1986’DAN GÜNÜMÜZE KARBAPENEMLER
Lütfiye MÜLAZIMOĞLU
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL [email protected]
ÖZET
Karbapenemler, beta-laktam ailesi içerisinde yer alan en potent antibiyotiklerdir. İmipenem ve meropenem geniş etki spektrumu ve diğer beta-laktam ajanların kullanımını sınırlayan direnç mekanizmalarının üstesinden gelme özellikleri ile 1985’den bu yana çoklu-dirençli etkenlerin düşünüldüğü ciddi nozokomiyal infeksiyonların tedavisinde güvenle kullanılagel- mektedir. 2001 yılında günde tek doz olarak ve intramüsküler de kullanılabilen ertapenemin kullanıma girmesi ile toplum kökenli polimikrobiyal ciddi infeksiyonların tedavisinde yeni bir seçenek oluşmuştur. Antipsödomonal etkinliği daha bariz olan doripenem ise bu bakteriye karşı direnç gelişimini indüklememek açısından da umut vaat etmektedir. Metisilin dirençli stafi- lokoklara da etkili karbapenem araştırmaları devam etmektedir.
Anahtar sözcükler: beta-laktamaz, doripenem, ertapenem, karbapenem
SUMMARY
Carbapenems: From 1986 Till Now
Carbapenems are the most patent antibiotics in beta-lactam antibiotic family. Imipenem and meropenem, with their broad spectrum activity and with their stability against most beta-lactamases, were widely used in the treatment of severe nosocomial infections since 1985 without serious adverse events. In 2001 ertapenem, once a day and also intamuscularly when needed, is introduced and a new option in the treatment of polymicrobial severe community acquired infections is established.
More potent a new carbapenem against Pseudomonas aeruginosa, doripenem, has also the lowest in-vitro rate of emergence of resistant P.aeruginosa. Carbapenems also active against methicillin resistant staphylococci are under investigation.
Keywords: beta-lactamase, carbapenem, doripenem, ertapenem
ANKEM Derg 2010;24(Ek 2):33-35
25.ANKEM ANTİBİYOTİK VE KEMOTERAPİ KONGRESİ, KUZEY KIBRIS TÜRK CUMHURİYETİ, 28 NİSAN-02 MAYIS 2010
1976’dan bu yana gündemde olan karba- penemler beta-laktam antibiyotik grubunun en geniş spektrumlu ve en potent üyeleridir. Kar- bapenemleri diğer beta-laktam antibiyotikler- den ayıran kimyasal farklılık beta-laktam halka- sındaki tiyazolidinik ekinde 4. pozisyonda sul- fon yerine karbon içermeleridir. İmipenem ve meropenemin 1980’li yıllardan bu yana ciddi infeksiyonlarda güvenle kullanımını takiben 2001 yılında ertapenem ve daha sonra doripene- min ve diğer üyelerin gruba dahil olması ile karbapenem grubu genişleme göstermiştir.
Karbapenemler hem plazmid kökenli hem de kromozom kökenli beta-laktamazlara daya- nıklıdırlar. Ancak son dönemlerde karbapenem- leri parçalayan metallo-beta-laktamaz ve serin karbapenemazların ortaya çıkışı endişe uyandır- maktadır(3,8).
Etkinlikleri genel olarak şu mikroorganiz- maları kapsamaktadırlar(2,12):
• Gram negatif mikroorganizmalar (beta-
laktamaz üreten Haemophilus influenzae ve Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae ve Pseudomonas aeruginosa -genişlemiş spekt- rumlu beta laktamaz üreten mikroorganiz- malar dahil-
• Anaeroblar (Bacteroides fragilis dahil)
• Gram pozitif organizmalar (Enterococcus fae- calis ve Listeria dahil).
Yine bilinmelidir ki kromozomal olarak karbapenemi hidrolize eden bir enzimi olan Stenotrophomonas maltophilia’ya ve Burkholderia cepacia, Enterococcus faecium, metisilin dirençli stafilokoklara ve JK difteroidlere etkileri yok- tur(2,12).
Pseudomonas aeruginosa dış membran pro- teinlerinde değişiklik gerçekleştirerek karbape- nemlere dirençli hale gelebilir(11).
Karbapenemler etki spekturumuna göre aşağıdaki gibi sınıflanabilir(10):
Oral karbapenemler ise sanfetrinem, DZ-2640, CS-834 ve GV-129606’dir.
Türkiyede kullanımda olan karbapenem- lerin genel özellikleri şunlardır:
İmipenem: Karbapenemlerin en erken örneği olan imipenem bir N-formimidoyl tiena- misindir. Tıpkı panipenem gibi proksimal renal tubullerde insan dehidropeptidaz I (DHP-I) enzimi ile inaktive olduğundan bu enzimi inhi- be eden silastatin ile birlikte uygulanmaktadır.
İmipenem-silastatin tedavisinin en önemli yan etkisi merkezi sinir sistemi toksisitesi olup altta yatan böbrek yetersizliği olan hastalarda daha bariz olmak üzere mental durum değişikliği, myoklonus ve kasılmalar şeklinde tezahür edebilir(1).
Meropenem: Meropenem imipeneme etki spektrumu olarak benzemekle birlikte 1-beta- metil grup ve 2-tiopirolidinil eki dolayısı ile DHP-I’e dayanıklı hale gelmiştir ve uygulama- da silastatine gerek yoktur. Merkezi sinir sistemi yan etkileri daha azdır; bu nedenle menenjit gibi bizzat merkezi sinir sisteminin tutulduğu hasta- lıklarda da 3 aylıkdan itibaren indikasyon almıştır(2,6).
Ertapenem: Ertapenem 2001 yılında geliş- tirilmiş, 1-beta-metil karbapenemdir. İmipenem ve meropeneme kıyasla daha dar spektrumlu- dur. Enterobacteriaceae’ye ve anaeroblara etkili- dir, ancak özellikle P.aeruginosa, Acinetobacter, enterokoklar ve penisilin dirençli pnömokoklara etkili değildir. Uzun yarı ömrü ve yüksek oran- da proteine bağlanma gibi farmakokinetik özel- liklerinden dolayı günde bir kez uygulamaya olanak vermektedir. İntravenöz veya anestetik madde ilavesi ile intramüsküler uygulanabilir(9).
Doripenem: Doripenem (S-4661) de bir 1-beta-metil karbapenemdir. Meropeneme ben-
zer aktivitede olmakla birlikte P.aeruginosa’ya in-vitro olarak daha etkili görünmektedir.
Valproik asid kullanan hastalarda valproik asid serum düzeyini düşürmektedir. Komplike üri- ner sistem ve intra-abdominal infeksiyonlarda ve nozokomiyal pnömonide kullanılmakta- dır(4,7).
Karbapenem kullanımının doğru indikas- yon, doğru karbapenem, doğru dozaj ve süre ve doğru uygulama şekli ile optimize edilmesi gereklidir(5). Aksi uygulamalar kullanımdaki en potent antimikrobiyal grubunu dahi tehdit eder sonuçlara yol açacaktır.
KAYNAKLAR
1. Calandra, G, Lydick, E, Carrigan, J Weiss L, Guess H: Factors predisposing to seizures in seriously ill infected patients receiving antibiotics: Experience with imipenem/cilastatin. Am J Med 1988;84(5):
911-8.
2. Kattan JN, Villegas MV, Quinn JP: New develop- ments in carbapenems, Clin Microbiol Infect 2008;14(12):1102-11.
3. Le J, Castanheira M, Burgess DS, McKee B, Iqbal R, Jones RN: Clonal dissemination of Klebsiella pneumoniae carbapenemase KPC-3 in Long Beach, California, J Clin Microbiol 2010;48(2):
623-5.
4. Mandell L: Doripenem: a new carbapenem in the treatment of nosocomial infection, Clin Infect Dis 2009;49(Suppl 1):S1-3.
5. Masterton RG: The new treatment paradigm and the role of carbapenems, Int J Antimicrob Agents 2009;33(2):105-10.
6. Nicolau DP: Pharmacokinetic and pharmacody- namic properties of meropenem, Clin Infect Dis 2008;47 (Suppl 1):S32-40.
7. Paterson DL, Depestel DD: Doripenem, Clin Infect Dis 2009;49(2):291-8.
8. Poirel L, Naas T, Nordmann P: Diversity, epidemi- ology, and genetics of class D beta-lactamases,
Grup 1 karbapenemler
Nonfermentatif Gram negatif çomaklara karşı sınırlı aktivite, toplum kökenli infeksiyonlar için uygun
Ertapenem Panipenem
Grup 2 karbapenemler
Nonfermentatif Gram negatif çomaklara karşı da etkili nozokomiyal infeksiyonlar için uygun
İmipenem Meropenem Biapenem Doripenem
Grup 3 karbapenemler
Grup 2’ye ek olarak MRSA aktivitesi
CS-023 (araştırma aşamasında)
34
Antimicrob Agents Chemother 2010;54(1):24-38.
9. Shah PM: Parenteral carbapenems, Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 1):175-80.
10. Şenol E: Karbapenemlerin yeni açılımları, ANKEM Derg 2009;23(Ek 2):14-6.
11. Tam VH, Chang KT, Abdelraouf K et al: Prevalence, resistance mechanisms, and susceptibility of
multidrug-resistant bloodstream isolates of Pseudomonas aeruginosa, Antimicrob Agents Chemother 2010;54(3):1160-4.
12. Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L et al: Comparative review of the carbapenems, Drugs 2007;67(7):1027- 52.
35
