Yoğun Bakımlarda Antibiyotik Uygulamalarında Farmakokinetik/Farmakodinamik
Uzamış/Sürekli İnfüzyon ve Yüksek Doz Uygulama
Prof. Dr. Dilek ARMAN
Acıbadem Maslak Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji dilek.arman@acibadem.com.tr
8 Nisan 2017
Yoğun Bakım Hastası...
Yanlış Başarısızlık
o Yanlış tanı
o AB’den etkilenen komorbidite o AB’in inaktivasyonu
Hasta ile İlişkili
o Uyum sorunu
o Uygulama yolu hatası o İmmündüşkün hasta
Farmakolojik Başarısızlık
o Yetersiz ilaç düzeyi o Yetersiz drenaj
Mikrobiyolojik Faktörler
o Direnç gelişimi
o Antimikrobiyal etkinin yetersizliği
Antibiyotik Tedavi Başarısızlıklarının Başlıca Nedenleri
Farmakokinetik Parametreler
• Cmak - Tepe
• Cmin - Vadi
• Tmak
• Ağri altında kalan alan;
“Area Under the Curve” - AUC
• t 1/2
Örnek: Hidrofilik antibiyotikler Beta-laktamlar Glikopeptidler Aminoglikozidler Linezolid
Kolistin
Farmakokinetik/
Farmakodinamik İndeksler
Zaman- Konsantrasyon / Konsantrasyon-Etki
Zaman - Etki
√ AUC / MİK
√ AUIC
√ Cmak / MİK
√ T>MİK
Doz-Süre Etkisine Göre Antibiyotikler
Zamana Bağlı Etki
o Beta-laktamlar o Makrolidler
o Klindamisin
Konsantrasyona Bağlı Etki
o Aminoglikozitler o Florokinolonlar o Ketolidler
o Metronidazol
Konsantrasyon ve Zamana Bağlı Etki o Glikopeptidler
o Oksazolidinonlar o Glisilsiklinler
74 hasta; 2x200 mg – 3x400 mg i.v.
AUC/MİK Klinik Mikr
<125 (n=19) %42 %26
>125 (n=45) %80 %82
P 0.005 0.001
Mikrobiyal Eradikasyon
AUC/MİK Süre
<125 >32 gün
125-250 6.6 gün
>250 1.9 gün
Forrest A, et al. AAC 1993
Kinolonlar
Standart dozlarda bir çok patojen için AUC/
MİK>125 oranını sağlayamazlar
Duyarlılık sınır değerleri FD bakış açısıyla Sipro 0.25, Levo: 0.5 (?) olmalı
Nozokomiyal pnömoni için siprofloksasinin 8 saatte bir 400 mg, levofloksasinin 750 mg/gün kullanımı önerilmekte
Deryke CA. Pharmacotherapy 2007
Sefepim – doz seçimi
Deryke CA. Diagn Microbiol Infect Dis 2007
12mg/kg; ilk iki gün 12 st, sonra 24 st ara ile
4-6.gün örnekleme
Serum düzeyleri beklenenden düşük; ELF düzeyi beklenenden yüksek
VİP dozu en az 12mg/kg olmalı
Vankomisin
AUC/MIK en iyi gösterge: >400
Standart dozlarda (2x1g) S. aureus MİK>1 mg/L ise yetersiz kalıyor
MİK ≥2 olan S. aureus ve KNS
izolatlarında 3x1g dahi yetersiz kalabiliyor
Vankomisin MİK ≥2 MRSA pnömonisinde tedavi başarısızlığı için bağımsız faktör
Sakoulas G. J Clin Microbiol 2004
Kuti JL. Clin Microbiol Infect 2008
Hidayat LK. Arch Intern Med 2006
AUC / MİK > 400
25-30 mg/kg yükleme; 15-20 mg/kg 8-12 saatte bir
1.5-2 saat infüzyon; 4. dozdan önce serum düzey
15-20 mg/l vadi düzeyi gerekli
Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325–7
Lopez-Garcia B& Luque S. J Infect 2015; 71(1): 604–607
YBÜ izolatı ve Monte Carlo Simulasyonuna göre dozlar
Burgess D, Frei CR. JAC 2005;56, 893–898
Tigesiklin Klinik Başarı için Gereken FK/FD (AUC/MİK)
Komplike İntraabdominal Enf ≥ 6.96
Passarell JA, et al. AAC 2008; 52(1):204-210
Komplike Cilt Yumuşak Doku Enf ≥ 17.9
Meagher AK, et al. AAC 2007; 51(6):1939-1945
Hastane Kökenli Pnömoni ≥ 5.70
Bhavnani, IDSA 2007
Tigesiklin Yüksek Doz
Critical Care 2014;18:R90
Zamana Bağlı Etki T>MİK
T>MİK
2-log’luk öldürme (maksimal) için iki doz aralığında ilaç konsantrasyonunun MİK düzeyi üzerinde kaldığı sürenin yüzdesi düzeyi üzerinde kaldığı sürenin yüzdesi
Antibiyotik Üremenin durması 2-log öldürme
Penisilin %30 %50
Sefalosporin %40 %60-70
Karbapenem %20 %40
Drusano GL. Clin Infect Dis 2003
%T>MİK oranı aynı olduğunda aynı mikrobiyolojik sonuçlar alınmıştır
Drusano GL. Clin Infect Dis 2003
Seftazidim Devamlı İnfüzyon Seftazidim Devamlı İnfüzyon
The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.
BJ. Br J Clin Pharmacol 49; 184-191 49; 184-191
Crit Care Med 2009; 37:926 –933
Tümü VİP 13 hasta (7 bolus, 6 devamlı infüzyon; 12/1.5 gr/gün
Piperasilin/Tazobaktam
Bolus, Uzun veya Devamlı İnfüzyon
Karşılaştırılan Uygulama
o 3.375 gr - 30dk - 4 saat ara ile
o 4.5 gr - 4 st infüzyon - 6 saat ara ile o 18 gr - devamlı inf - 24 saat ara ile
*Devamlı veya uzun inf ile
MİK=32 için T>MİK %90
*Bolus ile
MİK=8 için T>MİK %90
Kim, et al. Pharmacotherapy 2007; 27: 1290-7
>16 mg/L alveolar konsantrasyonu sağlamak için 35–40 mg/L serum düzeyi gerekli
16/2 g /gün dozun devamlı infüzyonu gerekli
Renal yetmezlikte düzey takibi gerekebilir
Crit Care Med 2008; 36:1500–1506
3x 2 gr;3 saat infüzyon ile T>MİK %50 MİK
8 %91.8
16 %78.1
32 %50.3
Uzun / Devamlı İnfüzyon Gerekliliği…
Seftazidim; VİP; 4 gr Dİ
Boselli, et al. Intensive Care Med 2004; 30:939
Sefepim;
o VİP; 3x2 gr- 3st infüzyon
Nicasio, et al. AAC 2009; 53: 1476
o HKP; 2Y+ 4g Dİ
Boselli, et al. Crit Care Med 2003; 31:2102–2106
Uzun / Devamlı İnfüzyon Gerekliliği…
Meropenem; VİP, 3 st infüzyon
Jaruratanasirikul, et al. AAC 2005; 49:1337
Doripenem; Faz II, III; 1-6 st infüzyon
Bhavnani, et al. AAC; 49: 3944
İmipenem;
o VİP; Dİ
Sakka, et al. AAC 2007; 51: 3304.
o VİP; 2st infüzyon
Jaruratanasirikul & Sudsai. JAC 2009; 63: 560-63
C. Adembri ,et al. IJAA 31 2008;122–129
Çalışma grubu (2002-2004): 3.375 g, 8 saatte, 4 s uzamış infüzyon
Kontrol grubu (2000-2002): 3.375, 6 saatte bir, 30 dk infüzyon
APACHE II >17 grupta
Piperasilin/Tazobaktam 30dk 4 st infüzyon p
14. gün mortalite 31.6 12.2 0.04
Hastanede yatış* 38 gün 21 gün 0.02
Lodise, et al. CID 2007; 44: 357-63
Beta-laktamların devamlı infüzyonla kullanımı – sistematik derleme
30 makaleden 14’ü değerlendirmeye alınmış
Devamlı infüzyon klinik sonucu anlamlı olarak değiştirmiyor ancak belirgin faydaları var
Hastanede yatan tüm hastalar için uygulanması bir avantaj olmayabilir ancak spesifik gruplarda ör. Kritik hastalarda faydalı olabilir.
Roberts JA. Crit Care Med 2009
Management of Ventilator-Associated Pneumonia Diaz E, Ulldemolins M, Lisboa T, Rello J.
Infect Dis Clin N Am 2009; 23: 521–533.
29 çalışma; 1600 hasta
o Bias, randomizasyon, körleme, yönetim konusunda tartışmalı
Fark yok
o Tüm nedenlerle ölüm
• n = 1241, RR 0.89, 95% GA 0.67 -1.20, P = 0.45)
o Rekürrens
• n = 398, RR 1.22, 95% GA 0.35 - 4.19, P = 0.76
o Klinik Başarı
• n = 975, RR 1.00, %95 GA 0.93 - 1.08, P = 0.98
o Tedavi sonrası süperinfeksiyon
• n = 813, RR 1.08, % 95 GA 0.60 -1.94, P = 0.79
3 RKÇ + ../ 632 hasta
o yaş, cins, hastalık ciddiyeti
Devamlı İntermittan RR (%95 GAA) p
H. Ölüm 19.6% 26.3% 0.74 (0.56-1.00) 0.045 Şifa 55.4% 46.3% 1.20 (1.03-1.40) 0.021
Çok Değişkenli analiz / Hastanede mortalite
o intermittan β-laktam
o Yüksek APACHE II SKORU o Renal replasman tedavisi
o Nonfermentatif GNB Roberts JA,et al. AJRCCM 2016
Malezya ve Avusturalya
Her iki kolda 70; toplam 140 hasta
Klinik Başarı
o Dİ %56; İB %34 ; p = 0.011
ventilator-free gün
o Dİ 22 ; İB 14 gün; p<0.043
PK/PD hedefi fT>MIK sağlama o 1 .gün %97 vs %70 ; p<0.001 o 3. gün %97 vs %68 ; p<0.001
Survi
o 14. ve 30. günde fark yok
16/30 meropenem R (MİK ≥ 16) KPC-Kp
Tigesiklin ve kolistin en sık kombinasyon
Doz 1.7 -13.2 g/ gün
Css/MIC ≥1 %73.3 ≥4 %50.0.
Klinik Başarı: ort. 14 gün sonunda %73.3
Belirleyiciler:
o Css/MIC ≥1 (OR = 10.556, 95% GA 1.612–69.122; P = 0.014) o Css/MIC ≥4 (OR = 12.250, 95% GA 1.268–118.361; P = 0.030) o Charlson komorbidite indeksi ≥4 (OR = 0.158, 95% CI 0.025–
0.999; P = 0.05).
Gerçek zamanlı TDM ile uygulanan yüksek doz Dİ meropenem MİK ≤ 64 mg/L KPC-KP’de klinik sonuçları düzeltebilir
Dİ: Yükleme Dozunun Önemi
Stabilite
Ölü boşluk
Artık-set yıkanması
De Waele JJ, et al. IJAA 2015;45:461
Özetle Yüksek Doz
Çoğu ajan için özellikle HKP/VİP’te standart uygulama olmalı
İdeal olan Terapötik İlaç Monitorizasyonu
o Özellikle beta-laktam dışı ajanlarda
Seçili ajanlarda mecbur kalındığında doğru
doz seçimine özen gösterilmeli
Özetle;
Uzamış/devamlı infüzyon
o FK/FD veriler kesinlikle destekleyici
o Klinik sonuçlar daha fazla veri gerektirse de kritik hastada yararlı olabilir
o Panresistan bakteri enfeksiyonları; direncin hakim olduğu ortamda ampirik tedavi başlıca araştırma konuları olacaktır
