6-14 YAŞ ARASI ENUREZİS NOCTURNA TANISI ALAN HASTALARDA COPEPTİN VE ANTİ-DİÜRETİK
HORMON DÜZEYLERİ
PROJE YÖNETİCİSİ
YRD.DOÇ.DR.BURÇİN NALBANTOĞLU NKU BAP SONUÇ RAPORU
22.12.2014
NKU.BAP.00.20.AR.11.04
ÖNSÖZ
NKÜ TF Uygulama Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği’ne başvuran 6- 14 yaş arası enurezis nocturna tanısı olan,akut veya kronik hastalığı bulunmayan çocuklar ile herhangi bir hastalığı bulunmayan sağlam çocuk polikliniğine başvuran
hastalar araştırmaya dahil edilmiştir.
6-14 yaş arası çocukların periferik kanlarında copeptin ve anti-diüretik hormon düzeyleri değerlendirilerek, bu parametrelerin enurezis nocturna ile olan ilişkisinin
saptanması amaçlanmıştır.
Proje yürütücülüğünü Yrd.Doç.Dr. Burçin Nalbantoğlu’nun yaptığı,“6-14 yaş arası enurezisnocturna tanısı alan hastalarda copeptin ve anti-diüretik hormon düzeyleri”
başlıklı, araştırma projesi, 01.11.2011 tarih ve NKUBAP.00.20.AR.11.04 protokol no ile NKU BAP Birimi’nce onay almıştır.
İÇİNDEKİLER
Kapak sayfası:...1
Önsöz:...2
İçindekiler:...3
Tablo ve şekil listeleri...4
Özet:...5
Abstract:...6
Giriş ve amaç:...7
Gereç ve yöntem:...8 Bulgular:...9-11 Tartışma:...11-13 Kaynaklar:...14-15
Ekler: Tablo ve şekil listeleri:
Tablolar:
Tablo 1. Grupların demografik özellikleri
Tablo 2. Gruplar arasında copeptin ve arjininvazopressin seviyelerinin karşılaştırması
Tablo 3. Hasta gruplarının demografik özelliklerine göre copeptin seviyeleri
Tablo 4 Hasta grubunun demografik özelliklerine göre ArjininVazopressin düzeyleri
NAMIK KEMAL ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJE BİRİMİ
PROJE ANA METNİ
BAP-2011 / NKUBAP 00.20.AR.11.04
Proje Başlığı :6-14 YAŞ ARASI ENUREZİS NOCTURNA TANISI ALAN HASTALARDA COPEPTİN VE ANTİ-DİÜRETİK HORMON DÜZEYLERİ
ÖZET
AMAÇ Copeptin, arjininvazopressin (AVP) ve nokturnalenürezis arasındaki ilişkiyi araştırmak
YÖNTEM 6 ve 14 yaşları arasında NE’li kırk dört hasta ve 44 sağlıklı çocuk çalışmaya alındı. Monosemptomatik olmayan ve sekonder NE’li hastalar çalışma dışı bırakıldı. Aileler tarafından doldurulan kısa bir anket formu ile sosyodemografik özellikler hakkında bilgi toplandı.
Plazma AVP ve copeptin düzeyleri için kan alındı.
SONUÇLAR AVP düzeyleri gruplar arasında anlamlı farklılık göstermezken copeptin düzeyleri hasta grubunda ( 3.74 ± 1.44 pg/mL) kontrol grubuna (16.57 ± 3.91pg/mL) göre anlamlı düşüktü. Copeptin düzeyleri şiddetli idrar kaçırma olarak kabul edilen haftada 2 gece veya daha fazla altını ıslatan hastalarda (3.17 ± 1.15 pg/mL) haftada 1 veya daha az altını ıslatan hastalara (4.95 ± 1.24 pg/mL) göre anlamlı olarak düşüktü.
TARTIŞMA Bu çalışma sağlıklı çocuklara kıyasla NE’li hastalarda azalmış copeptin düzeylerinin varlığını göstermektedir. AVP düzeyleri gruplar arasında farklı bulunmamıştır. Bildiğimiz kadarıyla bu, copeptin ve NE arasındaki ilişkiyi araştıran ilk yayındır.
ABSTRACT
Objective: To investigate the relation between copeptin, argininevasopressin (AVP), and nocturnal enuresis (NE).
Methods: 44 NE patients and 44 healthy children aged between 6-14 years old were enrolled. Patients with non-monosymptomatic and secondary NE, were excluded from the study. A small questionairre, filled by parents collected information about sociodemographic characteristics. Blood was obtained for plasma AVP and copeptin concentrations.
Results: Co-peptin levels were significantly lower in patient group (3,74±1,44 pg/ml), than the control group (16,57±3,91 pg/ml), whereas AVP levels were not significantly different between groups. Co-peptin levels were significantly lower in patients (3,17±1,15 pg/ml), who had bed-wetting two or more nights a week, which is considered as severe bed-wetting, than the patients (4,95±1,24 pg/ml) who had bed- wetting one night a week or less than one night a week.
Conclusions: This study, demonstrates the presence of decreased levels of co- peptin in NE patients compared to healthy subjects. AVP levels was not different between groups. To our knowledge, this is the first report assessing the relationship between co-peptin and NE.
GİRİŞ VE AMAÇ
EnürezisNokturna (NE) dünya çapında yaygındır ve tedavi edilmediği taktirde hem çocuk hem de ailesi için sosyal ve psikiyatrik problemlere yol açmaktadır. NE, Uluslararası Çocuk Kontinans Derneği tarafından 5 yaşın üstündeki çocuklarda uyurken farklı miktarlardaki herhangi bir altını ıslatma epizodu olarak tanımlanmıştır. Son bir çalışmada, bölgemizdeki NE prevalansı %7,5 olarak bildirilmiştir. NE’nin tam etiyolojisi bilinmemekle birlikte uyku-uyanıklık bozukluğu, Arjininvasopressin (AVP) eksikliğine bağlı nokturnalpoliüri ve azalmış nokturnal mesane kapasitesinin rol oynayabileceği öne sürülmüştür. NE yüksek remisyon oranına sahip kendini sınırlayan bir hastalıktır. Buna rağmen çocuk ve ailesi için önemli sosyal kısıtlılıklara ve psikolojik problemlere neden olabilmektedir. AVP böbreklerden su tutulmasına, bu da idarkonsantrasyonunun artması ve miktarının azalmasına neden olur. Son on yılda AVP erişkin hastalarda normal ve kardiovasküler, renal ve endokrin patolojilere sekonder gelişen bozulmuş su dengesi durumlarının tanısındaki kullanımından dolayı tanısal önem kazandı. Pediatride, AVP ölçümü klinikte nadiren kullanılmaktadır. Bununla birlikte, plazma AVP konsantrasyonunun saptanması bir çok laboratuvar çalışmasında güvenilir değildir. Dolaşımdaki AVP’nin %90’dan fazlası trombositlere bağlıdır ve hızla temizlenir, bu da işlenmemiş kan örneklerinin uzamış saklanması durumlarında AVP seviyelerinin yetersiz değerlendirilmesine neden olmaktadır.
Provazopressinin C-terminal bölgesi olan copeptin, AVP sisteminin yeni bir nörohormonudur ve hipotalamustan AVP ile birlikte salındığı bilinmektedir. Copeptin, molekül kütlesi 5 kDa olan lösinden zengin çekirdek segmenti bulunan, 39 aminoasit uzunluğunda glikozile bir peptitdir. Uygun yapısal özelliklerine bağlı olarak copeptin yavaş yavaş klinikte AVP’nin yerini almıştır ve bu nedenle son dönemde, AVP sistemi ve çeşitli klinik durumlar arasındaki ilişkiyi araştıran erişkinlerdeki bir çok çalışma AVP’den ziyade copeptin üzerine yoğunlaşmaktadır. Bildiğimiz kadarıyla pediatrik hastalarda copeptinle yapılmış sadece bir çalışma vardır ve AVP, copeptin ve NE arasındaki ilişkiyi araştıran herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmamızda, copeptin, AVP ve monosemptomatikprimer NE arasındaki ilişkiyi araştırmayı hedefledik.
GEREÇ VE YÖNTEM
6 ve 14 yaşları arasındaki Enürezisnokturnası olan 44 hasta ve 44 sağlıklı çocuktan oluşan çalışma grubu Ocak 2012’den Temmuz 2012’ye kadar prospektif olarak toplandı.
Uluslararası Çocuk İnkontinans Derneği kriterlerine göre monosemptomatikprimer NE tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Gündüz idrar yolu semptomları az olan ya da mesane disfonksiyonu öyküsü olan hastalar monosemptomatik olmayan olarak sınıflandırıldı ve çalışmaya dahil edilmedi. Aynı zamanda, daha önce en az 6 ay süren kuru dönemi olan hastalar sekonder NE kabul edildi ve çalışmaya alınmadı. Kronik böbrek yetmezliği, hipertansiyon, konjenital kalp hastalığı, siroz, diabetesinspitus, diabetesmellitus, hematolojik hastalıkları içeren diğer kronik hastalıkları olanlar çalışma dışı bırakıldı. Sağlıklı kontrol grubu, hastanemizin sağlıklı çocuk takip polikliniğinden seçildi. Aileler tarafından kısa bir anket formu dolduruldu. Anket formu ile yaş, cinsiyet, ailede çocukluk çağında altını ıslatma öyküsü, NE’nin şiddeti ve altını ıslatma sıklığını içeren sosyodemografik özelliklere ait bilgi toplandı. Çalışma, hastanemizin etik komitesi tarafından onaylandı. Çalışmaya katılan tüm hastaların ebeveyn ya da yasal vasilerinden bilgilendirilmiş onam alındı.
Plazma AVP ve copeptin düzeyleri için kan en az 12 saat süren açlık sonrası sabah 7:00’da alındı. Kan etilendiamintetraasetik asit içeren önceden soğutulmuş tüplere toplandı ve plazma ayrıldı ve hemen -70 °C’de dondurularak çalışılana kadar saklandı. Plazma AVP düzeyleri radioimmünassay ile iki kez ölçüldü. Copeptin kaplı tüp immünoluminometrik çalışmasıyla ölçüldü.
Tüm veriler Sosyal bilimlerin Windows yazılımı için İstatistik paketi (SPSS 16.
Vesiyon, Chicago, IL) ile analiz edildi. Veri, ortalama ve standart sapma veya yüzde olarak sunuldu. Shapiro-Wilk W testi değişkenlerin normal olarak dağıldığını saptamak için kullanıldı. Gruplar arası farklılıklar, parametrik veri için eşleşmemiş t testleri, parametrik olmayan veri için Mann-Whitney U testi kullanılarak değerlendirildi. Değişkenler arası korelasyonlar Pearsonkorelasyon katsayısı kullanılarak hesaplandı. İstatistiksel anlamlılık P<.05 olarak belirlendi.
SONUÇLAR
Bu çalışmaya hasta grubu olarak enürezisnokturnalı kırk dört hasta (23 erkek ve 21 kız) ve kontrol grubu olarak herhangi bir sağlık problemi olmayan kırk dört hasta (22 erkek ve 22 kız) katıldı. Hasta ve kontrol grubunun ortalama yaşları sırasıyla 9.7 ± 2.06 ve 9.23
± 1.96 idi. Hasta grubunda, 19 hastada (%43.2) ailede NE öyküsü mevcuttu ancak kalan 25 hastada (%56.8) NE öyküsü yoktu. 30 hastada (%68.2) haftada 2 veya daha fazla altını ıslatma mevcutken 14 hastada (%31.8) haftada 1 veya daha az altını ıslatma mevcuttu.
Altını haftada 2 veya daha fazla ıslatan bu 30 hastanın 15 tanesi(%50) erkek ve bu hastaların ortalama yaşları 9.58 ± 2.00’dı. Ancak haftada 1 veya daha az altını ıslatan hastalar 8 erkek (%57.1) ve 6 kızdan (%42.9) oluşmaktaydı ve bu grubun ortalama yaşı 10.5 ± 2.42 idi. Bu gruplar arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel fark yoktu. 37 hasta (%84) gecede sadece 1 kez altını ıslatırken, yedi hasta (%16) aynı gecede 1 defadan fazla altını ıslatmaktaydı. Grupların demografik özellikleri Tablo 1’de gösterilmektedir.
AVP düzeyleri gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermezken, copeptin seviyeleri hasta grubunda (3.74 ± 1.44 pg/mL) kontrol grubuna göre (16.57 ±3.91 pg/mL) anlamlı derecede düşüktü. (Tablo 2)
Tablo 1. Grupların demografik özellikleri Demografik
Özellikler Hasta grubu
(n=44)
Kontrol grubu (n=44)
P Cinsiyet
Erkekler
Kızlar 23
21
22 22
.993
Yaş
Ortalama ± SD Orta (aralık)
9.7 ± 2.06 9.0 (6-14)
9.23 ± 1.96 9.0 (6-14)
.269
Ailede NE öyküsü 19 (%43.2) 2 (%4.5) <.001 Haftada 2 veya daha
fazla altını ıslatma 30 (%68.2) - Aynı gecede birden
fazla altını ıslatma 7 (%16) - NE, nokturnalenürezis; SD, standart sapma.
Tablo 2. Gruplar arasında copeptin ve arjininvazopressin seviyelerinin karşılaştırması
Copeptin (pg/mL) 3.74 ± 1.44 16.57 ± 3.91 <.001 AVP (pg/mL) 18.6 ± 2.43 20.01 ± 3.21 .846 AVP, arjininvazopressin; diğer kısaltmalar Tablo 1’deki gibidir.
Copeptin seviyeleri hasta grubunun yaşına bağlı değişmemekteydi, yaş ve copeptin seviyeleri arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı (P =.804). Aynı zamanda hasta grubundaki kız ve erkekler arasında copeptin düzeyleri açısından anlamlı bir fark yoktu (P =.904).
Copeptin seviyeleri, şiddetli idrar kaçırma olarak kabul edilen haftada 2 gece ya da daha fazla altını ıslatan çocuklarda (3.17 ± 1.15 pg/mL;n=30) haftada 1 gece ya da daha az altını ıslatan çocuklara göre (4.95 ± 1.24 pg/mL; n =14,) anlamlı olarak düşüktü (P <.001).
Copeptin düzeyleri, aile öyküsü olanlarda (3.01 ± 1.52 pg/mL, n=19) aile öyküsü olmayanlara göre (4.30 ± 1.10 pg/mL; P<.001) anlamlı derecede düşüktü. Copeptin düzeyleri, aynı gecede birden fazla altını ıslatan hastalarda (2.55 ± 0.89 pg/mL), gecede yalnız bir kez altını ıslatanlara göre (4.49 ± 1.20 pg/mL; P <.001; Tablo 3) anlamlı olarak düşük bulundu. Copeptin seviyeleri açısından haftada 2 gece ya da daha çok altını ıslatmakta olan erkekler (3.23 ± 1.20) ve kızlar (3.63 ± 1.14) arasında anlamlı bir fark yoktu (P =.310). Yine, copeptin seviyeleri açısından haftada 1 gece ya da daha az altını ıslatan erkek (6.01 ± 1.64) ve kızlar (5.12 ± 1.35) arasında anlamlı bir fark yoktu (P =.923).
Hasta grubundak aile öyküsü, altını ıslatma sıklığı ve şiddeti dikkate alındığında AVP düzeylerinde anlamlı bir fark bulunmamaktaydı. (Tablo 4)
TARTIŞMA
Eskiden enürezisnevrotik bir bozukluk olarak kabul edilirdi ve primer tedavisi psikoterapiydi veya hiç bir tedavi uygulanmazdı. Ama hala patogenezi ve tedavisi hakkında bazı çelişkiler vardır.
Önemli kabul edilen, bilimsel olarak yeterli kanıtı olan 3 patojenik mekanizma;
nokturnalpoliüri, nokturnaldetrusor aşırı aktivitesi ve yüksek uyanma eşiğidir. Bunların hepsi altta yatan beyin sapı seviyesindeki bir bozuklukla açıklanabilmektedir.
Tablo 3. Hasta gruplarının demografik özelliklerine göre copeptin seviyeleri Demografik Özellikler Copeptin (pg/mL)
Ortalama ± SD P
Cinsiyet
Erkekler (n=23) Kızlar (n=21)
3.71 ± 1.64 3.77 ± 1.21
.904
Aile öyküsü (+) 3.01 ± 1.52 <.001
Aile öyküsü (-) 4.30 ± 1.10 Haftada 2 gece veya
daha fazla altını ıslatma
3.17 ± 1.15 <.001
Haftada 1 gece veya daha az altını ıslatma
4.95 ± 1.24 <.001
Aynı gecede birden fazla
altını ıslatma 2.55 ± 0.89 Gecede sadece 1 kez
altını ıslatma
4.49 ± 1.20 Kısaltmalar Tablo 1’deki gibidir.
Tablo 4 Hasta grubunun demografik özelliklerine göre ArjininVazopressin düzeyleri Demografik Özellikler AVP (pg/mL)
Ortalama ± SD P
Cinsiyet
Erkekler (n=23) Kızlar (n=21)
18.8 ± 2.44 18.5 ± 2.31
.916
Aile öyküsü (+) 18.2 ± 2.26 .167
Aile öyküsü (-) 18.9 ± 2.16
Haftada 1 gece veya
daha az altını ıslatma 18.7 ± 2.04 Aynı gecede birden
fazla altını ıslatma
17.9 ± 2.73 .124
Gecede sadece 1 kez altını ıslatma
18.8 ± 2.44 Kısaltmalar Tablo 1 ve 2’deki gibidir.
Oldukça açıktır ki, geceleri orantısız olarak aşırı miktarda idrar üreten enürezisnokturnalı çocuklar vardır; bu poliüri genellikle gece antidiuretikpitüiter hormon olan AVP’nin yokluğu ile açıklanmaktadır. Ancak altını ıslatan çocukların hepsi poliürik değildir. Aynı zamanda kuru çocukların bazıları da poliüriktir ve poliüri çocukların neden uyanmadığını açıklamaz. Bu uyanma bozukluğu altta yatan beyin sapına bağlı nedenlerle açıklanabilir ya da paradoksal olarak uyanma uyarısının kendisine bağlı da oluşabilir. Üst ponstakinoradrenerjik nöron grubu olan locuscoeruleus, uykudan uyanma açısından büyük önem taşır ve fonksiyonel ve anatomik olarak işeme refleksini koordine eden ponsmiksiyon merkeziyle örtüşmektedir. Locuscoeruleus aynı zamanda AVP üreten hipotalamik hücrelerle aksonal bağlantılara sahiptir. Enürezisli çocuklarda beyin sapının bu bölgesindeki bozukluğu gösteren kanıtlar giderek artmaktadır.
AVP’nin ölçümü oldukça zordur. Yarı ömrü çok kısadır (5-15 dakika), örneklerin dikkatli alınması gerekmektedir ve ölçümleri külfetli ve zaman alıcıdır, bu da onu klinik kararlara yol göstermede pratik olmayan bir yol haline getirmektedir.
AVP’ninprekürsörüprovasopressin’in bir yan ürünü olan ve ekiomolar oranda salınan copeptin, daha stabildir ve ölçümü çok daha kolaydır.
Bu çalışmada, biz AVP, copeptin ve NE arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Bu çalışma, Enürezisnokturnalı hastalarda sağlıklı çocuklara kıyasla daha düşük copeptin düzeylerinin varlığını göstermektedir. İlginç olarak, AVP düzeyleri gruplar arasında farklılık göstermemekteydi. Bunun, AVP’nin kısa yarı ömürü, stabil olmayan yapısı ve güvenilir olmayan ölçümünden kaynaklanıdığını düşünmekteyiz. Aynı zamanda, çalışmamızda AVP ve copeptin düzeyleri korelasyon göstermemekteydi. Kan örneklerinin sabah ve akşam alınması daha değerli bilgi verebilir ancak bunun poliklinik şartlarında yapılması oldukça zordur. Bu belki bizim çalışmamızın bir kısıtlılığı olabilir. Erişkinlerde yapılmış, copeptininkardiak ve yoğun bakım hastalarındaki rolünü bildiren bir çok çalışma mevcuttur.
Ama pediatrik populasyonda yalnızca 1 çalışma vardır; bu çalışma kardiak operasyon geçiren hastalarda yapılmıştır. Mastropietro ve arkadaşları plazmadaki AVP ve copeptin’in çocukların kardiak cerrahi geçirmesiyle pozitif ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Aynı zamanda bu hastalarda relatif AVP eksikliğini belirlemede copeptinin kullanışlı bir yol sunduğunu
öne sürmüşlerdir. Ancak biz çalışmamızda AVP ile copeptin arasında bir korelasyon bulmadık. Belki bu farklı hastalıklarının araştırılmasından kaynaklanıyor olabilir ve onların çalışmasına kardiak cerrahi hastaları alınmıştır ki bu NE’ye göre AVP düzeylerini çok başka yollardan etkileyen hipo veya hipertansiyonun oluşumuna neden olabilmektedir.
NE’deAVP’nindiürnal ritmi bozulmuştur ve AVP serum ozmolaritesinden etkilenmez. Bizim çalışmamızda haftada 2 gece ya da daha fazla altını ıslatan hastalarda, aile öyküsü olanlarda, aynı gecede birden fazla altını ıslatanlarda copeptin düzeyleri anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Bu sonuçlar göstermektedir ki, copeptin seviyeleri hastalığın şiddetinin artışı ve pozitif aile öyküsü ile birlikte düşmektedir. NE tanısı şikayetler ve hastanın öyküsüne dayanır. Laboratuvar testleri genellikle diabetesmellitus, idrar yolu enfeksiyonu ve diabetesinsipitus gibi diğer hastalıkları dışlamak için istenir. Verilerimiz belki copeptin’inNE’debiyomarker olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Daha da önemlisi, bunun desmopressin tedavisinin başarısını öngörmede kullanılabileceğini düşünmekteyiz, çünkü daha düşük copeptin düzeylerine sahip hastalar tedaviden daha fazla fayda görebilir. Ama bizim verimiz bu düşünceyi doğrulayacak yeterlilikte değildir ve tedavi öncesi ve sonrası copeptin düzeylerini içeren ileri araştırmalar bu hipotezi desteklemek için gereklidir. Desmopressinantidiüretik etkilerin muhafaza edildiği bir vasopressin analoğudur. Uzun yıllardır kullanılmaktadır ve kanıtlanmış bir antidiüretik etkisi vardır.
Seçilmemiş enüretik hastaların üçte biri ilaçtan güvenilir şekilde fayda görmüş, üçte biri kısmi yanıt vermiş ve üçte biri fayda görmemiştir. Ama tedavi başlangıcında hangi hastanın fayda görüp hangisinin görmeyeceği hala bilinmemektedir. Belki, desmopressin tedavisi öncesi ve sonrası copeptin düzeylerini kıyaslayan daha ileri prospektif olgu-kontrol çalışmaları onun klinik faydasını gösterebilir. Aynı zamanda copeptin düzeyleri tedavi seçiminde ve NE’dekidesmopressin düzeylerinden fayda oranı açısından yol gösterebilir.
Bildiğimiz kadarıyla, bu copeptin ile NE arasındaki ilişkiyi inceleyen ilk yayındır. Bu nedenle bu bir ön çalışmadır ve sonuçlarımızı karşılaştıracak hiç bir yayın bulunmamaktadır. Pediatrik populasyondacopeptin için bilinen bir eşik değer yoktur. Bu biyomarkerı özellikle NE ve çeşitli klinik durumlarda kullanan ileri çalışmalar kesinlikle onun klinik faydasını kanıtlayacaktır.
SONUÇ
Verilerimiz copeptin seviyelerinin enürezisli hastalarda anlamlı derecede düşük olduğunu göstermektedir. Buna ek olarak copeptin seviyeleri hastalığın artan şiddetiyle ve pozitif aile öyküsüyle birlikte düşmektedir.
1. Neveus T, VonGontard A, Hoebeke P, et al. Thestandardization ofterminologyof
lowerurinarytractfunction in childrenandadolescents:
reportfromtheStandardizationCommittee of theInternational Children’sContinenceSociety.
J Urol. 2006;176:314-324.
2. Yazıcı CM, Nalbantoglu B, Topcu B, et al. Prevalance of nocturnalenuresisandassociatedfactors in schoolchildren in Western Turkey.Can J Urol.
2012;19:6383-6388.
3. Dabla PK, Dabla V, Arora S. Co-peptin: role as a novelbiomarkerin clinicalpractice.
ClinChimActa. 2011;412:22-28.
4. Robertson GL, Athar S. Theinteraction of bloodosmolalityandbloodvolume in regulatingplasmavasopressin in man. J ClinEndocrinolMetab. 1976;42:613-620.
5. Robertson GL. Antidiuretichormone. Normal anddisorderedfunction.
EndocrinolMetabClin North Am. 2001;30:671-694.
6. Schrier RW, Abraham WT. Hormonesandhemodynamics in heartfailure. N Engl J Med. 1999;341:577-585.
7. Gines P, Abraham WT, Schrier RW. Vasopressin in pathophysiologicalstates.
Semin Nephrol. 1994;14:384-397.
8. Preibisz JJ, Sealey JE, Laragh JH, et al.
Plasmaandplateletvasopressininessentialhypertensionandcongestiveheartfailure.Hyperten sion. 1983;5:129-138.
9. Kluge M, Riedl S, Erhart-Hofmann B, et al. Improvedextractionprocedureand RIA fordetermination of arginine-vasopressin inplasma: role of premeasurementsampletreatmentandreferencevalues in children. ClinChem. 1999;45:98- 103.
10. Voors AA, vonhaehling S, Anker SD, et al. OPTIMAAL Investigators.C-terminal provasopressin (copeptin) is a strongprognosticmarker in patientswithheartfailureafter an acutemyocardialinfarction: resultsfromthe OPTIMAAL study. EurHeart J. 2009;30:1187- 1194.
11. Holwerda DA. A glycopeptidefromtheposteriorlobe of pigpituitaries. I.
Isolationandcharacterization. Eur J Biochem. 1972;28:334-339.
12. Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, et al. Assayforthemeasurement of copeptin, a stablepeptidederivedfromtheprecursor of vasopressin. ClinChem. 2006;52:112- 119.
13. Yalta K, Sivri N, Yalta T, et al. Copeptin (C-terminal provasopressin):a promising marker of arrhytmogenesis in arrhytmiapronesubjects? Int J Cardiol. 2011;148:105.
14. Neveus T. Nocturnalenuresis-theoreticbackgroundandpracticalguidelines. Pediatr Nephrol. 2011;26:1207-1214.
15. Rittig S, Knudsen UB, Norgaard JP, et al. Abnormaldiurnalrhytymof plasmavasopressinandurinaryoutput in patientswithenuresis.Am J Physiol. 1989;256:664- 671.
16. Hunsballe JM, Hansen TK, Rittig S, et al. Polyuricandnonpolyuricbedwetting- pathogeneticdifferences in nocturnalenuresis. Scand J UrolNephrol. 1996;30:57-61.
17. Kayama Y, Koyama Y. Brainstemneuralmechanisms of sleepandwakefulness.
EurUrol. 1998;33:12-15.
18. Holstege G, Griffiths D, De Wall H, et al. Anatomicalandphysiologicalobservations on supraspinalcontrol of bladderandurethralsphinctermuscles in thecat. J CompNeurol.
1986;250:449-461.
19. Lightman SL, Todd K, Everitt BJ.
Ascendingnoradrenergicprojectionsfromthebrainstem: evidencefor a major role in theregulation of bloodpressureandVasopressinsecretion. Exp BrainRes. 1984;55:145-151.
20. Ornitz EM, Russell AT, Hanna GL, et al. Prepulseinhibition ofstartleandtheneurobiology of primarynocturnalenuresis. BiolPsychiatry. 1999;45:1455- 1466.
21. Danysz W, Kostowski W, Hauptmann M.
Evidenceforthelocuscoeruleusinvolvement in desipramineaction in animalmodels ofdepression. Pol J PharmacolPharm. 1985;37:855-864.
22. Mastropietro CW, Mahan M, Valentine KM, et al. Copeptin asa marker orfrelativeargininevasopressindeficiencyafterpediatriccardiacsurgery. IntensiveCareMed.
2012;38:2047-2054.
