• Sonuç bulunamadı

Gruplar Arasındaki Histopatolojik Epitel Nekrozu Farkları

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "Gruplar Arasındaki Histopatolojik Epitel Nekrozu Farkları"

Copied!
132
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C.

BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

SIÇAN KORNEASINDA OLUŞTURULAN DENEYSEL ALKALİ YANIK MODELİNDE TROMBOSİTTEN ZENGİN PLAZMANIN VE SODYUM ALJİNATLI YARI SENTETİK HİDROJELİN KORNEAL YARA İYİLEŞMESİ

ÜZERİNE ETKİSİ

Dr. Mehmet Ömer KIRIŞTIOĞLU

UZMANLIK TEZİ

BURSA-2022

(2)

T.C.

BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

SIÇAN KORNEASINDA OLUŞTURULAN DENEYSEL ALKALİ YANIK MODELİNDE TROMBOSİTTEN ZENGİN PLAZMANIN VE SODYUM ALJİNATLI YARI SENTETİK HİDROJELİN KORNEAL YARA İYİLEŞMESİ

ÜZERİNE ETKİSİ

Dr. Mehmet Ömer KIRIŞTIOĞLU

UZMANLIK TEZİ

Danışman:

Prof. Dr. Mehmet BAYKARA

BURSA-2022

(3)

İÇİNDEKİLER

Özet ii

İngilizce Özet iv

Giriş 1

Genel Bilgiler 3

Gereç Ve Yöntem 38

Bulgular 64

Tartişma Ve Sonuç 88

Ekler 94

Ek-1: Tablolar 94

Ek-2: Şekiller 95

Ek-3: Kisaltmalar 98

Kaynaklar 101

Teşekkür 124

Özgeçmiş 125

(4)

ÖZET

Sıçan Korneasında Oluşturulan Deneysel Alkali Yanık Modelinde Trombositten Zengin Plazmanın ve Sodyum Aljinatlı Yarı Sentetik

Hidrojelin Korneal Yara İyileşmesi Üzerine Etkisi

Amaç: Topikal olarak uygulanan yarı-sentetik sodyum aljinat hidrojelin ve hidrojelin trombositten zengin plazma (TZP) ile kombinasyonun histopatolojik, biyokimyasal ve ön segment optik koherens tomografi (ÖS-OKT) parametreleri üzerine etkisinin incelenmesidir.

Gereç ve Yöntem: 50 adet sıçanın sağ gözüne alkali yanık oluşturularak 5 adet eşit gruba bölünmüştür. Gruplardan birine topikal olarak fosfat tamponlu salin (Sham), birine TZP, birine 0,5% sodyum sitrat çözeltisi, birine yarı-sentetik hidrojel ve birine de topikal TZP ile birlikte hidrojel günde üç kez uygulanmıştır.

Korneal opasite (KO), korneal epitelyal boyanma (KEB), siliyer hiperemi (SH), neovaskülarizasyon alanı (NVA) ve boyutu (NVB) değerlendirilmiştir. Korneal epitel defektindeki yüzdesi (KEDY) vizitlere göre değerlendirilmiştir. Dokuzuncu günde ÖS-OKT çekildikten sonra denekler sakrifiye edilmiştir. Alınan kornea dokusu histopatolojik olarak incelenmiş ve biyokimyasal olarak interlökin-1𝛽 (İL- 1𝛽) ve matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) düzeyleri enzim bağımlı immunoabsorban assay (ELİSA) ile ölçülmüştür.

Bulgular: Yanık sonrası ilk gün, gruplar KEDY, KO, SH, KEB, NVA ve NVB açısından benzerdi (p>0,05). Son vizitte KO, TZP grubunda Sham grubuna göre daha azdı (p=0,044). NVB açısından gruplar birbirine benzerdi (p>0,05). Gruplar arasında MMP-9 düzeyleri açısından birbirine benzerdi (p>0,05). İL-1𝛽 düzeyleri arasında anlamlı fark vardı (p<0,001). Sham grubuna göre TZP ve TZP+Hidrojel grubunda İL-1𝛽 düzeyi anlamlı derecede daha düşüktü (p=0,043 ve p=0,036).

Epitel nekrozu açısından gruplar arasında anlamlı fark vardı en az olan grup

(5)

TZP+Hidrojel grubuydu (p=0,003). Epitel kalınlığının en yüksek olduğu grup TZP+Hidrojel grubuydu (p=0,002). KEDY açısından son vizitte gruplar arasında fark vardı (p=0,042). Sham grubuna göre epitel defekti yüzdesine göre en hızlı iyileşen grup TZP+Hidrojel grubuydu (p=0,026). ÖS-OKT’de santral korneal alan ve solidite açısından doku MMP-9 düzeyi ile negatif korelasyon vardı (sırasıyla p=0,012 ve p=0,027).

Sonuç: Yarı sentetik hidrojel, değerlendirilen parametrelerde anlamlı düzeyde iyileştirme yapmamıştır. Ancak TZP ile hidrojel kombine edilmesiyle epitel iyileşme hızı ve neovaskülarizasyon daha fazladır. TZP’de antikoagülan olarak kullanılan %0,5 sitratın TZP’nin yara iyileşmesi üzerine etkisi gösterilmemiştir. TZP’nin epitel kalınlığını ve epitel iyileşme hızını arttırıcı etkisi ile epitel nekrozunu azaltıcı etkisi hidrojel ile kombinasyonu ile arttırılabilir.

Görüntü işleme ile ÖS-OKT ölçümleri, sıçan kornealarında yara iyileşmesi değerlendirmede yeni parametreler olarak kullanılabilir.

Anahtar Kelimeler: Trombositten zengin plazma, korneal yara iyileşmesi, hidrojel, sitrat, ön segment optik koherens tomografi.

(6)

SUMMARY

The Effect of Platelet Rich Plasma and Semi-Synthetic Sodium Alginate Hydrogel On Corneal Wound Healing After Corneal Alkali Burns In Rats

Objective: Our objective is to determine the effect of semi-synthetic sodium alginate hydrogel and its combination with platelet-rich plasma (PRP) on the histopathological, biochemical, and other diagnostic modality, optical coherence tomography.

Materials and Methods: Alkali chemical burn of the cornea was induced.

Injured rats were randomly divided into five equal groups and topically treated with phosphate-buffered saline (sham), platelet-rich plasma (PRP), %0,5 sodium citrate, semi-synthetic sodium alginate hydrogel, and a combination of PRP and hydrogel three times daily. Degree of corneal opacity (CO), Corneal epithelial staining (CES), Corneal epithelial defects percentage (CEDP), ciliary hyperemia (CH), neovascularization size (NVS), and extent (NVE) were evaluated. AS-OCT was performed at nine days, and then subjects were sacrificed. Histological examination and enzyme-linked immunosorbent assay were performed to detect the concentration of IL-1β and MMP-9 in the cornea.

Results: There was no statistical difference between groups regarding CEDP, CO, CES, CH, NVS, and NVE on the first day after corneal alkali burn (p>

0,05). At the last examination, CO was significantly lower in the PRP group than the sham group (p=0,044), while groups were similar in terms of NVS (p>0,05).

Groups were similar in terms of tissue MMP-9 levels (p>0,05), while there was a significant difference between groups in tissue IL-1𝛽 levels (p<0,001). In PRP and PRP+Hydrogel group, the level of IL-1𝛽 was significantly lower than sham group (p=0,043 and p=0,036, respectively). There was a significant epithelial necrosis difference between groups, and it was least in the PRP+Hydrogel group

(7)

(p=0,003). Epithelial thickness was highest in the PRP+Hydrogel (p=0,002).

CEDP was significantly different at the last visit between groups (p=0,042). The fastest epithelial closing rate was in the PRP+Hydrogel group in respect to others (p=0,026). There was a significant negative correlation between tissue MMP-9 levels and corneal solidity and corneal area in AS-OCT measurements (p=0,012 and p=0,027, respectively).

Conclusion: Topical hydrogel application alone was not significantly effective in the corneal wound healing process. However, when topically applied in conjunction with PRP, it further increases epithelial closure rate and neovascularization effect but not inflammation and corneal opacity when compared to PRP. In addition, citrate solution in the PRP tube as an anticoagulant was not effective. The combination of PRP and hydrogel may further increase epithelial thickness while decreasing epithelial necrosis. After image processing of the AS-OCT scans, new parameters can be used for rats' corneal wound healing process.

Keywords: Platelet-rich plasma, Corneal wound healing, Hydrogel, Citrate, Anterior segment optical coherence tomography.

(8)

GİRİŞ

Kornea, gözün saydam, avasküler ve en dış tabakasıdır. Gözün optik olarak refraksiyonuna yaklaşık %60 ile en çok paya sahip dokusudur. En dışta yer aldığından iris, lens ve ön kamara gibi göz yapılarını dış etkilerden korurken, dışarıdan gelebilecek çeşitli travmalara da açıktır.

Travmalar, özellikle gelişmekte olan ülkelerde tek gözde körlüğün en önemli sebebiyken her iki gözde körlüğün %5’ini oluştururlar (1). Bu da dünya üzerinde yaklaşık 500 milyon insanın travmaya bağlı kör olması demektir (2).

Kimyasal yanıklar da bu travmaların yaklaşık %11 ile %22’sini oluştururlar (3).

Yanıklar genellikle iş kazası olarak meydana gelmekte, dolayısı ile genç erişkinleri etkilemektedir (4, 5). Kimyasal yanık, kronik sekeller bırakabildiğinden hastaların hayatlarının geri kalanı boyunca rehabilite edilmesi gerekebilmektedir (6).

Yanıklar, hafif ve kalıcı hasar bırakmayacak şekilde olabileceği gibi her iki gözde ağır görme kaybına kadar gidebilecek sonuçları olabilir. Acil müdahale çok önemlidir ve kronik yanık sekellerinin oluşmasını engelleyebilmektedir (4). Burada amaç kimyasal ajanla ile irtibatı kesip ajanı hızla oküler yüzeyden uzaklaştırmaktır (7). Acil müdahaleden sonra akut dönemde tedavi genellikle oftalmologlar tarafından üstlenilmektedir. Bu dönemde tedavi prensipleri epitelizasyonun tekrardan sağlanması, matriks metalloproteinaz (MMP) gibi enzimleri engelleyerek kollajen dokunun yıkımını azaltmak ve iyileştirmek ve inflamasyonunun kontrolüdür (8). Yanık sonrası iyileşme döneminde oluşan korneal neovaskülarizasyon ve fibrozis de korneal saydamlığı azaltır. Yara iyileşmesi döneminde görmeyi tehdit edici sekeli en aza indirmek adına iyileşme ve fibrosis ile neovaskülarizasyon dengesinin iyi yönetilmesi gerekir.

Medikal tedavide epitelyopatiyi azaltmak ve epitel iyileşmesini hızlandırmak için topikal suni gözyaşları kullanılabilir. Kollajenaz etkinliğini azaltıp,

(9)

doku yıkımını yavaşlatmak için de askorbat ve tetrasiklinler kullanılmaktadır.

İnflamasyonu azaltmak amacıyla kortikosteroidler, progestasyonel steroidler, nonsteroidal antiinflamatuar ajanlar ve topikal sitrat kullanılabilir. Medikal tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda limbal kök hücre transplantasyonu, amniyotik membran transplantasyonu, keratoplasti, tenoplasti gibi cerrahi yöntemlere başvurulabilir (9).

Korneal yara iyileşmesi birçok sitokini ve büyüme faktörünün dahil olduğu oldukça karmaşık bir süreçtir (10). Trombositten zengin plazma (TZP), yara iyileşmesinde rol alan birçok farklı büyüme faktörü ve sitokin içerir. TZP’nin korneal epitelyal ve stromal yara iyileşmesinde de etkili olduğu hem hayvan deneylerinde hem de insanlarda yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (11-13).

TZP’nin antiinflamatuar etkileri de olduğu belirtilmiştir (14, 15). Ancak TZP’nin iyileştirici etkilerinin korneal yara iyileşmesinde etkili sitokinler olan İL-1𝛽 ve MMP- 9 düzeylerine olan etkisi gösterilmemiştir.

Farelerde yapılan bir çalışmada TZP ile kombine edilmiş sodyum aljinat hidrojelin deri defektlerinin iyileşmesini hızlandırmada, TZP’ye ve hidrojelin tek başına kullanıma göre sinerjistik etki yaptığı gösterilmiştir (16).

Çalışmamızda epitel üzerine iyileştirici etkileri bilinen TZP’nin hidrojel ile kombine edildiğinde etkisini gözlemlemek, TZP’nin içindeki sitratın TZP’nin yara iyileştirici etkisisine katkısı olup olmadığının araştırılması amaçlandı. Bu ajanların, alkali yanık modeli oluşturduğumuz sıçan korneaları üzerinde kullanarak iyileşme sürecindeki etkileri gözlemlemek ve etkilerini birbirleriyle karşılaştırarak tedavi sonrası histopatolojik, biyokimyasal ve optik koherens tomografi (OKT) ölçümlerindeki farkları ortaya koymak ve klinik kullanıma uygulanabilirliğinin değerlendirmesi hedeflendi.

(10)

GENEL BİLGİLER

Kornea Embriyolojisi

İntrauterin olarak 5. – 6. Haftalarda kornea oluşmaya başlar. Kornea, embriyolojik olarak hem yüzey ektoderminden hem de nöral krest kökenli ekto- mezenşimal hücreler tarafından oluşturulur. Lens vezikülü yüzey ektoderminden gelişmektedir. Lens vezikülü yüzey ektoderminden ayrıldıktan sonra yüzey ektoderminde kalan hücreler primitif korneayı ve sonrasında kornea epitelini oluşturur (17). Altıncı haftada nöral krest kökenli mezenşimal hücreler, lens ve epitel arasına göç ederek endoteli oluştururlar. Yedinci haftada, daha sonrasında keratositlere dönüşecek olan nöral krest hücreleri, yüzey ektodermi ve endotel arasına göç ederek stromayı oluşturur ve kollajen sentezine başlar. Çoğunlukla primatlarda görülen Bowman membranı, kornea epitel hücreleri için bir bazal membran görevi gören ve yoğun kollajen içeren bir yapıdır. Descemet membranı (DM) ise kornea iç yüzeyinde tek katlı küboidal korneal endotel hücrelerinin bazal membranıdır.

Kornea Anatomisi

Kornea, globun ön polünün merkezini oluşturur. Sklera ve konjonktiva, önde hafif kornea önüne doğru uzandığından ve bu uzantı vertikal kadranlarda, horizontal kadranlara göre daha uzun olduğundan kornea önden bakıldığında eliptik olarak görülür. Korneanın arkadan görünümü ise daireseldir. Kornea ve aköz hümör, havaya göre yaklaşık +43,25 dioptrilik (D) bir refraktif güç oluşturur.

Bu da insan gözünün toplam dioptrik gücünün +58,6 D olduğu düşünüldüğünde, korneayı en önemli refraktif bileşen yapar. Korneanın refraktif indeksi 1,376’dır.

Korneanın santral üçte biri olan yaklaşık 4 mm hemen hemen sferik yapıdadır. Santral korneanın kürvatür yarıçapı ortalama 7,8 (6,7 – 9,4) mm’dir.

(11)

İnsan korneası horizontal olarak 12,6 mm, vertikal olarak ise 11,7 mm ölçülerde, transparan ve avasküler bir dokudur. Santral korneal kalınlığı 520 mikrometredir (µm) ve bu kalınlık perifere doğru giderek artarak 1 mm’ye yaklaşır. Kornea, perifere doğru gittikçe yassılaşır ancak bu yassılaşma simetrik değildir. Üst ve nasal kadranlardaki yassılaşma, alt ve temporal kadranlardaki yassılaşmadan daha fazladır.

Epitel Tabakası ve Bazal Membran

Korneanın ön yüzü, yüzey ektoderm kökenli çok katlı keratinize olmayan epitel hücreleri ile kaplıdır. En alt katmanındaki bazal silindirik hücreler, altındaki bazal laminaya hemidesmozomlar ile bağlıdırlar. Bu bazal hücrelerin genişliği yaklaşık 12 µm’dir ve mm2’de ortalama 6.000 hücre bulunur.

Bazal hücrelerin üzerinde iki veya üç katlı poligonal şekilli kanat hücreleri bulunur. Yüzeyel korneal epitel hücreleri 30 µm kalınlıkla oldukça incedir ve birbirlerine zonüler fiberler aracılığıyla bağlanmışlardır. Bu zonüler fiberler, epitele yarı–geçirgen membran özelliği kazandırır. Mikroplikalar ve mikrovilluslar, kanat hücrelerinin apikal yüzeylerini oldukça irregüler hale getirir. Ancak bu yapıların da yüzeyinde bulunan prekorneal gözyaşı filmi bu irregüleriteyi düzleştirir (18).

Basal hücreler her ne kadar birbirlerine dezmozomlar ile bağlı olsalar da sürekli olarak yüzeye doğru bir migrasyon halindedirler ve en yüzeye geldiklerinde göz yaşı tabakasına dökülürler. Ayrıca limbustaki kök hücrelerinden santripedal olarak göç ederler. Kimyasal yanıklar veya trahomdaki gibi bu limbal kök hücreler diffüz olarak hasar görürse kronik epitel defektleri oluşur. Epitel tabakasının içinde epitelyal olmayan hücreler de bulunabilir. Bunlar genellikle perifer korneada bulunan histiositler, makrofajlar, lenfositler ve pigmente melanositlerdir (18).

(12)

Bowman Tabakası

Epitel bazal laminasının altında Bowman tabakası bulunur. Bu tabaka, rastgele dağılmış kollajen fibrillerinden oluşur. Ön stromanın, özelleşmiş bir bölgesidir ve 8 -12 µm kalınlıktadır. DM’nın aksine travma sonrası kendini skar dokusu oluşturarak onarır (18).

Stroma Tabakası

Stroma tabakası insan korneasının kalınlığının %90’ını oluşturur. Kollagen üreten keratinositler, ara madde ve kollajen lamellaları tarafından oluşur. Kollajen fibrilleri, stromanın ön 1/3’ünde oblik yerleşimli iken arka 2/3’ünde paralel lamellalar şeklinde dizilir. Kollajen fibrilleri boyut ve birbirleri arasındaki aralık olarak oldukça birbirine benzerdir ve bu düzenli yapı kornea saydamlığında önemli rol oynar. Kollajenin tipik yapısı bu 640 Å’lük fibrillerin makroperiyodik diziliminden oluşur. Korneal ödemde, kollajen fibrillerinin arasına giren sıvı, saydamlığın bozulmasına neden olur. Stromadaki kollajen tipleri şunlardır; tip 1, tip 3, tip 5 ve tip 6. Tip 7 kollajen ise epitele bağlanıcı olarak görev görür (18).

Korneanın ara maddesi fibriller arasına ve fibriller boyunca yerleşen proteoglikanlardan oluşur. Bu glikozaminoglikan bileşenleri (özellikle de keratan sülfat) elektriksel olarak negatif yüklüdürler ve stromanın su alarak şişmesinde sebep olurlar (18).

Keratositler ise korneal lamellalar arasında bulunur ve hem kollajen hem de proteoglikan sentezlenmesinden sorumludurlar. Stromada yaklaşık olarak 2,4 milyon keratosit bulunur ve stromal hacmin %5’ini oluştururlar. Keratositler oldukça aktif hücrelerdir dolayısıyla mitokondri, endoplazmik retikulum ve golgi aygıtından zengindirler. Koronal planda simetrik dağılımı ve yassı şekli dolayısıyla ışık geçirgenliğine etkileri minimumdur (18).

(13)

Descemet Membranı

Kornea endotel tabakasının bazal laminasıdır. Gerçek bir bazal laminadır ve Periyodik Asit-Schiff ile pozitif olarak boyanır. Doğumda 4 µm olan kalınlığı yaş ile birlikte artarak erişkin dönemde 10 – 12 µm’ye ulaşır. Tip 4 kollajenden zengindir (18).

Endotel Tabakası

Tek katlı, çoğunlukla hekzagonal şekilli olan endotel hücrelerinin apikal kutupları ön kamaraya bakarken bazal kutupları DM’ye dayanmıştır. Yaklaşık olarak 500.000 hücreden oluşur ve yaklaşık dansitesi 3.000 hücre/mm2’dir. Bu hücreler tarafından gerçekleştirilen aktif iyon transferi sayesinde stromadaki suyun transferine neden olarak stromanın saydam kalmasında önemlidir.

İnflamasyon, kalıtsal hastalıklar ve cerrahi travma endotel hücrelerinde disfonksiyona ve kayba sebebiyet verebilir. Bu gibi durumlarda endotel hücrelerinin dekompansasyonu, stromal ödem ve buna bağlı görme kaybı gelişebilir. İnsanlarda endotel hücrelerinin mitotik kapasitesi sınırlıdır. Ancak hasar sonrası, hasar görmeyen hücreler büyüyüp dağılarak hasara cevap verebilirler (18).

Korneanın İnervasyonu ve Beslenmesi

Kornea, insan vücudunda en fazla inervasyona sahip ve en hassas dokularından biridir (19). Duyusal innervasyonu, uzun posterior siliyer sinirler tarafından alınarak önce nasosiliyer sinire alınır, sonrasında da trigeminal sinirin 1. dalı olan oftalmik sinir tarafından alınır. Uzun posterior siliyer sinir korneayı üç planda penetre eder; skleral, episkleral ve konjonktival. Uzun posterior siliyer sinirin yaklaşık olarak 70 – 80 dalı periferde korneayı penetre eder ve limbusun

(14)

tabakasını altında bir pleksus oluştururlar ve epitel tabakasının içerisindeki kanat hücreleri seviyesinde serbest sinir uçları verir (20).

Korneanın metabolik olarak en aktif hücreleri endotel ve epitel hücreleridir.

Epitelin, stromal keratositlerin ve endotelin esas enerji kaynağı glukozdur.

Korneanın oksijen kaynağı gözyaşı filmi, aköz hümör, limbal ve göz kapağı damarlarıdır. Stromanın glukoz kaynağı çoğunlukla endotel tarafından taşıyıcı aracılı transport ile aköz hümörden alınan glukozdur. Epitel ise çoğunlukla stromadan pasif difüzyon ile gelen glukozu kullanır. Preoküler gözyaşı filmi ve limbal damarlardan gelen glukoz, kornea ihtiyacının yaklaşık %10’udur (18).

Sıçan Korneası ve Anatomisi

Sıçan korneası keratinize olmayan çok katlı korneal epitel, kollajen fibrillerinden oluşan korneal stroma, Descemet membranı ve endotel tabakalarından oluşur. Epitel dokusu bir bazal lamina, bir kat silindirik bazal hücrelerden, iki kat intermediate hücrelerden ve 6 ile 10 kat arası yassı yüzeysel hücrelerden meydana gelir. Stroma ve bazal epiteli ayıran epitelin bazal laminası 100 Å ile 300 Å arası kalınlıktadır. İnsandaki gibi bir Bowman tabakası mevcut değildir. Stroma, sıçan korneasının yaklaşık %80’ini oluşturur. Stroma, stromal lamellalar, keratositler ve ECM’den oluşur. Stromanın ECM’si glikoprotein ve mukoproteinlerden zengindir (21). Normal şartlar altında avasküler bir dokudur.

Kornea kalınlığı insanlarda santralde yaklaşık 0,55 mm iken sıçanlarda bu kalınlık 0,25 mm civarındadır ve skleradan neredeyse daha kalındır (22, 23).

Sıçan gözünün ekzoftalmik yapısından dolayı kolaylıkla yaralanmaya müsaittir. Minor abrazyonlarda 24-48 saat içerisinden iyileşme başlar. Ancak daha derin ve majör abrazyonlarda, kornea stroması iris prolapsı, Descemetosel, korneal perforasyon, derin skar oluşumu ve glokoma neden olabilir (24).

(15)

Korneal Yara İyileşmesi

Epitelyal, stromal ve endotelyal yaralanmalar farklı mekanizmalar ile iyileşirler.

Korneal Epitelyal Yara İyileşmesi

Kornea epitel dokusu yaşam boyunca sürekli yüksek hızla kendini yenileyen bir dokudur. Kornea epitelinin kök hücrelerinin nişi limbustur ve bu bölge rejenerasyonda önem teşkil eder (25). Kimyasal, patolojik ve fiziksel birçok farklı etken, kornea epitelinin bariyer fonksiyonunu bozarak kornea dokusunda yara iyileşmesi cevabına sebep olabilir. Epitel rejenerasyonu, kornea yüzeyinin düzgünlüğü ve dolayısıyla optik özellikleri için de önemlidir.

Epitel iyileşmesi hücresel düzeyde dört ayrı bileşene ayrılabilir; lag fazı, hücre migrasyonu, hücre proliferasyonu ile farklılaşması ve hücre adezyonu (Şekil-1) (10). Bu dört bileşen de devamlı bir sürecin parçalarıdır. Ancak yaralanmanın tipine ve doğasına göre bileşenlerin ağırlıkları değişebilir.

Moleküler düzeyde oldukça karmaşık bir zincirlemedir. Birçok sitokin ve hücre sinyal yolaklarının etkileşimi ile düzenlenir (26).

Epitel hasarından ilk 4 ile 6 saat sonrasında hasar boyutlarında ciddi bir küçülme olmaz, hatta yara kenarındaki nekrotik hücrelerin dökülmesi ve yara çevresindeki hücrelerin kontraksiyonu neticesinde yara boyutları bir miktar artabilir. Bu döneme lag fazı denir (27). Yara dudağı kenarındaki bazal ve yüzeyel hücreler kalınlaşır ve ayrışma gösterir. Tavşanlarda yapılan bir çalışmada yara kenarındaki 50 – 70 µ bölgedeki hemidesmozomların tamamen kaybolduğu, 200 µ’a kadar olan hemidesmozomların da azaldığı gösterilmiştir (28). Yaralanmadan üç saat sonra özellikle gözyaşı aracılığıyla gelen polimorfonükleer lökositler (PMNL), daha sonrasında yüzeyde ve stromada da görülebilir (27-29). Yüzeyel hücrelerin deskuamasyonu ve basal hücrelerin silindirik yapısının kaybı sonrası yara dudaklarındaki epitel dokusunda ilerleyici bir incelme görülür. Yara

(16)

kenardaki hücrelerin plazmalemmalarında parmaksı (filopod) ve mercansı (lamellipod) uzantılar görünür. Bu uzantılar hücre göçünün başladığını ve latent fazın bittiğini gösterir.

Şekil-1: Epitel iyileşmesi bileşenleri.

Lag fazından sonra migrasyon dönemi başlar. Bu fazda epitel hücreleri göç ederek bütün epitel defekti bölgesine yayılarak defekti tamamen kapatmaya çalışırlar. Bu dönemde protein sentezi artar ve özellikle aktin monofilamenti migrasyonda önemli rol alır (30). Ekstraselüler matriks (ECM) migrasyonu kolaylaştırır. Limbal epitelyal kök hücreler çeşitli sitokinler ve büyüme faktörleri ile aktive olur. Aktif ve enerji harcayan bir süreçtir. Epitelizasyon hızı bu dönemde sabit olarak 0,05 – 0,06 mm/saat’tir ve bu hız, defekt küçüldükçe azalır (31).

Sonrasında epitel proliferasyonu ile farklılaşması gerçekleşir. Basal ve suprabasal hücreler migrasyonda görev almasına rağmen defekt öncellikle tek kat hücre tabakası tarafından kaplanır. Bundan sonra PMNL’ler kaybolur ve epitel dokusunun normal kalınlığı basal hücrelerin çoğalması ve yukarı doğru hareketi

• Hücresel reorganizasyon

• Protein sentezi Lag Fazı

• Yara kenarındaki hücrelerin yassılaşması

• Migrasyonu Migrasyon

• Epitel hücre yoğunlunun tekrar sağlanması

Proliferasyon ve Farklılaşma

• Epitel tabakasının alt katmana bağlanması

Bağlanma

(17)

ile tekrardan sağlanır (32). Daughter hücreler önce kanat hücrelerine sonra da yassı hücrelere farklılaşarak hücreler arası bağlantılar düzenlenir ve epitelyal bariyer fonksiyonu oluşur. Zonula okludensler ilk oluşan hücreler arası bağlantılardır. Hepatosit büyüme faktörünün (HGF) uyarılması ile yeni basal membran oluşur (10).

Hücre adezyonu fazında, epitel dokusu altındaki katmana hemidesmozomlar aracılığıyla sıkıca yapışır (31). Bu adezyonun kalıcılığı, yaralanma sırasında altta intakt kalan Bowman tabakasının varlığı ile ilgilidir (27).

Eğer yaralanma sırasında anterior stroma hasar gördüyse, bu faz uzayabilir (31).

Kornea Epitelyal Yara İyileşmesinde Yer alan Sitokin ve Büyüme Faktörleri

Büyüme faktörleri (BF) ve sitokinler; hücresel büyümeyi, farklılaşmayı, migrasyonu, adezyonu, ECM oluşumunu ve proteinaz regülasyonunu düzenleyen yara iyileşmesinin önemli regülatörleridir (Şekil-2). Bu BF ve sitokinler, değişik hücre içi ve hücreler arası sinyalizasyon moleküllerini yönetirler. Kornea hücreleri, epitel hücreleri arasında farklı spesifik etkileri olan birçok sitokin ve BF sentezler.

Bunlardan bazıları; epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF), Transforming büyüme faktörü (TGF) 𝛼 ve 𝛽, asidik ve bazik fibroblast büyüme faktörleri (FGF-1, 2), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1), keratosit büyüme faktörü (KGF), hepatosit büyüme faktörü (HGF), timozin 𝛽4, interlökin (İL) 1, 6, 10 ve tümör nekrozis faktörü 𝛼 (TNF-𝛼)’dır. Bu faktörlerden birçoğu yara iyileşmesi döneminde aktive olur. Bu BF ve sitokinlerden bazıları korneal yara iyileşmesini düzenlemek için klinik olarak da kullanılmaktadır.

(18)

Şekil-2: Epitelyal yara iyileşmesinde yer alan önemli sitokinler ve etkileşimleri.

Sitokinler

İL-1𝛼 ve İL-6, proinflamatuar sitokinlerdir ve epitelyal yara iyileşmesi sürecini başlatırlar. İL-6, epitelyal migrasyonu indükler ve aktive olmuş keratinositlerden fibrotik materyal salgılanmasına neden olabilir (31). Bunların seviyesi korneal yaralanmanın şiddeti ile doğru orantılıdır (26).

İL-1𝛼’nın korneal iyileşmesinde birkaç fonksiyonu vardır. Bunlar;

o Keratosit apoptozunun düzenlenmesi,

o KGF ve HGF ekspresyonunu uyararak epitelyal hücre proliferasyonunu indüklemek,

o EGF ile birlikte epitel yara iyileşmesini uyararak epitelyal yaranın kapanmasını sağlamak.

İL-10 bir anti-inflamatuar sitokindir. Oküler yüzey hastalığı olan hastalarda yükseldiği görülmüştür (33). İnsan korneal epitel hücrelerininde yara iyileşmesi sırasında İL-6 ile birlikte rolü olduğu yapılan in vitro çalışmalarda gösterilmiştir (33).

EGF Ailesi İGF

PDGF İL-1

TGF-𝛽

KGF (Limbal) HGF (Santral) insülin

apoptozis

Myofibroblast Dönüşümü

(19)

İL-1𝛽 doku hasarına cevapta rol oynayan en potent pro-inflamatuar sitokinlerden biridir. İL-1𝛽 inflamasyonu, apoptozu ve ECM akümülasyonunu tetikleyen mediyatörlerdendir ve kuru göz gibi göz hastalıklarının patogenezinde rol alır. Korneal epitelden, stromal fibroblastlardan ve endotelden eksprese edilir.

İL-1𝛽’nın inflamatuar cevabı, inflamatuar genleri up-regüle ederek ortaya çıkardığı gösterilmiştir. Bu genlerden bir tanesi de MMP-9 (Jelatinaz B) genidir (34).

Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü korneal epitelden ve fibroblastlardan salgılanan bir serin proteazdır. Fibroblastlardan, inflamatuar sitokinleri salgılayarak MMP-9 ve hücre migrasyonunu stimüle ederler (35, 36).

İntegrinlerin ana görevi hücreleri ekstraselüler matrikse bağlamaktır ve yara iyileşmesi düzenlenmesinde önemli rol üstlenirler. Korneal yaralanma sonrası göç eden epitel hücrelerinde eksprese edilen 𝜶2𝛽1 integrini tip 1 kollajen ile etkileşime girerek matriks metalloproteinaz sentezi ve üretimini upregüle eder (26).

Matriks Metalloproteinazlar (MMP)

Çinko bağımlı bir endopeptidaz olan MMP’lar, hücre – hücre ve hücre – matriks adezyonlarını bağlantılarını keserek hücre migrasyonuna etki eder ve ECM’i parçalar. Proenzim olarak salgılanırlar. MMP ailesi, şu dört genel alt gruba ayrılırlar;

• Kollajenazlar (Nativ fibriller kollajen tip 1, tip 2 ve tip 3’ü tanır.)

• Jelatinazlar (Denature kollajeni degrede ederler.)

• Stromelizinler (Bazal membran komponentidir ve birçok farklı kollajen ve proteoglikanı tanırlar, diğer MMP’leri aktive ederler.)

• Membran tip MMP’ler (Hücre yüzeyinde bulunurlar ve birçok farklı periselüler aktivitede rol alırlar.)(37)

MMP regülasyonu primer olarak transkripsiyon düzeyinde olur. MMP’ler

(20)

MMP’leri uyarır veya inhibe eder. Bunlar arasında TNF-𝛼, TGF-𝛽, İL-1 başta gelmektedir (38).

Bugüne kadar gözün her dokusunda hem sağlık halinde hem de hastalık halinde MMP’ler bulunduğu gösterilmiştir. Doku onarımı, inflamasyon, hücre sinyalizasyonu, invazyon ve neovaskülarizasyon gibi temel patolojik durumlarla MMP ekspresyonu ile ilişkilidir (37). Sinyalizasyon moleküllerinin MMP tarafından regülasyonunun, hücreler arası iletişimde ve mikroçevrede önemli rolü vardır (37).

Anjiogenezde, MMP’lerin hem arttırıcı ve hem de engelleyici etkileri gösterilmiştir.

MMP aktivitesi hem patolojik hem de fizyolojik anjiogenezde önemlidir.

Anjiyogenezi etkileyen vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), FGF-2, TNF- 𝛼 gibi pek çok faktöründe MMP ekspresyonunu etkilediği bilinmektedir (39, 40).

MMP’lerin özellikle vasküler invazyonda yeri olduğu bilinmektedir. Bu, ya direk matriks yıkımı ile ya da matrikse bağlı sitokin ve büyüme faktörlerinin serbestleşmesiyle ortaya çıkar (39). MMP-9 ve Membran Tip-1 (MT-1) MMP knock-out farelerde yapılan çalışmada, gelişme döneminde gecikmiş kan damarı formasyonu görülmüştür (41, 42).

(21)

Şekil-3: MMP’lerin korneal yara iyileşmesindeki yerine genel bakış.

Korneal Epitelyal Yara İyileşmesinde MMP-9’un Yeri

Korneal reepitelizasyonda hücre migrasyonu ve bazal membran remodellingi önemlidir. Korneal epitel hasarında, defekte göç ederek defekti kaplayan bazal korneal epitel hücrelerinden salgılanan ana MMP, MMP-9 (Jelatinaz B)’dir (43, 44). MMP-9’un substratı jelatin yani degrede kollajen, kollajen IV ve kollajen V’tir (45). MMP-9 sentezlenmesinin zamanı, bazal membran yıkımının olduğu zaman ile uyumudur. Yaralanmadan günler içerisinde hızlı bir şekilde yükselirken, birkaç hafta sonrasında ekpresyonunu kaybeder (46).

MMP-9’daki bu zamansal değişim ise özellikle kornea stromasında görülen MMP- 2, stromelizin ve kollajenazın ekspresyon paterninin matriks remodellingi devam ettiği aylar boyunca yüksek seyretmesine göre farklılık gösterir (44). Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, MMP-9’un özellikle termal yaralanma sonrası fazla

MMP-9 İL-1𝛼 ve

diğer faktörler Yara Epitel

Stroma Bazal Membran

İL-1𝛼

Kollajenaz

(22)

ekspresyonunun reepitelizasyon başarısızlığına ve kronik korneal ülserlere sebebiyet verdiği gösterilmiştir (47).

Korneal yara iyileşmesinde MMP’ler hem kısa vadede hem de uzun vadede etkilidirler. Kısa vadede stromal fibroblastlardan salgılanan kollajenaz sayesinde yaranın remodellingidir. Uzun vadede ise epitelyal yaraların iyileşmesinde, görece hızla oluşan MMP-9 aktivitesidir. Bu iki etki şekilde gösterilmiştir (Şekil-2).

Büyüme Faktörleri

TGF-𝛽, trombositler, mononükleer ve inflamatuar hücreler tarafından salgılanan ve reseptörleri korneada stroma hücrelerinde, limbusta ve santral kornea epiteli üzerinde bulunan bir polipeptittir. Otokrin mekanizmaya sahiptir ve birçok fonksiyonu vardır (48, 49). Bunlar;

o Proteoglikanların, fibronektinin ve kollajenin üretiminin stimülasyonu,

o İnflamatuar cevabı sınırlaması,

o Epitelyal hücre proliferasyonunun düzenlenmesi,

o Stromal fibroblastlarının proliferasyon ve migrasyonunu indükler o ECM sentezini arttırır

o TGF-𝛽3 hasar sonrası skar formasyonunu indükler.

o Korneal epitel hücrelerinde HGF, EGF ve KGF’nin mitojenik etkisini antagonize eder (31).

(23)

Tablo-1: Önemli MMP ve TIMP’lerin bulunduğu dokular ve görevli olduğu süreçler.

Göz Hastalıklarında Önemi Olan ve MMP Ailesinde Yer Alan Başlıca Enzimler Aile Üyesi Belirtilen Dokular Kapsadığı Süreçler Referanslar

MMP-1 (Kollajenaz 1)

Korneal stroma, Optik sinir başı

Korneal yara iyileşmesi, glokomatöz optik sinir hasarı

West-Mays ve ark (50).

Fini (51), Yan ve ark (52).

MMP-13

(Kollajenaz 3) Korneal Epitel Korneal yara iyileşmesi Ye ve ark (53).

MMP-2 (Jelatinaz A)

Bütün kornea, vitreus, optik sinir başı, lens epiteli, interfotoreseptör matriks

Korneal yara iyileşmesi, gelişimi, glokomatöz optik sinir hasarı, yaşa bağlı makula dejeneransı, katarakt oluşumu, diyabetik retinopati, üveit, vitre likefaksiyonu

Fini ve ark. (47), Fitch ve ark. (54), Yan ve ark. (52), Brown ve ark (55).

Vaughan-Thomas ve ark (56). Plantner ve ark (57, 58). Majka ve ark. (59), Das ve ark.(60, 61), Tamiya ve ark. (62) El- Shabravi ve ark. (63).

MMP-9 (Jelatinaz B)

Korneal epitel ve stroma, lens epiteli, retinal gangliyon hücresi, iris, siliyer cisim, vitreus

Korneal ülserasyon ve neovaskülarizasyon, vitreoretinopati, vitreus likefaksiyonu, katarakt oluşumu, üveit

Fini ve ark. (47), Mohan ve ark.(40), Sivak ve ark.(64), Kon ve ark.(65), Vaughan- Thomas ve ark.(56), Tamiya ve ark.(62), El- Shabrawi ve ark. (63) MMP-3

(Stromelizin 1)

Korneal stroma, optik sinir başı

Korneal yara iyileşmesi, glokomatöz optik sinir hasarı, diyabetik retinopati

Fini ve ark.(47), Yan ve ark.(52), Saghizadeh ve ark(66).

MMP-7 (Matrilizin)

Korneal epitel ve

stroma Korneal yara iyileşmesi Lu ve ark (67).

MT-1 MMP Korneal epitel

Korneal enfeksiyon, yara

iyileşmesi ve

neovaskülarizasyon, diyabetik retinopati

Dong ve ark. (68), Ye ve ark.(53), Zhou ve ark (42).

Majka ve ark.(59) TIMP-1 ve

TIMP-2

Korneal epitel ve endotel (Sadece 1)

Korneal yara iyileşmesi,

Keratokonus Kenney ve ark. (69) TIMP-3

Korneal epitel, retina pigment epiteli, Bruch membranı

Sorsby maküler distrofi, pigmenter retinopati, yaşa

bağlı makula

dejenerasyonu

Weber ve ark.(70), Fariss ve ark.(71), Jomary ve ark.(72), Kamei ve Hollifield(73).

MMP: Matriks metalloproteinaz, MT-1 MMP: Membran tip 1 matriks metalloproteinaz, TIMP:

Doku matriks metalloproteinaz inhibitörleri.

(24)

Epidermal Büyüme Faktörü (EGF) gözyaşında da bulunan ve epitel hücrelerine mitojen etki gösteren bir polipeptittir. Yaralanmadan sonra hem parakrin hem de otokrin etki göstererek hücre proliferasyonunu arttırır (26, 48, 49).

Hepatosit büyüme faktörü (HGF) mezenşimal hücreler olan fibroblast ve makrofajlar tarafından sentezlenen bir glikoproteindir (48). Parakrin olarak santral ve periferal epitelyal hücrelerin normal proliferasyonunu düzenler (74). Epitelyal hücre migrasyonunu ve proliferasyonunu indükleyerek apoptozu inhibe eder (35, 48, 75). İn-vivo çalışmalarda korneal hasar sonra inflamasyonu baskıladığı gösterilmiştir (76).

Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF) epitelyal ve stromal hücreler tarafından salgılanarak epitelyal, stromal ve endotelyal hücreler üzerinde mitojenik etkiye sahiptir. Hücre göçünü arttırır ve stromadaki TGF-𝛽1 ekspresyonunu baskılar (49).

Keratinosit Büyüme Faktörü (KGF-1) FGF ailesinin bir üyesidir ve parakrin etki gösterir (35, 48). Özellikle korneal stroma tarafından sentezlenir ve reseptörleri limbal epitelyal hücrelerdedir. Epitelyal hücre proliferasyonunu indükler (26).

Trombosit Kökenli Büyüme Faktörü (PDGF) epitelyal hücreler tarafından üretilir.

Hem otokrin hem de parakrin etki ile keratositlerin proliferasyonunu ve migrasyonunu düzenler (35, 48).

Sinir Büyüme Faktörü (NGF) normalde aköz hümör ve gözyaşı filmine salınan ve nörotrofik bir büyüme faktörü olan bir proteindir (77). Korneal yara iyileşmesi sırasında epitel hücre migrasyonunu, proliferasyonunu, inervasyonunu ve keratositlerin myofibroblastlara farklılaşmasını indükler (35, 49).

İnsülin benzeri büyüme faktörü (İGF) keratositlerde ve korneal epitelyal hücrelerde eksprese edilir. Substans P ile sinerjistik olarak hareket ederek yara kapanmasını ve hücre proliferasyonunu arttırır, hücre migrasyonu ve farklılaşmasını düzenler (35).

(25)

Stromal Yara İyileşmesi

Yaralanma sonrası ilk stromal iyileşme cevabı anterior keratositlerde apoptozdur ve bu süreç İL-1, Fas ligand ve TNF-𝛼 gibi moleküller tarafından tetiklenir (35, 78). Artmış aktin sentezinden dolayı yaralanan alanın kenarındaki keratositler fibroblastlara dönüşür (75). Bu dönüşüm TGF-𝛽1, TGF-𝛽2 ve PDGF tarafından tetiklenir (35, 75, 79, 80) Sonrasında keratosit kaybı olan yara bölgesine gelen fibroblastlar, myofibroblastlara farklılaşırlar (75). Bu hücreler, ECM oluşturarak yara kapanması için kontraktil güç oluştururlar (35, 79).

İyileşmeden sonra, epitel bazal membranı bariyer fonksiyonunu tekrar kazanınca TGF-𝛽 ve PDGF düzeyleri düşer. Myofibroblastlar, myofibroblastlara bağlanan ECM’nin ve fibronektinin yıkımını indükleyen HGF’nin indüklemesi sonucu apoptoza giderler (75). Keratositler, anterior stromaya tekrar gelirler, ECM tekrar rezorbe olur ve korneal saydamlık tekrardan sağlanır (78).

(26)

Şekil-4: Korneal yara iyileşmesi sırasında epitel ve stromadaki etkileşimler.

İyileşme sonrası myofibroblastların uzamış şekilde ve fazla sayıda bulunması korneal opasite ile koreledir (75). Matür myofbroblastlar intraselüler kristalin üretimini azaltan opak proteinler olan vimentin, desmin ve 𝛼-smooth muscle actin (𝛼-SMA) eksprese ederler (78, 81). Myofibroblastlar, kollajen liflerinin homojen dağılımını engelleyen disorganize bir ECM oluştururlar (81).

TGF-𝛽 da bu abartılı ECM oluşumunu destekler (35). Yavaş turnover dolayısıyla bu yeni sentezlenen aberran ECM proteinleri skar oluşturur. Bu skarlar, normal stromada bulunmayan kollajen tip 3, tip 8, tip 14, tip 18 ve embriyonik fibronektin gibi proteinleri içerirler (35). Epitelyal bazal membranda bu senaryoda önemli rol oynar. EBM defektif ise TGF-𝛽 ve PDGF’in epitelden stromaya geçişine izin vererek bahsedilen olayları tetikler (81).

Yaralanma

Bazal Membran

Sessiz Keratositler

Myofibroblast Aktive Keratosit

İL-1𝛼 İL-1𝛼

MMP proliferasyonu

TGF-𝛽2

MMP’ler

ECM

(27)

Endotelyal Yara İyileşmesi

Korneal endotelyal yara iyileşmesinin diğer tabakalardan birtakım farkları vardır. İnsanda birçok dokuda yara iyileşmesinde yaranın küçülmesi ve remodellingi hücre proliferasyonu ile olurken, endotel tabakasında çok düşük proliferasyon yeteneklerinden dolayı insan endotelinde bu pek mümkün değildir (82). Korneal endotel hücrelerinde primer olarak migrasyon ve yayılma ile yara iyileşmesi oluşur. Yapılan çalışmalarda iyileşme döneminde endotelyal hücre proliferasyonunun çok düşük kaldığı gösterilse de bu görüş iyileşen endotel hücrelerinin amitotik olarak çoğaralarak binükleer bir yapı aldığı görüşü ile çelişmektedir (83, 84). Korneal endotel hücre hasarı katarakt cerrahisi, alkali yanık, kornea naklinde olduğu gibi direk yolla veya keratektomi sonrası olduğu gibi indirek yollarla gelişebilir (35).

Endotelyal yara iyileşmesi mekanizmalarından biri yara yerine göç eden hücrelerde olan fibroblastik değişimler ve bu hücrelerde oluşan aktin stres fiberleri ile görülen endotelyal mezenşimal transformasyondur (EnMT) (85, 86).

Retrokorneal fibröz membran gibi fibrotik komplikasyonların sebebi de EnMT’dir (87). Endotelyal yara iyileşmesinde endotel migrasyonu ve yara iyileşmesini düzenlediği bilinen büyüme faktörleri şunlardır; EGF, FGF-2, İL-1𝛽, PDGF, TGF- 𝛽2 ve VEGF (88-91). Hasarlanmış epitel hücrelerinden salgılanan İL-1𝛼 ve İL-1𝛽, stromal keratositlerde apoptoza neden olurken, endotel hücrelerinde bu sitokinler hücre migrasyonunu hem direk etki ile hem de indirekt etki ile arttırırlar.

Korneal Yara İyileşmesinin Rezolüsyonu

Korneal yara iyileşmesinde rezolüsyona giden süreç, yaralanma anında başlar. Ancak sonuca ulaşması birçok rejeneratif ve fibrotik mekanizmanın kendi içerlerindeki çekişmeleri ile belirlenir. Bu sonuca ulaşmada yaralanmanın şiddeti, süresi, derinliği ve muhtemelen genetik faktörler belirleyicidir (92). Epitelyal bazal

(28)

sonra epitelden birçok sitokin salgılanır. Keratositler kemokinler üretir. Korneal fibroblastlar monosit, makrofaj, fibrosit ve lenfosit gibi kemik iliği kökenli hücreleri korneal stromaya çekerler. Bu hücrelerin çoğu kendi sitokin ve kemokinlerini çekerek oluşan cevabı arttırırlar (93, 94). Ancak bu hücrelerin çoğu, devam eden inflamasyonu ve fibrozisi kontrol etmek adına apoptoza giderler (95, 96). Çoğu keratosit ve fibrosit kökenli progenitor hücreler, matür myofibroblastlara farklılaşırlar ancak bu hücrelerin büyük bir kısmı muhtemelen TGF-𝛽 ve benzeri sitokinlerin yetersiz uyarması nedeni ile farklılaşmayı bırakarak ölürler. Eğer hasarlanan EBM zamanında iyileşir ve İL-1, TGF-𝛽, PDGF ile diğer sitokinlerin stromaya yüksek düzeyde geçişi engellenir ise rejeneratif süreç baskın hale gelir.

Kornea normal homeostatik dengesine günler içerisinde yeniden gelir (97). Ancak eğer hasarlanma şiddetli ise ya da epitel kapanması herhangi bir nedene bağlı olarak gecikmiş ise EBM tam anlamıyla rejenere olmayacaktır. Bu da büyüme faktörleri ve sitokinlerin stromaya penetrasyonunun devam etmesine ve öncül hücrelerin myofibroblastlara dönüşerek fibrozisin devam etmesi şeklinde dengeyi bozacaktır (96, 98, 99). Eğer yaralanma DM’yi de kapsıyorsa, posterior korneadaki fibrotik cevap uzayabilir ve DM rejenerasyonu ihtimali azalır (96, 98).

Myofibroblastların apoptozisi ile myofibroblastların öncüllerinden farklılaşması arasındaki dengeyi kurmada, ekstrastromal (epitel, gözyaşı, endotel, aköz hümör) TGF-𝛽1 ve otokrin/parakrin İL-1 düzeyleri anahtar rolü oynamaktadır (100-103). Korneal epitelyal ve stromal hücreler aynı zamanda İnterleukin-1 Reseptör Antagonisti üreterek İL-1 ilişkili süreçleri düzenlenler (104).

EBM ve/veya DM bir kez rejenere olduktan sonra İL-1 etkisi baskın hale gelir ve hücreler apoptoza gider (92).

Korneal Kimyasal Yaralanmalar

Oküler kimyasal yaralanmalar önemli acil yaralanmalardır ve derhal değerlendirme ve yönetim gerektirir. Bu yaralanmaların korneal erime, limbal kök hücre yetmezliği ve sekonder glokom gibi en ciddi sekelleri kronik dönemde

(29)

karşımıza çıksa da erken dönem tanı ve tedavi görme kaybı ile giden bu sekelleri önleyebilir. Tedavinin esas amaçları korneal saydamlığın geri kazanılması, oküler yüzeyin normalleştirilmesi ve glokomatöz optik sinir hasarının engellenmesidir (6).

Epidemiyoloji

Oküler kimyasal yaralanmalar, oküler yaralanmaların %11,5 ile %22,1’ini oluşturur (3). ABD’de yapılan epidemiyolojik bir çalışmada 1-2 yaş arasındaki çocuklarda diğer yaşlara göre daha fazla oküler kimyasal yaralanma riskinin daha yüksek olduğunu göstermiştir (4). Kliniğimizde yapılan bir çalışmada ise iş kazalarında, çalışan yaş grubunda ise 82 hastanın 80’i erkek ve ortalama yaş 32,9 olarak belirtilmiştir (105). Oküler yanıklar iş yerlerinde, laboratuvarlarda, evde kazara oluşabileceği gibi bir saldırı sonucu da gerçekleşebilir. Birçok farklı kimyasal oküler yanığa sebep olabilir. Oküler yanıkların %60’ının sebebi alkali yanıklardır (106).

Patogenez

Asit Yanıkları ve Patogenez

Asitler, gözün normal pH’ından (7,4) daha düşük pH değerlerine sahip maddelerdir. Oküler yüzey dokularındaki proteinleri presipite olması, asidin daha derin dokulara penetre olmasına nispeten engel olur. Dolayısıyla alkali yaralanmalardan daha az zarar verirler ancak bunun bir istisnası hidroflorik asittir ve hücre membranlarını kolaylıkla geçebildiği için ön kamaraya ulaşması kolaydır. Asitlerin kollajen ile reaksiyonu sonucu kollajen fibrilleri kısaldığından göz içi basınçta ani bir yüksekliğe sebep olur (8).

(30)

Alkali Yanıklar ve Patogenez

Alkali yanıklar proteoliz, kollajen sentez bozukluğu, ülserasyon ve pH değişikliği ile korneal hasar oluşturur. Alkali maddeler lipofilik özelliktedir ve hücre membranlarından kolaylıkla geçebilirler. Bu da daha derin dokulara kadar ulaşmasına ve daha fazla hasar vermesine neden olur. Hasar gören dokulardan inflamatuar süreçlerin sonucu olarak proteolitik enzimler salınır ve doku hasarının daha da artmasına sebep olur. Ön kamaraya penetre olabilen alkali maddeler siliyer cisim ve trabeküler ağa hasar verebilir. Katarakt oluşumuna neden olabilir (8).

Oküler yanık sonrası kornea ve konjonktiva epitelinin ciddi şekilde zarar görmesi durumunda pluripotent limbal kök hücreler de zarar görebilir. Buna bağlı olarak limbal kök hücre yetmezliği oluşabilir. Bu da korneanın neovaskülarizasyonuna ve opasifikasyonuna sebep olabilir. Kornea ve sklera dokusunun büzüşmesine bağlı olarak akut göz içi basınç (GİB) yüksekliği görülebilir (107). Kronik dönemde de trabeküler ağ hasarına ve trabeküler ağda inflamatuar debris birikimine bağlı olarak GİB yüksekliği görülebilir. Konjonktival hasarlanma sonrası şiddetli skarlaşma, perilimbal iskemi ve forniks kontraktürleri gelişebilir. Goblet hücre kaybı ve konjonktival inflamasyon sonucu oküler yüzey kuruluğu görülebilir. Semblefaron oluşumuna bağlı olarak entropiyon ve ektropiyon gibi kapak malpozisyonları olabilir (8).

Klinik Süreç

Oküler kimyasal yanıkların klinik süreci acil, akut, erken onarım ve geç onarım fazlarına ayrılabilir (108).

Acil faz, oküler yüzeyin kimyasal ajanla temas ettiği an başlar. Bu aşamada hasarlanmanın derecesini tayin etmek ve prognoz için belirleyici olan total korneal epitel defekti, konjonktival epitel defekti alanı, limbal iskeminin kaç kadran

(31)

olduğu, korneal opasifikasyonun alanı ve dansitesi, artmış GİB ve lens saydamlığı önemli parametrelerdir (102).

Yanıktan sonraki ilk yedi gün, iyileşmenin akut fazını oluşturur. Bu aşamada doku, debrisini atar ve yüzeyel korneal epitel iyileşir. Epitel tabakası, stromal erimeye sebep olan gözyaşındaki enzimlerden stromayı korur ve rejenerasyonu düzenler. Oküler yüzeyde ve göz içi dokularda ciddi bir inflamatuar reaksiyon oluşur (8). Bu aşamada GİB artışı bimodaldir (107).

Yanıktan sonraki 7. ve 21. Günler arasındaki faza erken onarım fazı denir.

Bu faz, akut inflamatuar olaylardan ve epitel rejenerasyonundan kronik inflamasyon, stromal onarım ve skarlaşma fazına geçiş dönemidir. Korneal ülserasyon bu fazda gerçekleşme eğilimindedir. Korneal epitelden ve PMNL’den salgılanan kollajenaz, metalloproteinaz ve diğer proteinazların sonucunda stromal erime olur (8).

3. Haftadan sonra devam eden iyileşme sürecine geç onarım fazı denir.

Kimyasal yaralanmadan üç hafta sonrasında geç onarım fazı başlar. Bu aşamada grade 1 ve grade 2 yanıklarda iyi bir görsel prognoz varken, grade 3 ve grade 4’te görsel prognoz zayıftır. Kimyasal yanıkların geç dönem komplikasyonları az görme, korneal skarlaşma, kuru göz, semblefaron, glokom, üveit, katarakt ve ektropiyon, entropiyon gibi oküler adneks anomalileridir (8).

Kimyasal Yanıkların Sınıflandırılması

Tablo-2: Roper-Hall sınıflaması

Grade Prognoz Kornea Konjonktiva/Limbus

1 İyi Korneal epitel hasarı Limbal iskemi yok.

2 İyi Korneal haze, iris detayları görünür. <1/3 limbal iskemi var.

3 Sınır Total epitel defekti kaybı, stromal haze, iris detayları görülmez.

1/3 – 1/2 limbal iskemi var.

4 Kötü Kornea opak, iris ve pupil görülmez. >1/2 limbal iskemi

(32)

Tablo-3: Dua sınıflaması.

Grade Prognoz Klinik Bulgu Konjonktival

katılım

1 Çok iyi Limbal tutulum yok 0%

2 İyi ≤3 kadran limbal tutulum ≤%30

3 İyi >3-6 kadran limbal tutulum %30- %50 4 Sınırlı iyi >6, <9 kadran limbal tutulum %50- %75 5 Sınırlı kötü >9, <12 kadran limbal tutulum %75- %100 6 Çok kötü Tüm limbus tutulumu Tüm konjonktiva

katılımı

Akut oküler kimyasal yanıklar, yanık anındaki tutulumun yerine göre anatomik olarak korneal, konjonktival ve limbal yanıklar olarak sınıflandırılabilirler. Pek çok sınıflandırma sistemi tanımlanmıştır ancak en çok kullanılanlar Roper-Hall ve Dua sınıflandırmalarıdır (Tablo-2, Tablo-3) (109, 110).

Roper- Hall sınıflaması, korneal haze ve limbal iskemi miktarına göre doku hasarı ve dolayısıyla prognozu belirleyen bir sınıflamadır (Tablo-2). Dua sınıflaması ise limbal hasarın saat kadranı derecesinden cinsini ve bulbar konjonktival tutulumun yüzdesine göre sınıflar. Roper Hall sınıflamasında grade 4 kendi içinde heterojen bir grup oluşturduğundan Dua sınıflaması bu grubu da kendi içinde böler.

Oküler Kimyasal Yanıklara Yaklaşım

Oküler kimyasal yanıklarda medikal tedavi yakıcı ajanının yüzeyden uzaklaştırılmasını, oküler yüzeyin bolca irigasyonunu, epitelizasyonun desteklenmesini, ülserasyonun olabildiğince azaltılmasını ve inflamasyonun kontrolünü kapsar.

(33)

Tablo-4: Korneal kimyasal yanıkta fazlarına göre önerilen müdahaleler.

GİB: Göz içi basınç, TZP: Trombositten zengin plazma.

Faz (Gün) Önerilen Müdahaleler Acil

Değerlendirme ve Tedavi (0. gün)

Hastaneye gelmeden:

En kısa sürede bulunabilen en temiz solüsyon ile bol irigasyona başlanmalıdır.

Hastanede:

Hızlı değerlendirme yapılmalıdır.

Partiküllü materyaller mümkün olduğunda uzaklaştırılmadır. Göz kapaklarının altı da temizlenmelidir.

Bol irigasyona devam edilmelidir, aralıklı olarak litmus kâğıdı ile oküler yüzeyin pH’ı değerlendirilmelidir.

Stabil bir pH değerine ulaştıktan sonra biyomikroskopik muayene yapılmalıdır ve yanık şiddeti Dua klasifikasyonuna göre sınıflandırılmalıdır.

Akut (1.-7. gün) Erken Onarım (8.-21. gün)

İlk 7 gün boyunca epitel defekti boyutundan bağımsız olarak topikal kortikosteroid başlanmalıdır.

Epitelizasyon tamamlandıysa kortikosteroidlere devam edilmelidir.

Koruyucu içermeyen suni göz yaşı damlaları sık şekilde topikal olarak kullanılmalıdır.

Topikal antibiyotik tedavisi başlanmalıdır.

GİB kontrol edilmeli, yüksek ise antiglokomatöz başlanmalıdır.

Medikasyonla kontrol edilemezse glokom cerrahisi seçenek olarak düşünülmelidir.

Sistemik tetrasiklin ve vitamin C başlanmalıdır. Kliniğimizde topikal olarak 10%’luk N-asetil sistein, 10% sodyum sitrat ve 10% sodyum askorbat tedavisi de başlanmaktadır.

Grade 3 veya üzeri yanıklarda otolog serum veya TZP gibi biyolojik ajanlar başlanmalıdır.

Grade 4 ve üzeri yanıklarda amniyon membran transplantasyonu mümkünse ilk hafta içerisinde düşünülmelidir.

Skleral erime veya iskemi varlığından tenoplasti düşünülebilir.

Geç Onarım (>21. gün)

Komplikasyonların düzeltilmesine yönelik tedavi planlanır.

Stabil bir oküler yüzey elde edene kadar önceki tedaviler devam ettirilir.

Endotel dekompansasyonu varlığında veya görmeyi tehdit eden skar varlığında lamellar veya penetran keratoplasti düşünülebilir.

Tek taraflı limbal kök hücre yetmezliği durumunda konjonktival limbal otogreft, çift taraflı kök hücre yetmezliği durumunda kültüre limbal epitel transplantasyonu, akrabadan konjonktival limbal allogreft veya keratolimbal allogreft düşünülebilir.

Greftli veya greftsiz semblefaron serbestleştirme, forniks ve kapak rekonstruksiyonu düşünülebilir.

(34)

Acil Değerlendirme ve Tedavi

Akut oküler kimyasal yaralanmalarda yerinde acil müdahale uzun dönem komplikasyonların önlenmesinde önemlidir. Oküler yüzeydeki partiküllerin temizlenmesi ve bol irigasyon, yaralanmanın şiddetini azaltan tedavilerdir (7).

İrigasyon, oküler yüzey pH’ı normale dönene kadar devam etmelidir. En az 30 dakika boyunca, 1 – 3 litre sıvı ile irigasyon önerilir. İrigasyon sonrasında kapaklar çevrilerek kapakların altlarında partikül kalıp kalmadığı değerlendirilmeli, kalması durumunda onların da pamuk çubuk vasıtası ile temizlenmesi gerekmektedir.

İrigasyonda çeşitli sıvılar kullanılabilmektedir. Bunlar; su, normal salin, Ringer laktat, fosfatlı tamponize mayi gibi medikal çözeltiler ve Diphoterine ® (Prevor, Cologne, Germany) ile Cederroth® (Cederroth Industrial Products, Upplands Vasby, İsveç) gibi ticari ürünlerdir (111-116). Musluk suyu ile irigasyon, fizyolojik sıvılar bulunamadığından etkili bir tedavidir ancak hipoosmolaritesi nedeniyle korneal ödeme neden olabilir (111). Diphoterine ve Cederroth solüsyonları deneysel olarak intrakamaral pH nötralizasyonunda çeşme suyuna üstündür ancak salin ve izotonik fosfat tamponlu mayiler intraoküler pH’ı tamponlamadıklarından çeşme suyundan daha az nötralizandırlar (117).

İrigasyon solüsyonunun türünden ziyade irigasyonun bir an önce başlanması daha önemlidir.

Akut Tedavi

Oküler kimyasal yanıklara acil müdahale ve değerlendirme yapıldıktan sonra akut tedavi süreci başlar. Tedavinin ana amaçları sağlıklı bir şekilde epitelizasyonu sağlamak, kollajen sentezi ile kollajen yıkımı arasındaki dengeyi kontrol etmek ve oluşabilecek sekelleri en aza indirmektir. Akut faz tedavisinde geniş spektrumlu antibiyotikler, sikloplejikler ve antiglokomatöz ilaçlar kullanılır.

Bunlar dışında epitelizasyonu destekleyici ve inflamasyonu azaltan çeşitli ajanlar da kullanılır.

(35)

Re-epitelizasyon ve Ülser Tedavisi

Oküler kimyasal yaralanma sonrası epitelizasyonu desteklemek amaçlı suni göz yaşı, fibronektin, EGF, retinoik asit ve sodyum hyaluronat gibi çeşitli ajanlar kullanılabilir ancak suni gözyaşı dışındakilerin yararları klinik çalışmalarda henüz gösterilmemiştir (9).

Suni gözyaşları akut oküler kimyasal yaralanmaların ana tedavilerinden biridir ve epitelizasyonu artırmak amaçlı rutin olarak kullanılırlar (3). Koruyucu içermeyen preparatlar persistan epitelyopatiyi hafifletebilir, rekürren erozyonları azaltabilir ve görsel rehabilitasyonu hızlandırırlar (9).

Fibronektinin tavşanlarda akut korneal kimyasal yaralanma sonrası yara iyileşmesini desteklediği gösterilmiştir (118).

EGF’nin, yara iyileşmesinin erken dönemlerinde keratositlerin proliferasyonunu indükleyip reepitelizasyonu desteklediği hayvan deneylerinde gösterilmiştir (119).

Vitamin A normal epitel büyümesi ve farklılaşması için elzemdir (120).

Vitamin A türevi olan retinoik asidin limbal kök hücreleri, geçici çoğalan hücrelere dönüştürdüğü, korneal ve limbal geçici çoğalan hücrelerin çoğalmasını engellediği ve anormal terminal epitel farklılaşmasını engellediği deneysel çalışmalarda gösterilmiştir (121).

Sodyum hyaluronat, hücre çoğalmasını arttıran yüksel molekül ağırlıklı bir glikozaminoglikan ve ekstraselüler matriks bileşenidir. Yüksek molekül ağırlıklı sodyum hyaluronat biosentetik yolakları, hücre migrasyonunu, hücre çoğalmasını ve protein yıkımını düzenleyerek yara iyileşmesini uyarır ve hücre ölümünü engeller (122).

Askorbat, tetrasiklinler ve kollajenaz inhibitörleri akut oküler kimyasal yanık sonrası onarımı destekler ve ülserasyonu azaltır. Askorbat ve tetrasiklinin hem sistemik hem de topikal kullanımı, yara iyileşmesinin akut fazına olumlu etki eder.

Kollajenaz inhibitörleri ile ilgili insanlarda kanıta dayalı çalışmalar yoktur.

(36)

Siliyer epitele ve siliyer epitel damarlarına ulaşan alkali yanıklar, askorbatın ön kamaraya transferinde azalmaya ve dolayısıyla askorbatın normal ön kamara değerinin üçte birine kadar düşmesine neden olabilir (123, 124). Bu azalmış askorbat düzeyi, korneadaki hücrelerde skorbütük bir tabloya neden olabilir ve fibroblastların kollajen sentezini zorlaştırır. Azalan askorbatın topikal veya sistemik yolla yerine konmasının deneysel çalışmalarda ülserasyonu ve perforasyonu azalttığı gösterilmiştir (123, 125, 126). Sistemik tedavide ön kamaraya geçiş, topikal tedavideki kadar olmadığı için topikal tedavi daha üstündür (126). Literatürde önerilen Dua sınıflamasına göre grade 3-4 yaralanmalarda, tedavi oral yoldan günde 4 kez 500 mg askorbat ile birlikte topikal olarak başlangıç olarak ilk dört hafta 2 saatte bir %10’luk sodyum askorbat tedavisidir (9).

Tetrasiklinler, oküler kimyasal yanıktan sonra korneada kollajen yıkımını engellerler (127). Oküler dokulardaki artmış tetrasiklin seviyesinin alkali yanık sonrası korneal yıkımı azalttığı gösterilmiştir (128). Tetrasiklinler, nötrofil kollajenaz ve epitelyal jelatinaz genlerinini ekspresyonunu azaltma, alpha-1 antitripsin yıkımını baskılama, reaktif oksijen radikallerinin temizleme gibi birçok mekanizma ile matriks metalloproteinazları inhibe eder (129-133). Tetrasiklinlerin anti-kollajenolitik mekanizması, antimikrobial mekanizmasından farklıdır (133).

Akut oküler yanıklarda, günde dört kez oral 250 mg tetrasiklin, topikal tetrasiklin preparatları (%1 damla ya da %3 pomad) ile birlikte kullanılabilir (9).

Kollajenaz inhibitörü olan N-asetil sistein (%10-%20) ve diğer metalloproteinazların sentetik inhibitörleri, alkali yanık olan korneada ülserasyonu önemli miktarda engeller veya geciktirirler (127, 134-138). Aynı zamanda kornea dokusunda PMNL’lerin toplanmasını önemli miktarda azaltırlar (134). Ancak, insanlarda yeterli klinik çalışma yoktur.

Bizim kliniğimizde de şiddetli korneal kimyasal yanık vakalarında topikal olarak %10 N-asetil sistein, %10 sodyum askorbat ve %10 sodyum sitrat tedavisini rutin olarak başlanmaktadır.

(37)

Anti-İnflamatuar Tedavi

İnflamasyonu kontrol eden ajanlar kortikosteroidler, progestasyonel steroidler, nonsteroidal antiinflamatuar ajanlar ve sitrattır.

Kortikosteroidler akut ve kronik inflamatuar durumlarda ana tedavilerden biridir. İnflamatuar hücre infiltrasyonunu azaltır, PMNL’lerin sitoplazmik ve lizozomal membranlarını stabilize ederler (139, 140). Alkali yanık sonrası ilk hafta, kortikosteroidler melting riskini arttırmadan yoğun bir şekilde kullanılabilir.

Topikal prednizolon %1 veya topikal dekzametazon %0,1 akut fazda iki saatte bir olacak şekilde kullanılabilir ancak 10-14 gün içerisinde yavaşça azaltılmalıdırlar (9). Hayvan deneylerinde, topikal kortikosteroidlerin altı günden sonra kullanımının korneoskleral erime insidansını arttırdığı görülmüştür (141).

Progestasyonel steroidler, kortikosteroidlere göre daha az potent antiinflamatuar ajanlardır. Ancak, kortikosteroidlere göre stromal onarım ve kollajen sentezi üzerine daha az inhibitör etkileri vardır (142).

Sodyum sitrat, alkali yanık sonrası korneal ülser oluşumunu kollajenaz aktivitesini engelleyerek ve PMNL’lerin korneaya infiltrasyonunu engelleyerek önemli ölçüde azaltır (127, 143, 144). Sitrat, kalsiyum ve magnezyum şelatörü olarak görev yapar (145). Alkali yanıklarda %10’luk topikal sodyum sitratın,

%10’luk sodyum askorbattan, %20’lik asetilsisteinden veya suni göz yaşından korneal ülserasyon ve perforasyonu azaltma bakımından üstün olduğu gösterilmiştir (146). Alkali yanık sonrası akut fazda önerilen doz iki saatte bir

%10’luk sodyum sitratın topikal olarak dört hafta kullanıldıktan sonra kademeli azaltma önerilir (9).

Adjuvan Tedavi

Başlangıç tedavisinde, özellikle epitel defekti varlığında profilaktik topikal antibiyotik kullanılması sekonder enfeksiyon gelişiminin engellenmesi açısından

(38)

Roper – Hall sınıflamasına göre özellikle grade 3 ve 4 olgular, glokom ile ilişkilidir ve glokom cerrahisi gerekebilir. Bu tarz olgularda GİB yükselmesi genellikle ilk bir hafta içerisinde olur (147). GİB yüksekliğini azaltmak için topikal aköz supresanları önerilir (9). Eğer GİB 30 mmHg’dan yüksek ise sistemik antiglokomatöz ajanlar düşünülebilir. Sistemik ajan kullanımı, aynı zamanda topikal ajanların epitel toksisitesinden koruyabilir.

Topikal Biyolojik Ajanlar

Otolog serum, umbilikal kord serumu, amniyotik membran süspansiyonu ve trombositten zengin plazma (TZP) gibi biyolojik serumlar epitelizasyonu destekler ve yara iyileşmesini hızlandırır (148-153). Bu serumlar aynı zamanda kuru göz, persistan epitel defekti, nörotrofik ülser, rekürren erozyon sendromu ve süperior limbik keratokonjonktivit gibi oküler yüzey hastalıklarında da kullanılabilir (9).

Akut oküler kimyasal yanıklarda biyolojik serumların kullanılmasının sebebi yüksek düzeylerde farklı BF’leri içermeleridir. Otolog serum EGF, FGF, PDGF, HGF, TGF-𝛽, IGF-1 ve NGF gibi büyüme faktörlerini içerir. Aynı zamanda A vitamini, substans P, fibronektin, immunoglobulinler ve alfa 2 makroglobulin gibi serum proteazları içererek yara iyileşmesi ve epitelizasyonunu hızlandırır (154- 156). Umbilikal kord serumunun da içeriği otolog seruma benzerdir ancak içerisindeki büyüme faktörü miktarı otolog serumdan birkaç kat fazladır (157).

Amniyotik membran da BF açısından zengindir. Ek olarak antiinflamatuar ve antifibrotik özellikleri de vardır (158-160). Transplantasyona ek olarak amniyon membran süspansiyonu da topikal olarak kullanılabilir (153).

Trombositten Zengin Plazma (TZP)

Trombositten zengin plazmanın rejeneratif özelliği sayesinde son yıllarda giderek artan şekilde ortopedik cerrahi, plastik cerrahi, kozmetik cerrahi, dental

(39)

cerrahi, oftalmik cerrahi gibi alanlarda kendine kullanım alanı bulmaktadır (161).

TZP, içerisinde bulunan birçok BF ve sitokinle iyileşmeyi hızlandırır (Tablo-5).

Otolog TZP, kana göre 5 – 6 kat daha fazla PDGF, TGF-𝛽1, VEGF, Endotelyal Büyüme faktörü ve 8 kat daha fazla trombosit içerir (148). TZP’nin yara iyileşmesindeki çalışma mekanizmasının, normal yara iyileşmesi sırasında hücresel ve moleküler yollarla gerçekleşen trombosit aktivasyonudur (162).

Trombosit içermesinin önemli bir avantajı da büyüme faktörleri ve sitokinlerin uzamış salınımıdır (163). TZP, öncesinde trombositlerde sentezlenmiş ve 𝛼 granüllerinde paketlenmiş olan BF’nin salınımı ile fonksiyon kazanır. Bu BF’lerin aktif sekresyonu kanın pıhtılaşmaya başlamasıyla 10 dakika içerisinde başlar.

Daha önceden sentezlenen BF’lerin %95’i ilk bir saat içerisinde salınır. Erken dönemde bu hızlı BF salınım döneminden sonra trombositler yaklaşık 7 gün daha yaşarlar ve bu dönemde de ilave BF ve sitokin salınımına devam ederler (163).

Randomize kontrollü bir çalışmada topikal TZP’nin epitelizasyonu hızlandırmada güvenli ve etkili bir yöntem olduğu gösterilmiştir. Otolog TZP tedavisinin kuru göz, korneal ülser ve laser in situ keratomileusis (LASIK) sonrası oküler yüzey bozukluğunda faydalı olduğu gösterilmiştir (11, 164, 165). Topikal tedavinin yanında subkonjonktival uygulamanın da etkili olduğu gösterilmiştir (166). TZP’nin intravitreal uygulamasının da maküler hol cerrahisi sonrası anatomik başarıyı arttırdığı randomize kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir (167).

Referanslar

Benzer Belgeler

Yaklaşık olarak dış havanın yaş termometre sıcaklığına kadar soğutan hava yardımı ile plate eşanjörde soğuk bir yüzey elde edilir, dışarıdan alınan hava

Hastaya kesit aydınlatma ile tüm kornea alanı taranarak yapılan dikkatli muayene ile stromal ödemin en fazla olduğu alanda daha iyi fark edilebilen Descemet membran dekolmanı

Cho ve arkadaşları 16 da katarakt cerrahisi sonrası cerrahi öncesi kuru gözü olan olgularda kuru gözün alevlendiğini olmayan gözlerde ise kuru göz geliştiğini

Günümüzde ise LKHY tedavisinde, çok küçük bir limbal doku kullanılarak, hem verici gözde LKHY oluşma riskini çok azaltan hem de geretiğinde tekrarlama olasılığı

Risk faktörü olarak ilk sırada primer cerrahi yaşı, mikrokornea, afaki/psödofaki ve sistemik pataloji varlığı; ikincil olarak ise psödofakik gözlerde, primer/sekonder

sonras› acil olarak göz klini¤ine baflvurmufl fakat iris, lens gibi dokularda fliddetli hasar oluflturmam›fl, ön ka- maras› hafif s›¤ ya da normal derinlikte, korneal

Ama~: Dc;:lii giri§im [e§zamanh pnetran keratoplasti (PKP), katarakt ekstraksiyonu ve arka kamara gtizic;:i lensi (GiL) implantasyonu] ile iki a§amah giri§im (farkh zamanlarda

Kuşdili (harap), Yoğurtçu, Kalamış bahçesi, Fenerbahçe Belvü bahçesi, Fenerbahçe, Sua- diye Şenyol Çmardibi bahçesi (sahneli), Suadiye plajı (çalgılı)