541–5.

Akut Viral Hepatit B – Kronik Viral Hepatit B Akut Alevlenme Ayrımı

 AVH-B ile KVH-B AA ayrımı bir dilemma

 Aynı klinik tablo olabilir

 Anti-HBc IgM (+) olabilir

 Öykü, detaylı serolojik göstergeler

 Karaciğer histolojisi gerekebilir

Orenbuch-Harroch E. Acute hepatitis B or exacerbation of chronic hepatitis B-that is the question. World J Gastroenterol. 2008;14(46):7133–7.

AVH-B/KVH-B AA: Klinik Ayrım

 Çoğunlukla olası değildir

 Detaylı anamnez

 Aile öyküsü (HBV, siroz, HCC)

 Akut olgular daha fazla semptomatik

 İkter, akut olgularda daha sık

 Asit ve splenomegali kronik lehine

Han Y. Clinical, biochemical and serological profiles and differential diagnosis between, patients with acute hepatitis B and CHB with acute flare. J

Gastroenterol Hepatol. 2008;23:1728–1733.

AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM

 AVH-B’nin geleneksel göstergesi

 Yüksek değerleri göstermek üzere standardize

 KVH-B AA olguların %75’i (+) (düşük titrede)

 Moleküler ağırlıkları farklı

AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM

 AVH-B: Yüksek titre (>1:1000) %78 hastada

 KVH-B AA: Düşük titre (<1:1000) %70 hastada

Kumar M. Differentiating acute hepatitis B from first episode of symptomatic exacerbation of chronic hepatitis B. Dig Dis Sci. 2006;51:594–599.

AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM

 AVH-B: Yüksek titre (>1:10,000)

 Duyarlılık: %96.2

 Özgüllük: % 93.1

Han Y. Clinical, biochemical and serological profiles and differential diagnosis between, patients with acute hepatitis B and CHB with acute flare. J

Gastroenterol Hepatol. 2008;23:1728–1733.

AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM

 Moleküler ağırlık farklılıklarına göre;

 Yüksek molekül ağırlıklı (19s): AVH-B

 Düşük molekül ağırlıklı (7s): KVH-B AA

Tsuda F et al. Low molecular weight (7s) immunoglobulin M antibody against hepatitis B core antigen in the serum for differentiating acute from persistent hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1984;87(1):159–164.

Tedavi - Lamivudin

 Klinik tablo: Asemptomatik, subklinik, ciddi klinik seyir, fulminan gidiş ve ölüm

 Agresif destek tedavi**

 Neden olan ajanın kesilmesi**

 LAM etkili

 Ancak mortalite %20

Clark FL. Succesful treatment with LAM for fulminant reactvated HBV infection. Ann Oncol.1998;9:385–7.

Tedavi - Entekavir

 36 olgu ETV

 116 olgu LAM, historik kontrol

 Kısa dönem (30 gün) mortalite %11 vs 2 (LAM lehine)

 Kuvvetli virolojik baskılama, artmış immun yanıt, karaciğer harabiyetinde artış

Wong VWG. Entecavir treatment in patients with severe acute exacerbation CHB infection.

J Hepatol.2010; DOİ10.1016

Profilaksi - LAM

 Prospektif, randomize, kontrollu çalışma

 Lenfomalı olgular

 LAM grubu: Reaktivasyon; 0/15 olgu

 Kontrol grubu: Reaktivasyon; 8/15 olgu (%53)

Lau GK. Early is superior to deferred preemptive LAM treatment. Gastroenterology 2003;125:1742-9.

Profilaksi - LAM

 Prospektif, randomize, kontrollu çalışma

 Lenfomalı olgular

 LAM grubu: Reaktivasyon; 3/26 olgu (%12)

 Kontrol grubu: Reaktivasyon; 14/25 olgu (%56)

 Optimal süre?

Hsu C. A revisit of prophylactic LAM. Hepatology 2008;47:844-53.

Sonuç

 HBV reaktivasyonu immünsüpresif tedavinin sık görülen bir komplikasyonudur

 Ölüme varan ciddi klinik seyir görülebilir

 İmmünsüpresif tedavi öncesi olgular mutlaka HBV göstergeleri açısından taranmalıdır

 Tedavi öncesi başlanan antiviraller reaktivasyonu anlamlı olarak azaltmaktadır

Roche B. The difficulties of managing severe HBV reactivation.

Liver İnternational 2011;104-10.

Sabrınız için teşekkürler