MOLEKÜLER MODELLEME YÖNTEMLERİ & İLİŞKİLERİ KANTİTATİF YAPI - ETKİ

(1)

KANTİTATİF YAPI-ETKİ

İLİŞKİLERİ

&

MOLEKÜLER MODELLEME

YÖNTEMLERİ

Prof. Dr. Esin AKI

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

(2)

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

MADDESİ Biyolojik Etkinin

Gözlenmesi

(3)

LEONARDO DA

VİNCİ

(1452 

1519)

Hermitage Museum

St Petersburg, Rusya

(4)

Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri

QSAR

(

Q

uantitative

S

tructure

A

ctivity

R

ealationships )

( Bir Bilimsel Çalışmanın

Hipotetik İçerik Taşımaması İçin

Ölçütlerle Kanıtlanması Gereklidir. )

LEONARDO DA VİNCİ

(1452



1519)

(5)

(6)

Kimyasal Bileşiklerin

Yapısal



Fizikokimyasal

Özellikleri (Moleküler Nitelikleri)

ile Biyolojik Aktiviteleri Arasındaki

İlişkileri Matematiksel Yöntemlerle

Nicel Olarak Çözümleme

Çalışmalarıdır.

(7)

Biyolojik Etki





(Fizikokimyasal Özellikler) + c (sabite)

Biyolojik Etki





(Hidrofobik + Elektronik + Sterik Özellikler) + c

1868

Crum Brown ve Fraser 

BA =

ƒ (C)

(8)

log 1/C =



_h

(x)

_h

+



_e

(x)

_e

+



_s

(x)

_s

+ c



_h

(x)

_h HİDROFOBİK (LİPOFİLİK) ÖZELLİKLER



_e

(x)

_e ELEKTRONİK ÖZELLİKLER



_s

(x)

_s STERİK ÖZELLİKLER

c

KORELASYON SABİTESİ

Prof. Dr. Esin AKI

(9)

(10)

(11)

Prof. Dr. Esin AKI

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

MOLEKÜLER MODELLEME

YÖNTEMLERİ

(12)

> İLK KEZ 1970’TE BİLGİSAYARDA MOLEKÜLÜN ROTASYONU GÖRÜNTÜLENMİŞTİR

> MOLEKÜLER MODELLEMENİN GELİŞMESİ NÜKLEER FİZİKTEKİ

GELİŞMELER İLE PARALEL OLMUŞTUR ör: KRİSTALOGRAFİ, NMR vb.

> 3-BOYUTLU ÇALIŞMA BİLEŞİKLERİN UZAYDAKİ TÜM ÖZELLİKLERİNİN

TANIMLANMASIDIR

(13)

Prof. Dr. Esin AKI

(14)

Anahtar

-Kilit

Örneği

(15)

(16)

BİLGİSAYAR ORTAMINDA 3D YAPININ OLUŞTURULMASI

1) X-IŞINLARI KRİSTALOGRAFİSİ ARACILIĞI İLE OLUŞTURULAN

VERİ BANKALARI (DATABASE)

2) FRAGMAN VERİLERİ

3) TASLAK ÇİZMEK

(17)

MOLEKÜLLERİN DAYANIKLI OLDUĞU EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONU BULUNUR

 MOLEKÜLER MEKANİK YÖNTEMİ KULLANILIR

Moleküler geometri ve enerjiler hesaplanır

(18)

E

_tot

= E

_str

+ E

_bend

+ E

_tors

+ E

_vdw

+ E

_elec

+ …

E_tot = Molekülün total enerjisi, E_str = Bağ gerilim enerjisi, E_bend = Bağ eğilimi enerjisi,

E_tors = Torsiyon enerjisi, E_vdw = Van der Waals enerjisi, E_elec = Elektrostatik enerji

PRATİK > X-ışınları kristalografisi ile konformasyon analizleri gerçekleştirilir

CADD | 3D QSAR > Geometrik Optimizasyon > Moleküler Mekanik Yöntemi > Hooke Kanunu

AKTİF KONFORMASYON GENELLİKLE EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONLARDAN BİRİSİDİR

> NMR TEKNİKLERİ İLE SADECE BİR KAÇ KONFORMERİN YAPISI SAPTANABİLİR.

> TEORİK HESAPLAMALARLA TÜM KONFORMER HESAPLARI YAPILABİLMEKTEDİR. Bu yöntemde potensiyel enerji

Hooke Kanunu na göre hesaplanır.

(19)

3-D QSAR

(20)

Moleküler uyum (Molecular alignment)

> Bilgisayar Programları: SYBYL (dısco) Moleküldeki Belirli Noktaların uyumu (Point-by-point alignment)

Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde moleküllerin ortak sahip oldukları aynı ana yapılar çakıştırılır.

FARMAKOFOR ANALİZİ

(21)

Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde moleküllerin ortak sahip oldukları aynı ana yapılar çakıştırılır.

(22)

Değişik (diverse compounds) ya da aynı yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde sabit (rigid) ve aktif olan yapı seçilir. Etkili olan lider bileşiğin önce en düşük enerjili yapısı oluşturulur, sonra diğer bileşiklerin lider bileşik ile

çakışabilen konformasyonları bulunarak çakıştırma yapılır.

(23)

(24)

Mapping of Compounds

1a

and

3f

to The Generated HipHop Hypothesis

1a : IC

₅₀

= 17 µM

3f : IC

₅₀

= 11.4 µM

(25)

(Reseptörden hareketle 3-boyutlu ilaç tasarımı)

(26)

H-Bağı LYS965 & THR907

IC

₅₀

: 24.8 µM

(27)

(28)

Prooceedings of the National Acedemy of Sciences

(29)

(30)