Hormona Dirençli Prostat Kanserinde Tedavi Yaklaşı. Medikal Onkoloji Bilim Dalı

(1)

Hormona

Hormona Diren Diren ç ç li Prostat Kanserinde li Prostat Kanserinde Tedavi Yakla

Tedavi Yakla şı şı m m ı ı

Mustafa

Mustafa ÖZGÖZGÜROÜROĞĞLULU Cerrahpa

Cerrahpaşşa Ta Tııp Fakp Faküültesiltesi Medikal Onkoloji Bilim Dal Medikal Onkoloji Bilim Dalıı

(2)

Prostat kanseri androjene ba

Prostat kanseri androjene ba ğı ğı ml ml ı ı

Testosterone

LHRH

Pituitary

Cortisol Adrenal

androgens

Prostate Testes

Prolactin

Adrenal Hypothalamus

LH

ACTH Oes

trog en

(3)

Hormonal diren Hormonal diren ç ç

Androjen ablasyonu Androjen ablasyonu sonras

sonrasıı olgularıolguların n ççooğğuu 1212--18 ay18 ay iiççinde inde

hormonal tedavilere hormonal tedavilere yanyanıtsıtsıız hale gelirlerz hale gelirler

(4)

44

Prostat kanserinde hormonal Prostat kanserinde hormonal

duyarl

duyarl ı ı l l ı ı k k

HORMON SENS

HORMON SENSİİTTİİFF

–– Androjene bağıAndrojene bağımlmlıı ddöönemnem--

ANDROJENDEN BA

ANDROJENDEN BAĞĞIMSIZIMSIZ--HORMON SENSHORMON SENSİİTTİİFF

–– Sekonder hormonal manipulasyonlara yanıSekonder hormonal manipulasyonlara yanıt alt alıınabilirnabilir

HORMON REFRAKTER HORMON REFRAKTER

–– Androjenden bağıAndrojenden bağımsmsıızz

–– Ablasyona raAblasyona rağğmen tmen tüümmöör br büüyyüürr

•• AR yoluylaAR yoluyla

•• AR’üAR’ünden banden bağımsğımsıızz

(5)

(6)

66

HRP HRP K K ’ ’ li olgular heterojen li olgular heterojen

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Months

PSA (ng/mL)

Rising PSA No Metastasis

Metastatic Symptoms

(7)

HRPKde tedavi se

HRPKde tedavi se ç ç enekleri ? enekleri ?

• •

SeSeççenekler senekler sınınıırlırlı!!!!!!!!

–– Sekonder hormonal yaklaSekonder hormonal yaklaşışımm –– KEMOTERAPKEMOTERAPİİ

• •

PalyatifPalyatif

• •

MedyanMedyan sasağğkalkalıım:m: 99--12 12 ayay

(8)

88

Sekonder hormonal tedavi yakla

Sekonder hormonal tedavi yaklaşışımmıınnıı gergerççekten doekten doğğru yapru yapııyor muyuz?yor muyuz?

ASLINDA HAYIR!!!!!!!!!!!

• •

YanıYanıtlar ktlar kısa sısa süürelireli 22-6 -6 ayay

••AntiAnti--androjenandrojen

••Antiandrojen kesilme yanAntiandrojen kesilme yanııttıı

••SteroidlerSteroidler

••DESDES

••EstramustinEstramustin

••KetokonazolKetokonazol

(9)

Treatment

Treatment of HRPC of HRPC

Determine serum testosteron - be sure that testosterone was in castrate levels

Second line hormonal manipulation Antiandrogen withdrawal+

Second line agents failed

CHEMOTHERAPY

(10)

1010

Prostat kanserinde kemoterapinin

geli geli ş ş imi imi

(11)

HRP HRP K K ’ ’ de kemoterapi de kemoterapi

2000

2000 ööncesincesi

• •

Etkili kemoterapEtkili kemoterapöötik ajanlartik ajanlarıın olmadn olmadığıığı bir bir ddöönemnem

• •

Bu dBu döönemde prostat ca nemde prostat ca ““OnkologlarOnkologlar”” taraf

tarafıından kemterapiye duyarsndan kemterapiye duyarsıız kanserler z kanserler arasarasıında saynda sayııllıırdrdıı

• •

Standart bir tedavi rejimi tanStandart bir tedavi rejimi tanıımlanmammlanmamışışttıı

(12)

1212

(13)

Semptomlu HRPK

Semptomlu HRPK’’de mde mitoitoksksantron/predniantron/prednizzon on vs vs predniprednizzon (n=161)on (n=161)

• •

Palyatif yanPalyatif yanııttıın devam sn devam süüresi:resi: 43 43 haftahafta vs vs 18 18 haftahafta

• •

SaSağğkalkalıım farkm farkıı yokyok

Prednisone

12% olgu Mitoxantrone/prednisone

29% olgu

Palyasyon Palyasyon yok

(14)

MitoMitoksksantron/hantron/hiidrodrokkortizortizon von vs s hhiidrodrokkortizortizon on (n=242)

(n=242)

• •

SaSağğkalkalıım farkm farkıı yokyok

Kantoff et al. J Clin Oncol 1999;17:2506–2513

12.3 12.6

0 3 6 9 12 15

Mitoxantrone/

hydrocortisone Hydrocortisone

Overall survival (months)

(15)

Taksanlar

Taksanlar ı ı n tedaviye girmesi n tedaviye girmesi

•• Internette kimse senin kInternette kimse senin kööpek oldupek olduğğunu anlayamazunu anlayamaz

(16)

1616

Issue 351, October 2004

Yeni ajanlar Yeni ajanlar

SWOG 9916 SWOG 9916

•• Docetaxel and estramustine compared with Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced mitoxantrone and prednisone for advanced

refractory prostate cancer refractory prostate cancer..

Petrylak, et al Petrylak, et al TAX 327

TAX 327

•• Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer

prednisone for advanced prostate cancer.. Tannock

Tannock, et al, et al

(17)

Docetaxel 75 mg/m² q3w Prednison 5 mg bid

Mitoksantron 12 mg/m²q3w Prednison 5 mg bid

R A N D O M I Z E

Docetaxel 30 mg/m² haftalık Prednison 5 mg bid

Tedavi süresi = 30 hafta

TAX 327

TAX 327 ç ç al al ış ış mas mas ı ı

n=1006

Progresif HRPK

(18)

1818

TAX 327:

TAX 327: genel sa genel sa ğ ğ kal kal ı ı m m

Medyan

sağkalım Hazard

(ay) ratio p-value D q3w: 18.9 0.76 0.009 D haftalık: 17.3 0.91 0.36 Mitoxantrone: 16.4 — —

ay

0 6 12 18 24 30

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9

1.0 Docetaxel q3w

Docetaxel haftalık Mitoxantrone

Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:15021512

(19)

TAX327

TAX327 – – PSA PSA Yan Yan ı ı t t ı ı

45,0

32

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

3 wk TXT 3 weekly Mit

PSA response rate (%)

3 wk TXT 3 weekly Mit

(20)

2020

TAX 327:

TAX 327: a a ğ ğ r r ı ı s s ı ı olan semptomlu olan semptomlu hastalarda sa

hastalarda sa ğ ğ kal kal ı ı m m

ay

Docetaxel q3w Docetaxel weekly Mitoxantrone

0 6 12 18 24 30

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Hastalar

152 122 80 36 11 2

151 127 80 41 8 3

155 128 74 31 10 2

sağkalım

(21)

TAX 327:

TAX 327: aağğrrııssıı olmayan hastalarda olmayan hastalarda sasağğkalkalıımm

0 6 12 18 24 30

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Hastalar

182 175 138 70 28 5

180 169 121 65 22 3

180 169 121 67 21 3

Docetaxel q3w Docetaxel weekly Mitoxantrone

sağkalım

(22)

2222

TAX 327:

TAX 327: ya ya ş ş am kalitesi analizi am kalitesi analizi

≥16-puanlı FACT-P skorunda düzelme

FACT-P = Functional Assessment of Cancer Therapy — Prostate 0

5 10 15 20 25

Docetaxel q3w (n=278)

Docetaxel weekly (n=270)

Mitoxantrone (n=267)

Patients (%)

p=0.009

p=0.005

1. Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:15021512

(23)

SWOG 9916:

Docetaxel 60 mg/m² q3w gün 2 Estramustine 280 mg tid, gün 1–5

Mitoxantrone 12 mg/m² q3w, gün 1 Prednisone 5 mg bid

R A N D O M I Z E n=770 Metastatik

HRPK

•

(24)

2424

SWOG 9916:

SWOG 9916: GENEL SA GENEL SA Ğ Ğ KALIM KALIM

0 20 40 60 80 100

0 12 24 36 48

AY

Docetaxel/estramustine Mitoxantrone/prednisone

Hasta

338 336

ölüm

217 235

Medyan (AY)

17.5 15.6 HR: 0.80 (95% CI: 0.67–0.97); p=0.02

lSAĞKALIM(%)

Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351:15151520

(25)

SWOG 9916: PSA

SWOG 9916: PSA yan yan ı ı t t ı ı

50

27

0 10 20 30 40 50 60

Docetaxel/estramustine Patients with ≥50% PSA response (%)

Mitoxantrone/prednisone (n=303)

p=0.001

(26)

2626

HRPKHRPK’’de 1. basamak tedavide de 1. basamak tedavide ddocetaxelocetaxel vvss mitoxantrone

mitoxantrone

3 y3 yııllllıık sak sağğkalkalıım sonum sonuççlarlarıınnıın metaanalizin metaanalizi

Docetaxel

(n=1143)

Mitoxantrone

(n=763)

Meta- analiz

Oudard S et al, Abstract 4634 (++)

(27)

(28)

2828

Docetaxeli 1. veya 2. basamakta kullanmak Docetaxeli 1. veya 2. basamakta kullanmak

etkinlik a

etkinlik aççııssıından ndan öönemli mi?nemli mi?

Docetaxel → mitoxantrone

(n=35, median cycles = 6)

Mitoxantrone → docetaxel

(n=33, median cycles = 5)

Retrospektif analiz

Michels JE et al, Abstract 4611 (++)

(29)

ik ik

ik

^Docetaxel

Docetaxel--MitoxantroneMitoxantrone vs Mitoxantrone-vs Mitoxantrone-DocetaxelDocetaxel Etkinlik

Etkinlik

5,0

15,0

6,0

22,0

0 5 10 15 20 25

PFS OS

Months

D then M M then D

31,0 65,0

0 10 20 30 40 50 60 70

PSA

Months

D then M M then D

(30)

3030

ÖÖnce dnce docetaxelocetaxel sonra msonra mitoxantroneitoxantrone optimal optimal uygulama s

uygulama sıırasrasıı

• •

Birinci basamakta docetaxel tercih Birinci basamakta docetaxel tercih edilmelidir

edilmelidir

• •

2. basamakta mitoksantron uygulamas2. basamakta mitoksantron uygulamasıınnıın n etkinli

etkinliğği ve tolerabilitesi olduki ve tolerabilitesi oldukçça sa sıınnıırlrlııddıırr

(31)

Multidisciplinary care in

Multidisciplinary care in prostate cancerprostate cancer

Disadvantages Disadvantages

• •

Learn to work Learn to work together

together!!!!!!

• •

Patient not the Patient not the

‘property‘property’’ of a of a single specialist single specialist Advantages

• Better treatment at the appropriate time!

• Better results for any member of the team (specialist image)

(32)

3232

Docetaxel uygulanmas

Docetaxel uygulanmasıındaki dindaki diğğer sorularer sorular

– Nasıl uygulanmalı?

–Tek veya kombinasyon

– Hangi olgulara uygulanmalı?

– Başlama zamanı ne olmalı

(33)

Docetaxel nas

Docetaxel nas ı ı l uygulanmal l uygulanmal ı ı ? ?

Tek ajan vs kombinasyon?

• •

SaSağğkalkalıım avantajm avantajıı docetaxel 3 haftada bir docetaxel 3 haftada bir monoterapi uygulamas

monoterapi uygulamasıı ile elde edilmiile elde edilmişştirtir

• •

ÖÖncesinde veya kombine estramustin ncesinde veya kombine estramustin uygulamas

uygulamasıınnıın ek katkn ek katkııssıı yokturyoktur

(34)

3434

Ne zaman

Ne zaman /Hangi olgulara kemoterapi uygulanmal/Hangi olgulara kemoterapi uygulanmalıı ? ? TAXTAX 327327

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Intent to treat

yaş< 65 yaş ≥ 65 yaş ≥ 75

ağrı: yok ağrı: var KPS ≥ 80 KPS ≤ 70

Hazard ratio

Docetaxel Mitoxantrone

(35)

ABD ABD ’ ’ de prostat kanserli hastalar de prostat kanserli hastalar ı ı n n kemoterapiye y

kemoterapiye y ö ö nlendirilmesi nlendirilmesi

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 6000 6500

Tem.03 Eyl.03 Kas.03 Oca.04 Mar.04 May.04 Tem.04 Eyl.04 Kas.04 Oca.05

aylık tedavi gören hasta sayısında

~50%artış-

ASCO 2004

(36)

3636

TAX 327: improved survival even in TAX 327: improved survival even in highhigh--risk HRPC patientsrisk HRPC patients

•• Phase III studyPhase III study

•• DocetaxelDocetaxel produced a more produced a more favourable survival hazard favourable survival hazard ratio than mitoxantrone even ratio than mitoxantrone even in high

in high-risk subgroups:-risk subgroups:

–– ElderlyElderly

–– SymptomaticSymptomatic

–– Poor performance statusPoor performance status

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 ITT

Age <65 Age ≥65 Age ≥75 Pain no Pain yes KPS ≥80 KPS ≤70

Hazard ratio in favour of:

Docetaxel 3qw Mitoxantrone

(37)

HORMONA REFRAKTER PROSTAT KANSER HORMONA REFRAKTER PROSTAT KANSERİİ

TEDAV

TEDAVİİSİSİNDE YENNDE YENİİ SEÇSEÇENEKLERENEKLER

(38)

3838

(39)

(40)

4040

HEDEFE

HEDEFE Ö Ö NEL NEL İ İ K TEDAV K TEDAV İ İ LER LER

(41)

(42)

4242

HORMONA REFRAKTER OLGULARDA HORMONA REFRAKTER OLGULARDA BBİİRRİİNCNCİİ BASAMAKTAKBASAMAKTAKİİ SESEÇÇENEKLERENEKLER

(43)

Docetaxel ve hedefe y

Docetaxel ve hedefe yöönelik ajanlarnelik ajanlarıın n kombinasyonu

kombinasyonu

Docetaxel +

Angiogenez inhibitörleri - thalidomide

- revimid

- bevacizumab, aflıbercept

Proteasome inhibitörleri - bortezomib

- PS341

Antisense

oligonucleotidler - oblimersen

EGFR inhibitörleri - erlotinib

- gefitinib

PDGF inhibitors - imatinib

Radyofarmasötik ajanlar

- samarium

COX-2 inhibitörleri Apoptotik ajanlar

- exisulind

- yüksek doz calcitriol

Antimetabolitler - capecitabine - pemetrexed

Kemiği hedefleyen ajanlar - ibandronate/zoledronate - atrasentan

(endothelin-A inhibitor)

(44)

4444

HRPKHRPK’’de atrasentan 10mg de atrasentan 10mg ççalalışışmalarmalarıınnıın metaanalizin metaanalizi

Atrasentan 10 mg (n=408)

RR Placebo (n=401)

M96-594

N=288 RR

Atrasentan 2.5 mg (n=95)

Atrasentan 10 mg (n=89)

Placebo (n=104) M00-211

N=809

Vogelzang N. et al, Abstract 4563, Poster 19 (++)

(45)

Atrasentan

Atrasentan MetaMeta--analanaliziz etkinlik sonuetkinlik sonuççlarlarıı

-TTPSA; p=0.048 - TTBALP; p<0.001

(46)

4646

ASCENT

ASCENT ç ç al al ış ış mas mas ı ı

y y ü ü ksek doz ksek doz calcitriol calcitriol

DN-101 (45 g po) +

docetaxel ^{(36 mg/m}²^IV)

haftalık 3 /4 hafta

RR

Plasebo ⁺

docetaxel ^{(36 mg/m}²^IV)

hafta 3 / 4 hafta

Beer TM et al, Abstract 4516 (oral) 250 kemoterapi almamış

HRPK

(47)

49,0 52 58,0

63

0 10 20 30 40 50 60 70

At 6 months Overall

Percentage

DN-101/docetaxel Docetaxel

ASCENT

ASCENT trial trial

ETK ETK İ İ NL NL İ İ K K : PSA : PSA YANITI YANITI

p=0.16 p=0.073

(48)

4848 16,4

23,5

0 5 10 15 20 25

Overall survival

Months

DN-101/docetaxel Docetaxel

ASCENT

ASCENT ççalalışışmasmasıı SASAĞĞKALIMKALIM

Unadjusted HR= 0.70 (p=0.070)

Multivariate HR= 0.67 (p=0.035)

(49)

1. basamakta devam eden yeni docetaxel 1. basamakta devam eden yeni docetaxel

ççalalışışmalarmalarıı

•• VENICE VENICE (N:206/1200 pts)(N:206/1200 pts)

TXT + P + TXT + P + afliberceptaflibercept vsvs TXT + PTXT + P

•• PROSTY (N:323/396 pts)PROSTY (N:323/396 pts)

TXT 75 q3w TXT 75 q3w vsvs 50 q2w50 q2w

•• TRAPEZE (N:270/300 pts)TRAPEZE (N:270/300 pts)

TXT TXT vsvs TXT + Z TXT + Z vsvs TXT + strontium TXT + strontium vsvs TXT + Z + TXT + Z + strontium

strontium

•• PRINCE (N:186/424 pts)PRINCE (N:186/424 pts)

(50)

5050

VEGF Trap (

VEGF Trap ( aflibercept aflibercept ): ):

yeni yeni anti anti - - angio angio j j eni eni k k molek molek ü ü l l

Solubl VEGFR füzyon proteini

VEGF-A,B ve PIGFe bağlanır

VEGF e artmışbağlanma

Geniş aktivite

DISCOVERY

VEGF Trap

VEGFR1

VEGFR2 Fc

IgG

VEGFe bağlanır

VEGF Trap

(51)

mHRP mHRP K K ’ ’ de de VEGF VEGF - - Trap ( Trap ( aflibercept aflibercept ) ) VENICE

VENICE ç ç al al ış ış mas mas ı ı

mHRPK 1.basamak

R A N D O M I Z E

Aflibercept 6 mg/kg IV, over 1hr, D1, + docetaxel/ prednisone

q3w

Aflibercept 6 mg/kg IV, over 1hr, D1, + docetaxel/ prednisone

q3w

Placebo D1,

+ docetaxel/ prednisone q3w

Placebo D1,

+ docetaxel/ prednisone q3w

progresyon progresyon

ölüm

stratifikasyon stratifikasyon::

PS 0, 1

PS 0, 1 vsvs. 2. 2

Sonlanım noktası:^sağkalım

600 pts 600 pts

(52)

5252

HRPK’HRPK’de Faz IIde Faz II Thalidomide, Thalidomide, BevacizumabBevacizumab ve docetaxel

ve docetaxel

••N=60 N=60

••TTedaviedavi

––Taxotere 75 mg/m2 + Taxotere 75 mg/m2 + BevacizumabBevacizumab 15 mg/kg Day 1 q 3 wk +15 mg/kg Day 1 q 3 wk + ––Thalidomide 200 mg + prednisone 10 mg daily + Thalidomide 200 mg + prednisone 10 mg daily +

––EnoxaparinEnoxaparin 1 mg/kg/d1 mg/kg/d sc profilaktiksc profilaktik

••90% PSA 90% PSA azalmasıazalması ≥≥ 50% 50%

••64% 64% yanyanııt orant oranıı (n=33)(n=33)

••MedMedyyan an progresyonsuz saprogresyonsuz sağkalğkalıımm = 18.2 mo= 18.2 mo

Ning et al. ASCO 2008; abstract 5000

(53)

CALGB 90401:

CALGB 90401: FAZ IIIFAZ III Docetaxel/Prednisone

Docetaxel/Prednisone ++ BevacizumabBevacizumab

n = 1020

R A N D O M I Z E

Docetaxel/Prednisone + Placebo

Docetaxel/Prednisone + Bevacizumab

HRPK

S A Ğ K A L I M

(54)

5454

Trapeze

Trapeze ç ç al al ış ış mas mas ı ı

docetaxel + prednisolone

AA

docetaxel +

prednisolone

+

zoledronic acidzoledronic acid

BB

docetaxel +

prednisolone

+

strontium - 89strontium - 89

CC

docetaxel +

prednisolone

+

zoledronic acidzoledronic acid

+

strontium - 89strontium - 89

DD

R A N D O M I Z E

N = 270 /300

Primer sonlanım: güvenlik, TTP

(55)

Faz II

Faz II Sunitinib Sunitinib + + Docetaxel Docetaxel - - Predn Predn isone isone

••N=38 N=38 hastahasta

–Oral –Oral sunitinibsunitinib 37.5mg/g37.5mg/güün n 1 –1 – 14.g14.güünlernler –Docetaxel–Docetaxel 75 mg/m75 mg/m²² IV IV gügünn 11

–Prednisone 5mg BID –Prednisone 5mg BID gügünn 1 –1 – 22

••55% 55% ≥≥ 50% PSA azalmas50% PSA azalmasıı

••33% PR (n=24)33% PR (n=24)

••Çift yÇift yöönlnlüü inhibisyoninhibisyon

(56)

5656

(57)

HRPK HRPK ’ ’ de docetaxel sonras de docetaxel sonras ı ı ba ba ş ş ar ar ı ı s s ı ı zl zl ı ı kta kta 2. seri tedavi yakla

2. seri tedavi yakla şı şı m m ı ı

(58)

5858

HRPK HRPK ’ ’ de CUSTIRSEN de CUSTIRSEN

• •

Stres sonrasStres sonrasıı oluoluşşan an clusterinclusterin proteini tedavi proteini tedavi direncinden sorumludur

direncinden sorumludur

••Tedavi sonrasTedavi sonrasıı oluoluşşacak apoptozu engelleracak apoptozu engeller

••BirBirççok kanserde tedavi direncinde rolok kanserde tedavi direncinde rolüü varvar

• •

CustirsenCustirsen (OGX(OGX--011):011):

–2. jenerasyon–2. jenerasyon antisenseantisense oligooligo-nucleotid-nucleotid molek

moleküüllüüddüür r

–clusterin –clusterin üüretimini azaltretimini azaltıırr

Saad et al. ASCO 2008. Abstract 5002.

(59)

Docetaxel 75 mg/m2 IV q21 gün Custirsen 640 mg IV haftalık Prednisone 5mg PO BID

Mitoxantrone 12 mg/m2 IV q21 gün Custirsen 640 mg IV haftalık

Prednisone 5mg PO BID

N= 45

Docetaxel altında pg veya 6 ay içinde nüks

HRPK’de faz II custirsen kullanımı

R

(60)

6060

HRPKHRPK’de androjene ba’de androjene bağığımlımlı yollar tedavide öyollar tedavide önemli nemli BBİİR HEDEF olmayR HEDEF olmayıı süsürdrdürmektedirürmektedir

ÇÇeeşşitli itli ççalalışışmalarda prostat imalarda prostat iççindeki indeki öönemli miktardaki nemli miktardaki androjen d

androjen düüzeyi androjene bazeyi androjene bağığımlmlıı yollaryollarıı etkileyebiliretkileyebilir Bu hastalarda serum androjen

Bu hastalarda serum androjen ççok dok düüşşüük dk düüzeylerdedirzeylerdedir

(61)

Abiraterone Abiraterone

(e.g.

(e.g. AttardAttard et al, JCO [Oct 1] 2008)et al, JCO [Oct 1] 2008)

(62)

6262

A A biraterone biraterone acetate acetate

De Bono (#5005. ASCO 2008): 72

De Bono (#5005. ASCO 2008): 72 evaluableevaluable pts pts with

with kastrasyona direnkastrasyona direnççlili prostate cancerprostate cancer kemoterapi almam

kemoterapi almamışış hastalarda hastalarda >60% PSA>60% PSA yanyanııttıı taksanla tedavi edilmi

taksanla tedavi edilmişşlerde lerde >40% PSA >40% PSA yanyanııttıı

DiDiğğer er ççalalışışma sonuma sonuççlarlarıı da benzerdirda benzerdir

–– UCSF, MD Anderson and Memorial (#5017UCSF, MD Anderson and Memorial (#5017-5019) -5019)

FazFaz III (2:1) III (2:1) ççift kift köör ,plasebo kontrollr ,plasebo kontrollüü ççalalışışmama (N=1160)

(N=1160) abirateroneabiraterone plus prednisone plus prednisone

(63)

2. Seri kemoterapi

2. Seri kemoterapi ç ç al al ış ış malar malar ı ı - - docetaxele diren docetaxele diren ç ç li olgular li olgular - -

• •

SATRAPLATINSATRAPLATIN-- SPARC SPARC ççalalışışmsmsıı

• •

TROPIC TROPIC ççalalışışmasmasıı

(64)

6464

Satraplatin and Prednisone Against Refractory Cancer (Sternberg et al,

ASCO 2007; N=950)

BİR SERİ KEMO SNRASI

Metastatik HRPK

Satraplatin 80mg/m²po daily 1-5 q35d + Prednisone 5mg po BID

Placebo po daily 1-5 q35d + Prednisone 5mg po BID

2:1

R A N D O M

I Z E

(65)

SASAĞĞKALIM FARKI YOKKALIM FARKI YOK Progresyunsuz sa

Progresyunsuz sağğkalkalıım daha iyim daha iyi

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Hafta

sağkalım(%)

Satraplatin

+ Prednisone

Placebo

+ Prednisone

HR: 0.67 (95% CI: 0.57 - 0.77) Log-Rank P = 0.0000003

S P

Median (hafta) 11.1 9.7

(66)

6666

SPARC

SPARC ç ç al al ış ış mas mas ı ı sonu sonu ç ç lar lar ı ı

Satraplatin alan grup daha iyi seyirli Satraplatin alan grup daha iyi seyirli

• •

Progresyona kadar geProgresyona kadar geççen sen süürere (P<0.001)(P<0.001)

• •

PSA PSA yanyanııt orant oranıı(P<0.001)(P<0.001)

• •

AAğğrırı yanıyanıt orant oranıı (P<0.005)(P<0.005)

• •

ÖÖllçüçülebilen hastallebilen hastalıık yank yanııttıı ((P=0.001)P=0.001)

(67)

HRPKHRPK’’de de XRP6258

XRP6258 ++ PrednisoPrednisolonlon vs vs Mitoxantrone

Mitoxantrone ++ PrednisoPrednisolonlon

TROPIC

TROPIC ççalalışışmasmasıı

Ref: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00417079

(68)

6868

Yeni taksanlar

Yeni taksanlar (larotaxel(larotaxel & XRP6258): & XRP6258):

Preklinik veriler docetaxel

Preklinik veriler docetaxel’’den iyiden iyi

•• Etki mekanizmasıEtki mekanizması ::

–– Mikrotubul stabilizasyonunun saMikrotubul stabilizasyonunun sağlanmasğlanmasıında nda docetaxel kadar etkili

docetaxel kadar etkili

–– pp--glglikoikoproteinprotein yoluyla direnyoluyla dirençç geligelişşmiyormiyor

•• In vitroIn vitro and _andin vivoin vivo veriler_veriler::

–– ÇeÇeşşitli refrakter solid titli refrakter solid tüümmörde etkinörde etkin

•• in vivoin vivo öözelliklerzellikler:_:

–– Kan beyin seddini geKan beyin seddini geççmektedirmektedir

(69)

Metastatik HRPK

Metastatik HRPK’’de 2. basamakta de 2. basamakta XRP6258

XRP6258 TROPIC

TROPIC ççalışalışmasmasıı

Primer sonlan

Primer sonlanıımm: : sasağğkalıkalımm

XRP6258 25 mg/m² IV q3w Prednisone 10 mg/day oral XRP6258 25 mg/m

XRP6258 25 mg/m²² IV q3w IV q3w Prednisone 10 mg/day oral Prednisone 10 mg/day oral 360 pts

360 pts

360 pts 360 pts Docetaxel

uygulanmış hastalar Docetaxel uygulanmış

hastalar

Mitoxantrone 12 mg/m² IV q3w Prednisone 10 mg/day oral

R A N D O M I Z

Stratification factors: E

Stratification factors:

Measurable

Measurable vsvs non-non-measurablemeasurable ECOG 0

ECOG 0--1 vs. 21 vs. 2

progresyon progresyon

ölüm

O O

O

O O C OC H₃ O C O C₆H₅ O H

H O O

O H N H O

O

C H₃ C

H₃

XRP6258

(70)

7070

TROPIC: son durum TROPIC: son durum

• •

EylEylüül 2008l 2008’’de hasta alde hasta alıımmıı tamamlandtamamlandıı

• •

Randomize edilen hasta sayRandomize edilen hasta sayııssıı: 720: 720

• •

Merkez sayıMerkez sayıssıı: 27: 27

• •

XRP6258 CABASXRP6258 CABASİİTAXELTAXEL

(71)

TROPIC

TROPIC ç ç al al ış ış mas mas ı ı nda ilk 10 nda ilk 10 ü ü lke lke

• •

ABD ---ABD --- 201 h201 h

• •

FransaFransa -- ------ 9090 hh

• •

Danimarka Danimarka –– ------ 45 h45 h

• •

TüTürkiye rkiye –– ------ 36 h36 h

• •

Italya---Italya--- 3535 hh

• •

BelBelççika ika ------ 31h31h

• •

KanadaKanada ------ 31h31h

• •

ÇÇek cumhuriyetiek cumhuriyeti -- 22h22h

• •

İİsvesveçç-- ------ 21h21h

• •

ŞŞiliili –– ------ 21h21h

(72)

7272

Hastalar

Hastalar ı ı m m ı ı z z ı ı ç ç al al ış ış maya neden maya neden katmal

katmal ı ı y y ı ı z ??? z ???

• •

NCCNNCCN’’e ge gööre en iyi takip ve iyi tedavi re en iyi takip ve iyi tedavi edilen hasta grubu

edilen hasta grubu ççalalışışmalara dahil edilenmalara dahil edilen hastalar olmaktad

hastalar olmaktadıırr

• •

HastalarHastalarıın bu nedenle klinik n bu nedenle klinik ççalalışışmalara malara girmesi mutlaka

girmesi mutlaka öözendirilmeli ve hasta bu zendirilmeli ve hasta bu konuda

konuda cesaretlendirilmelidir!!!!!!!cesaretlendirilmelidir!!!!!!!

(73)

(74)

7474

KLKLİİNNİİK KARARK KARAR

Radyoterapi uzmanı Uro-patolog

Medikal Onkolog

HASTA Üroloji uzmanı

(75)

Prostat kanserinde multidispliner Prostat kanserinde multidispliner

yakla

yakla şı şı m m ş ş artt artt ı ı r r

Dezavantajlar Dezavantajlar

• •

Birlikte Birlikte ççalalışışmaymayıı ööğğrenmek!!!renmek!!!

• •

HastanHastanıın tek bir n tek bir branbranşş grubuna ait grubuna ait

olmamas olmamasıı Avantajlar

• Uygun zamanda daha iyi tedavi!

• Takım çalışmasında tüm grupların

sonuçları daha iyi

(76)

7676

• •

Ürolog ve Ürolog ve onkologlaronkologlar ancak birlikte çancak birlikte çalışalışarak arak –– AYRI AYRI

AYRI AYRI DEDEĞİĞİLL --savasavaşışı kazanabilirlerkazanabilirler

• •

Tedavide AMATedavide AMAÇÇ

–– YardYardıımcmcıı ek tedavilerle hasta ek tedavilerle hasta palyasyonununpalyasyonunun sağsağlanmaslanmasıı

• •

AAĞĞRI TEDAVİRI TEDAVİSSİİ

• •

RADYOTERAPİRADYOTERAPİ

• •

BBİİSFOSFONATLARSFOSFONATLAR

–– SekonderSekonder hormonalhormonal manipulasyonlarmanipulasyonlar ve ve kemoterapi ile

kemoterapi ile sasağğkalıkalımmıı arttarttırmakırmak