GLUKOZ REGÜLASYONUNA BÖBREĞİN KATKISI
Dr. İnan Anaforoğlu
Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma
Ulusal Diyabet Kongresi, 22 Nisan 2016, Antalya
Böbrek, glukoz dengesinde 3 temel işleve sahiptir
• Glukoz üretimi
(GLUKONEOGENEZ)
• Glukoz kullanımı
(UTİLİZASYON)
• Glukoz filtrasyonu ve geri emilimi
(REABSORBSİYON)
Gerich JE. Diabet Med. 2010
Wright EM, et al. J Intern Med. 2007 Stumvoll M, Diabetologia. 1997
Normal glukoz metabolizmasında…
• Gliserol, laktat, serbest yağ asitleri ve keton cisimlerinin tersine
• Glukoz seviyeleri çok sıkı kontrol altında; egzersiz, açlık, tokluk…
• 54-162 mg/dl (>3-<9 mmol/lt)
• Glukoz üretimini kontrol eden çeşitli nöral ve hormonal mekanizmalar mevcut
Wahren J, et al., Diabetologia, 1978; 14: 213–222
• Akut mekanizmalar (dakikalar içinde)
• İnsülin;
• Glukoz salınımını hem karaciğer hem de böbrekte direkt enzim aktivasyonu/deaktivasyonu ile baskılar
• Glukoneojenik substratların alımı azalır
• Glukagon;
• Böbrek üzerine etkisi yok
• Karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi artırır
• Katekolaminler;
• Renal glukoz salınımını artırır
• İnsülin salınımını baskılar
• Glukagon sekresyonunu artırır
• Glukoneogenetik substrat miktarını artırır
• Lipolizi artırır
• Dokuların glukoz alımını azaltır
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27(2):36-42
• GH, tiroid hormonları ve kortizol,
• Karaciğer, böbrek, yağ doku ve kas dokunun insülin, glukagon ve katekolaminlere olan duyarlılığını etkiler
• Saatler içinde etkileri ortaya çıkar
• Glikojen depolarını ve glukoneogenik prekürsörlerin alımını etkilerler
• Renal glukoneogenez
• Memeli böbreğinin karbohidrat olmayan prekürsörlerden glukoz sentez edebildiği in vitro olarak Benoy ve Elliot tarafından ilk olarak gösterilmiş (1937)
Benoy MP, Biochem J. 1937
Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997
Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997
• Post-absorptif (açlık) evrede
• Dokular tarafından glukoz alımı büyük oranda dokuların ihtiyacına
• Ortamdaki glukoz miktarına
• İnsülin ve kontrinsüliner hormonlara bağlıdır
• Bu evrede glukozun çoğu uptake için insüline ihtiyaç duymayan dokular (beyin, GIS, renal medulla) tarafından kullanılır
Gerich JE. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993 Woerle HJ. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 Gerich JE. Diabet Med. 2010
Post-absorptif (açlık) evre
• 14-16 saatlik açlığı takiben (overnight)
• Kana glukoz salınım hızı yaklaşık 10 µmol/(kg dk)
• ~%50 karaciğerde glikojenoliz
• ~%50 glukoneogenezis
Post-absorptif (açlık) evre
Gerich JE. Diabet Med. 2010 Landau BR, et al., J Clin Invest, 1996 Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997
Post-absorptif (açlık) evre
Gerich JE. Diabet Med. 2010 Landau BR, et al., J Clin Invest, 1996 Stumvoll M, et al., Diabetologia, 1997
Postabsortif (açlık) dönem & Diyabetes mellitus
Meyer C et al., J Clin Invest, 1998
Renal vs hepatik glukoz salınımındaki mutlak artış 2.21 vs 2.6 µmol/(kg dk) P=0.26
Renal vs hepatik glukoneogenezdeki artış
300% vs 30%
• Postprandiyal (tokluk) evrede
• İnsülin ve kontrinsüliner sistem (glukagon) oldukça aktiftir
• Ancak karaciğer ve böbrek tarafından glukoz salınımı hala devam eder
Gerich JE. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993 Woerle HJ. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003 Gerich JE. Diabet Med. 2010
Plasma glucose, insulin, and glucagon concentrations
Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.2002
Appearance of ingested glucose and release of endogenous glucose by liver and kidney into the systemic circulation.
Meyer C et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.2002
• Postprandiyal (tokluk) dönem & Diyabetes mellitus
Arterial blood glucose and plasma insulin and glucagon concentrations after glucose ingestion in nondiabetic and diabetic subjects.
Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056
©2004 by American Physiological Society
Total, ingested, and endogenous glucose appearance in the systemic circulation after glucose ingestion in nondiabetic and diabetic subjects.
Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056
©2004 by American Physiological Society
100.0 ± 6.3 vs. 70.0 ± 3.3 g, P 0.001
39.8 ± 5.9 vs. 17.0 ± 1.8 g/4.5 h, P 0.002
60.2 ± 1.4 vs. 53.0 ± 2.2 g, P 0.02
Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab
2004;287:E1049-E1056
• Renal glukoz kullanımı
(utiliziasyon)
• Post-absortif (açlık) evrede böbrekler vücuttaki glukozun ~%10’unu kullanır
Post-prandial (tokluk) evrede
Gerich JE., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2001
%45 karaciğerde
%30 kas doku
%15 beyin
%5 adipoz doku
%10 böbrek
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27(2):36-42
•
Christian Meyer et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1049-E1056
DİYABETİK NEFROPATİYE KATKISI?
• Renal tübüllerde glikojen birikimi…
• Ekstraselüler matriks proteinlerinin birikimi…
• Protein-kinaz C’nin aktivasyonu…
• Polyol yolağının aktivasyonu…
• Renal proteinlerin non-enzimatik glikolizasyonu…
• Glukoz filtrasyonu ve geri emilimi
(reabsorbsiyon)
Vücutta Glukoz Homeostazı
BÖBREK GLUKOZUN GERİ EMİLİMİNİ
VE YENİDEN DOLAŞIMA KATILMASINI SAĞLAR.
Filtre edilen glukoz
~180 g/gün Glukoz girişi ~250 g/gün:
Diyetle alım ~180 g/gün
Glukoz üretimi ~70 g/gün
– Glukoneogenez (karaciğer, böbrek) – Glikojenoliz (karaciğer)
Geri emilen glukoz
~180 g/gün
Glukoz kullanımı ~250 g/gün:
Beyin ~125 g/gün
Böbrek ~25 g/gün
Vücudun geri kalanı ~100 g/gün
Yok/minimal glukoz atılımı
Böbrekte Normal Glukoz Filtrasyonu ve Geri Emilimi
SGLT=Sodyum-glukoz yardımcı taşıyıcısı GLUT=Kolaylaştırıcı glukoz taşıyıcısı.
SGLT1 ve GLUT1 SGLT2 ve GLUT2
Toplayıcı kanal Proksimal
tübül
Glomerül Distal
tübül Glukoz
filtrasyonu S1
~%90
S3
~%10
Henle kulpu Glukoz
geri emilimi
Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008 Bays H. Curr Med Res Opin. 2009
SGLT'ler ve GLUT'lar Filtre Edilen Glukozun İnsülinden Bağımsız Geri Emilimini Kolaylaştırır
SGLT2
Düşük afinite
Yüksek kapasite
(Km~10 mmol/l; Vmax~10nmol/(dk mg)
İnsülinden bağımsız SGLT1
Yüksek afinite
Düşük kapasite
(Km~0.2 mmol/l; Vmax~10nmol/(dk mg)
İnsülinden bağımsız
Wright EM, et al. J Intern Med. 2007 Isaji M. Curr Opin Investig Drugs. 2007 Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005 Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007 Chen J, et al. Diabaetes 2008
Wright EM. Et al., J Intern Med., 2007 Brown GK. J Inherit Metab Dis ., 2000
TAŞIYICI GEN SUBSTRAT DOKU DAĞILIMI
SGLT1 SLC5A1 Glukoz, galaktoz Barsak, trakea,
böbrek, kalp, beyin, testis, prostat
SGLT2 SLC5A2 Glukoz Böbrek, beyin,
karaciğer, tiroid, kas, kalp
SGLT4 SLCA5A9 Glukoz, mannoz Barsak, böbrek,
karaciğer, beyin, akciğer, trakea, uterus, pankreas,
SGLT5 SLC5A10 Bilinmiyor Böbrek
SGLT6 SMIT2/
SLC5A11 Glukoz, myo-inozitol Beyin, böbrek, barsak
SMIT1 SLC5A3 Glukoz, myo-inozitol Beyin, kalp, böbrek,
akciğer
Normal plazma glukozu
Tam Anlamıyla Filtre Edilen Tüm Glukoz Diyabetik Olmayan Durumda Geri Emilir
Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017-2038.
0 200 400 600
0 11 22 33 44
Plazma Glukozu, mmol/l
Tübüler Geri Emilimi
T m G
Gl ukoz, mg /da k
Glomerül Tarafından Filtre edilen
6,1
3,9
Tam Anlamıyla Filtre Edilen Tüm Glukoz Diyabetik Olmayan Durumda Geri Emilir
0 200 400 600
0 11 22 33 44
Plazma Glukozu, mmol/l
Gl ukoz, mg /da k
Glomerül Tarafından Filtre edilen
6,1 3,9
Normal plazma glukozu
Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017- 2038.
Üriner Glukoz
Tübüler
Geri Emilimi
Yüksek plazma glukozu
Tübüler Geri Emilim Hiperglisemiyi Kalıcı Kılar
0 200 400 600
0 11 22 33 44
Plazma Glukozu, mmol/l
Gl ukoz, mg /da k
6,1 3,9
Normal plazma glukozu
Silverman M, Turner RJ. In: Windhager EE, ed. Handbook of Physiology, Vol. II. New York, NY: Oxford University Press; 1992:2017-2038.
Üriner Glukoz
Tübüler Geri Emilimi İdrarla
atılan eser miktarda
glukoz
Eşik
Glomerül Tarafından Filtre edilen
İdrarla atılan
glukoz T m G
Diabetes, Obesity and Metabolism
Volume 14, Issue 1, pages 5-14, 14 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x/full#f2
TmG=Glukoz için maksimum tübüler.
DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2013;36:3169-3176.
TmG, sağlıklı kontrollere kıyasla tip 2 diyabet hastalarında %32 oranında daha yüksek bulunmuştur
Tip 2 Diyabet Hastalarında, Glukoz Geri Emilim Kapasitesi Artırılır
Splay Alanı
Hız ( mg/da k)
Plazma Glukozu (mg/dl) Eşik
TmG ~420
Hız ( mg/da k)
Plazma Glukozu (mg/dl)
TmG ~3170 100 200 300 400
0 180 360 540
500
Eşik 0
100 200 300 400
0 180 360 540
500
Tip 2 Diyabette, Glukoz Taşıyıcıları Upregüle Edilir ve Hücresel Glukoz Alımı Artar
*AMG alımı Na+ bağımlıdır ve GLUT'tan ziyade SGLT'ler ile taşınmanın bir ölçütüdür.
HEPTEC=insan eksfoliye proksimal tübül epitel hücreleri AMG=metil-α-D-[U-14C]-glukopiranozid;
CPM=dakikadaki sayı. Rahmoune H et al. Diabetes. 2005
HEPTEC'lerde Glukoz Alımı HEPTEC'lerde Glukoz
Taşıyıcı Protein Ekspresyonu
Sağlıklı (n=4)
Tip 2 Diyabet (n=4)
7
1 0 3 2 5 4 6
SGLT2 GLUT2
N orm al ize Gl uko z T aş ıyıc ıs ı Düzeyl eri (o rta la ma ±S H)
P<0,05
P<0,05
500 1000 1500 2000 2500
0
AM G* Al ımı (CPM ; orta la ma ± S H) P<0,05
Sağlıklı Tip 2 Diyabet Sağlıklı (n=3)
Tip 2 Diyabet (n=3)
Confocal microscopy of the human exfoliated primary cells (bar = 10 μm).
Hassan Rahmoune et al. Diabetes 2005;54:3427-3434
©2005 by American Diabetes Association
HEPTEC immunocychemistry characterization prior (A and C) and post (B and D) immuno-magnetic cell
separation.
Diabetes, Obesity and Metabolism
Volume 14, Issue 1, pages 5-14, 14 DEC 2011 DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x/full#f4
SGLT2’nin artımı adaptif mi?
Fig. 3. Linear relationship between UGE and plasma glucose concentration in healthy individuals and patients with T2DM.
aUGE, urinary glucose excretion; T2DM, type 2 diabetes mellitus; RTG, renal threshold for glucose excretion.aThe actual relationship between...
John P.H. Wilding, Metabolism, Volume 63, Issue 10, 2014, 1228–1237
The role of the kidneys in glucose homeostasis in type 2 diabetes: Clinical implications and therapeutic
significance through sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
Bir Glukoz Geri Emilim İnhibisyonu Modeli Olarak Ailesel Renal Glukozüri (FRG)
• Glukoz geri emiliminde izole bir defekte bağlı idrarla glukoz atılımı
• Nadir
• Olguların çoğu SGLT2/SLC5A1 genindeki mutasyonlara bağlıdır
• Klinik tablolar hafif
• Klinik olarak anlamlı olmayan renal histolojik değişiklikler ve normal böbrek fonksiyonu
• KBY, İYE veya diyabet insidansında artış yoktur
• İYE olguları bildirilmiştir
• Hipoglisemi ve hipovolemi seyrektir
1. Brodehl J, et al. Pediatr Nephrol. 1987;1(3):502-508; 2. Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21(1):31-38;
3. Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261(1):32-43; 4. Francis J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(11):2893-2895.
Brodehl J, et al. Pediatr Nephrol. 1987
Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2005 Wright EM, et al. J Intern Med. 2007
Francis J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Santer R et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010
SGLT İNHİBİTÖRLERİ
• Elma ağacından elde edilen florizin ilk keşfedilen molekül
• 19. yüzyılın başından beri glukozüri yaptığı biliniyor
• Pankreatektomi yapılan farelere verildiğinde insülin düzeylerini
değiştirmeden hiperglisemi düzelttiği ve insülin duyarlığını artırdığı gözlenmiş
• Özgün değil…
Santer R et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010 Rosetti L et al. , J Clin Invest 1987
Time line of some key developments in the understanding of SGLT-mediated glucose uptake and the development of SGLT inhibitors.
Sunder Mudaliar et al. Dia Care 2015
©2015 by American Diabetes Association
Postulated tubuloglomerular feedback (TGF) mechanisms in normal physiology, early stages of diabetic nephropathy, and after sodium-glucose cotransporter (SGLT) 2 inhibition.
David Z.I. Cherney et al. Circulation. 2014;129:587-
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
597
Gallo LA, et al., Diabetes & Vascular Disease Research, 2015
Schematic representation of the effect of SGLT2 on mesangial cells.
Wakisaka M, Nagao T, Yoshinari M (2016) Sodium Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Plays as a Physiological Glucose Sensor and Regulates Cellular Contractility in Rat Mesangial Cells. PLoS ONE 11(3): e0151585. doi:10.1371/journal.pone.0151585 http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0151585
Inzucchi SE, et al., Diabetes & Vascular Disease Research, 2015
HİPOGLİSEMİ VE BÖBREK
• 1997’de köpeklerde yapılan çalışmada
• Endojen glukoz üretimin %80’inin karaciğer tarafından karşılandığı,
%10’unun böbrekler tarafından karşılandığı
• Hipoglisemi boyunca hepatik glukoz üretimi azalıp, renal üretim artmış
• Epinefrin, norepinefrin, glukagon artmış
• Renal glukoz üretiminin kontrinsüliner hormonlarca düzenlendiği…
• 1999’da insanlarda yapılan öglisemik testte
• Renal glukoz üretimi ve salınımı artmıştır
• Epinefrin, norepinefrin, glukagon artmış
• Böbrek yetmezlikli hastalar…
• Tip 1 diyabetli hastalar
Cersosimo E et al., 1999, Diabetes Cersosimo E et al., 1997, Diabetes