• Sonuç bulunamadı

Yeni Geliştirilen Oral Hipoglisemik Ajanlar

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "Yeni Geliştirilen Oral Hipoglisemik Ajanlar"

Copied!
5
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

Tip 2 diabetes mellitus (DM), insülin rezistans› ve göreceli olarak yetersiz pankreas beta hücresi insülin sal›n›m› ile karakterize kronik bir hastal›kt›r. Bu has- tal›kta, bozulmuş bir 1. faz insülin cevab›, gecikmiş bir 2. faz insülin sal›n›m› ve sonuçta hipergliseminin üstesinden gelmede yetersizlik sözkonusu olmakta- d›r. Altta yatan insülin direncinin patofizyolojide çok önemli olduğu yap›lan pekçok çal›şma ile gösteril- miştir.

Sülfonilüreler, bu hastal›ğ›n tedavisinde uzun y›llar- d›r kullan›lmakta olan ve gün boyu glisemiyi azalt- makta başar›l› olduklar› gösterilen, esas etki meka- nizmalar› insülin sal›n›m›n› uyarmak olan oral hipog- lisemik ajanlard›r. Ancak bu ajanlar›n özellikle öğünlerini kaç›ran hastalarda ciddi hipoglisemilere yol açabilme sorunu bulunmaktad›r. Bu nedenle bu ajanlara alternatif olarak son y›llarda sülfonilüre ol- mayan insülin sekretogoglar› geliştirilmiş ve piyasa- ya sürülmüştür. Bu ajanlar aras›nda ilk keşfedilenler ve kullan›m alan›na girenler “benzoik asit türevi”

olan ve “glinidler” olarak da adland›r›labilen repagli- nid ve nategliniddir. İleride bu yeni oral hipoglise- mik ajanlardan ayr›nt›l› olarak bahsedilecektir.

Tip 2 DM’de insülin direncinin moleküler mekaniz- malar› bugün için tam olarak anlaş›lm›ş değildir. İn- süline bağ›ml› glukoz al›m› ve kullan›m›nda bozuk- luk sözkonusudur. Hastalarda karaciğer, kas ve yağ dokusu hücrelerinde insülinin etkisine direnç sözko- nusudur. İnsülin direncinde ayr›ca serbest yağ asitle- rinin artmas› da önemli etkiye sahiptir. Yağ asitleri ile insülin aras›ndaki ilişki klinik aç›dan önemlidir, çünkü aşağ›da tart›ş›lacak olan yeni s›n›f oral antidi- yabetik ilaçlar olan glitazonlar, yağ dokusunda lipo- lizisi engelleyerek serbest yağ asitlerini azalt›p kan

şekeri kontrolünü kolaylaşt›r›rlar. Glitazonlar antidi- yabetik ajanlar aras›nda yeni bir etki mekanizmas›na sahiptirler. Bu ilaçlar, yağ, kas ve karaciğer hücrele- rinde insülin direncini doğrudan azaltarak etki et- mektedir. İnsülin direncinin Tip 2 DM’de etyolojide direkt rol oynamas› ve makrovasküler hastal›klar için bağ›ms›z bir risk faktörü olmas› nedeniyle, bu özel- likleri bağlam›nda kardiyovasküler hastal›klar›n ön- lenmesi aç›s›ndan faydal› olduklar› öne sürülmekte- dir. Çünkü sadece kan şekeri kontrolünün makrovas- küler komplikasyonlar›n önlenmesinde yetersiz kal- d›ğ›, yak›n zamanda yap›lan “United Kingdom Pros- pective Diabetes Study (UKPDS)” çal›şmas›yla da gösterilmiş bulunmaktad›r.

GLİTAZONLAR (TİAZOLİDİNEDİONLAR) Tiazolidinedionlar (TZD) yağ, kas ve karaciğer do- kusunda insülin direncini doğrudan azaltarak etki ederler. TZD tedavisi ile kan şekeri kontrolü, hipog- lisemi olmadan sağlanmaktad›r. Hayvan modellerin- de yap›lan çal›şmalarda bu ajanlar›n trigliserid dü- zeylerini ve serbest yağ asitlerini azaltt›klar› bulun- muştur. TZD’lerin bu etkilerinin hem hiperinsüline- mik hayvan modellerinde, hem de DM’si olmayan hayvanlarda gözlenmesi, glukoz düşürücü etkiden bağ›ms›z bir mekanizmay› akla getirmektedir.

TZD’lerin etki mekanizmas› Şekil 1’de özetlenmiştir.

TZD’ler genel olarak yağ, çizgili kas ve karaciğer hücrelerini, insülinin etkisine daha duyarl› hale getir- mektedir. Bu etki, insülinin yokluğunda ortadan kay- bolmaktad›r. Yani TZD’ler insülin yokken kan şeke- rini düşürücü etkilerini gösterememektedir. Bu ne- denle bu ajanlara “insülin-sensitizer” de denmektedir.

Şekil 1’de de görüldüğü gibi, TZD’lerin moleküler he- defi, bir transkripsiyon faktörü olan PPAR-γ(peroksi-

Yeni Geliştirilen Oral Hipoglisemik Ajanlar

Doç. Dr. Ömer Alper GÜRLEK*

* Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dal›, ANKARA

(2)

zom proliferatör-aktive reseptör gama)’d›r. PPAR-γ, retinoid X reseptörü (RXR) ile bir heterodimer oluş- turmaktad›r. TZD’lerle indüklendiği zaman, heterodi- merde yap›sal bir değişiklik meydana gelir. Bu durum, PPAR-γ-RXR kompleksinin hedef genlerinde transk- ripsiyonun değişmesine yol açar. Bu genler aras›nda lipid metabolizmas› ve enerji dengesi ile ilgili durum- lar› kodlayan lipoprotein lipaz, glukokinaz, GLUT-4 gibi genler de bulunmaktad›r. PPAR-γ’n›n yağ hücre- lerinde yüksek miktarda bulunmas›, esas etki yerinin buras› olduğuna işaret etmektedir. Tablo 1’de TZD’le- rin yağ, kas ve karaciğer dokular›nda ortaya ç›kard›k- lar› etkiler gösterilmiştir. Tablo 1’de de görüldüğü gi- bi bu etkiler tamamen hedef dokuda insülinin yapt›ğ›

etkilerin ayn›s›d›r.

TZD’nin indüklediği PPAR-γ aktivasyonunun, yağ hücrelerinden çizgili kas hücrelerine, insülin direnci- nin azalmas›na neden olan endokrin sinyallerin gön- derilmesine yol açt›ğ› öne sürülmektedir. Bu sinyal- lerden bir tanesi de TNF-α(tümör nekroz faktörü al- fa) olabilir. TZD’lerin TNF-αdüzeylerini düşürdük- leri gözlenmiştir. Bir başka olas› faktör de leptindir.

Ayr›ca serbest yağ asitlerindeki azalma da, insülin direncinin azalmas›nda rol oynamaktad›r.

TZD’ler, PPAR-g arac›l›ğ›yla olan etkileri bak›m›n- dan benzer özellikte olmalar›na rağmen, bağlanma afiniteleri ve biyolojik güçleri aç›s›ndan farkl›l›k göstermektedir. Troglitazon, Tip 2 DM’nin tedavi- sinde ilk kullan›lan TZD’dir. Ancak güvenilirlik aç›- s›ndan özellikle ciddi karaciğer toksisitesi, klinik kullan›m›n› k›s›tlam›şt›r. Avrupa Birliği’nde ruhsat alamam›ş olan bu ajan, bir süre ABD’de kullan›lma- s›na rağmen, yak›n zamanda “Food and Drug Admi- nistration, FDA” taraf›ndan piyasadan çektirilmiştir.

Dolay›s›yla bu yaz›da esas olarak bu grubun diğer üyeleri olan rosiglitazon ve pioglitazon üzerinde du- rulacakt›r.

Rosiglitazon

Yap›lan in vitro çal›şmalarda rosiglitazonun PPAR- γ’ya bağlanma afinitesinin hem troglitazon, hem de pioglitazondan daha fazla olduğu saptanm›şt›r. Ro- siglitazonun yemeklerle birlikte al›nmas› emilim h›- z›nda bir azalmaya yol açmakla birlikte, emilim bo- yutunda herhangi bir değişikliğe yol açmamaktad›r.

Eliminasyon yar› ömrü yaklaş›k olarak 3.7 saattir.

İlac›n günlük dozu 2-12 mg aras›ndad›r. Yemeklerle veya yemekten ayr›, tek ya da 2 bölünmüş dozda ve- rilebilir. Rosiglitazonun hafif-orta derecede böbrek yetmezliği koşullar›nda farmakokinetik özelliklerin- de önemli bir değişiklik meydana gelmemektedir.

Dolay›s›yla dozimetride böbrek fonksiyonlar›n›n çok büyük bir önemi olmad›ğ› vurgulanmaktad›r. Halbu- ki, karaciğer yetmezliği olan olgularda dozimetride değişiklik yap›lmas› gerekmektedir. Çünkü bu du- rumda eliminasyon yar› ömrü 6 saate kadar uzayabil- mektedir. Troglitazonda görülen ranitidin, digoksin ve metforminle etkileşim rosiglitazonda gözlenmez.

Rosiglitazonun klinik etkinliği Tip 2 DM’de pekçok çal›şma ile gösterilmiştir. Yap›lan çal›şmalar›n ço- ğunda daha önceden diyet veya diğer oral hipoglise- mik ajanlar› kullanan hastalar incelenmiştir. Bütün çal›şmalarda ortalama bazal açl›k plazma glukozu 10.2 mmol/L ve glikozile hemoglobin %8’in üzerin- dedir. Yap›lan bir çal›şmada, günde tek doz 4, 8 ve- ya 12 mg 8 hafta boyunca rosiglitazon uygulamas›- n›n plaseboyla karş›laşt›rmas› yap›lm›şt›r. Bu çal›ş- mada plasebo alanlarda ortalama açl›k plazma gluko- zu 7.4 mg/dL artarken, rosiglitazon alan hastalarda s›ras›yla 15.8, 35.7 ve 30.2 mg/dL azalma saptanm›ş- t›r. 8 mg uygulamas›n›n 4 mg’a göre daha etkin oldu- ğu, ancak dozun 12 mg’a ç›kar›lmas›n›n ilave katk›

sağlamad›ğ› sonucuna var›lm›şt›r.

Rosiglitazonun kombinasyon çal›şmalar› sülfonilüre, metformin ve insülinle yap›lm›şt›r ve tüm çal›şmalar randomize ve plasebo kontrollüdür. Rosiglitazonun sülfonilürelere (gliklazid, glibenklamid ve glipizid) eklenmesinin plaseboya göre anlaml› olarak glikozile hemoglobin ve açl›k glukozunda azalma sağlad›ğ› be- lirlenmiştir. Maksimum dozda metformin alan hasta- larda yap›lan bir çal›şmada, 4 veya 8 mg rosiglitazo- Tablo 1. TZD’lerin dokulardaki etkileri.

Yağ dokusu İskelet kası Karaciğer

Glukoz alımı Glukoz alımı Glukoneogenez

Yağ asiti alımı Glikoliz Glukojenoliz

↑ Lipogenez ↑ Glukoz oksidasyonu ↑ Glukoz alımı

↑ Glukoz oksidasyonu ↑ Glikogenez ↑ Lipogenez

Şekil 1. TZD etki mekanizmas›.

(PPAR-γ: Peroksizom proliferatör-aktive reseptör gama RXR: Retinoid X reseptörü).

TZD Glukoz Yağ asitleri

Glukoz al›m› ve kullan›m›

PPAR-γ-RXR

İnsüline yan›t genlerinin transkripsiyonu

Lipoprotein lipaz

(3)

nun tedaviye eklenmesi, glisemik kontrolde anlaml›

bir düzelme sağlam›şt›r. Konvansiyonel insülin teda- visi ile kontrolsüz olan bir grup hastada (n= 319), te- daviye rosiglitazon eklenmesi, 26 hafta sonunda gli- semik kontrolü anlaml› olarak düzeltmiştir.

Rosiglitazonun tolerabilite profili, tekbaş›na ya da kombinasyon tedavisi olarak bu ilac› alan 4327 olgu- nun verileri toplanarak analiz edilmiştir. Bu çal›şma- n›n sonucuna göre, rosiglitazona bağl› yan etkiler ne- deniyle çal›şmay› b›rakan hastalar›n (≤ %6.2-7.8) plasebo grubuna göre (%10.8) belirgin olarak daha az olduğu saptanm›şt›r. Kardiyovasküler yan etkiler, serum lipidlerinde yükselme, anemi ve ödem gibi yan etkilerin ise rosiglitazon alanlarda plasebo alan- lara benzer s›kl›kta olduğu rapor edilmiştir. Rosigli- tazonun sülfonilürelerle kombinasyonunun hipogli- semi riskini, metforminle kombinasyonunun da plaz- ma laktat seviyelerini artt›rmad›ğ› bildirilmiştir.

2526 olguluk bir seride, rosiglitazona bağl› hipogli- seminin, olgular›n %1’den az›nda olduğu görülmüş- tür.

Troglitazonun, hepatotoksisite nedeniyle piyasadan çekilmesi nedeniyle, diğer glitazonlar için de ayn›

yönde bir endişe meydana gelmiştir. 3455 olguluk bir seride yap›lan çal›şmalarda, s›k tekrarlanan kara- ciğer fonksiyon testlerinde ALT’nin üst s›n›r›n 3 ka- t›n› geçmesi sadece 6 (%0.17) olguda gözlenmiştir.

Bu oran plasebo alanlarda %0.18’dir.

Ancak son zamanlarda literatürde karaciğer toksisite- siyle ilgili daha olumsuz yönde yay›nlar ç›kmaya baş- lam›şt›r. Örneğin Forman ve arkadaşlar›, 2000 y›l›

içinde 69 yaş›nda 4 mg rosiglitazon alan bir hastada yoğun bak›m gerektirecek ağ›rl›kta fulminan karaciğer yetmezliği rapor etmişlerdir. İlac›n kesilmesini taki- ben destekleyici tedavi ile tablo tamamen düzelmiştir.

Bu durum da, henüz ülkemizde ruhsat almam›ş olan bu ilac›n verilmesi s›ras›nda yak›n karaciğer fonksi- yon testi takibi gerekeceğini düşündürmektedir.

Hayvan çal›şmalar›nda yüksek dozda rosiglitazonun kardiyak hipertrofiye yol açt›ğ› görülmüşse de, 380 olguluk bir seride günde 0.1-4 mg 12 haftal›k rosig- litazonun ekokardiyografide sol ventrikül kitlesini değiştirmediği saptanm›şt›r.

Pioglitazon

Hayvan çal›şmalar›nda pioglitazonun plazma glukoz, trigliserid ve insülin düzeylerini düşürdüğü gösteril- miştir. 20 mg/kg pioglitazon uygulamas›n›n farelerde daha küçük ve insülin-sensitif adipozidlerin oluşu- muna yol açt›ğ› gözlenmiştir. Farede 28 günlük piog- litazon tedavisi, glukoz kullan›m›nda anlaml› bir art- ma, insülin etkinliğinde de anlaml› bir düzelme sağ-

lam›şt›r. Pioglitazon monoterapisi genellikle iştah ar- t›ş› ve kilo al›m›n› da beraberinde getirmektedir. Pi- oglitazon, esas olarak adipoz dokuda glukoz al›m›n›

ve kullan›m›n› 3-4 kat, soleus kas› glukoz kullan›m›- n› ise 1.7 kat artt›rm›şt›r. Yedi günlük pioglitazon te- davisi ile hesaplanan pioglitazonun eliminasyon yar›

ömrü 15 mg için 4.9 saat, 30 mg için de 4 saattir. Pi- oglitazonun günlük dozu 15-45 mg aras›nda değiş- mektedir. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden ay- r› zamanda verilebilir. Yirmibir olguluk bir seride yap›lan bir çal›şmada, ağ›r renal yetmezlik durumun- da pioglitazonun metabolitleri olan MIII ve MIV de bir azalma olduğu, proteinlere daha az bağlanma ne- deniyle serbest ilaç miktar›ndaki artmaya ikincil he- patik klerensinin artt›ğ› saptanm›şt›r. Net etki olarak renal yetmezlik durumunda artm›ş hepatik klerensin kompansasyonuyla plazma serbest pioglitazon mik- tar› değişmemektedir.

Pioglitazonun ilaç etkileşimlerine bak›ld›ğ›nda sülfo- nilürelerin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği görülmüştür. Sağl›kl› gönüllülerde yap›lan çal›şma- larda warfarin, digoksin ve metforminle de herhangi bir etkileşim saptanmam›şt›r. Hepatik enzim indüksi- yonuna yol açmad›ğ›, oral kontraseptiflerin farmako- kinetiğinin etkilenmediğinin gösterilmesiyle kan›t- lanm›şt›r.

Pioglitazonun insanda klinik etkinliğinin gösterilmesi amac›yla pekçok klinik çal›şma yap›lm›şt›r. Bu çal›ş- malardan baz›lar›nda pioglitazon tek baş›na, baz›la- r›nda ise kombinasyon olarak kullan›lm›şt›r. Örneğin, ABD’de yap›lan bir çal›şmada 399 DM’li hasta plase- bo ya da 7.5, 15, 30 veya 45 mg pioglitazon alacak şe- kilde randomize edilmişlerdir. Daha önceden antidi- yabetik tedavi als›n veya almas›n, pioglitazon alan hastalarda plaseboya göre 8 haftal›k tedavi sonunda HbA1c düzeylerinde anlaml› bir azalma olduğu sap- tanm›şt›r. 328 olguluk bir başka çal›şmada ise piogli- tazon, metforminle (≥ 2 g/gün) kombine edilmiştir.

Plaseboya k›yasla pioglitazon ve metformin alanlarda açl›k plazma glukozunda 16 hafta sonunda 2.1 mmol/L, HbA1c’de ise %0.83 daha fazla düşme oldu- ğu saptanm›şt›r. Metformin tedavisine pioglitazon ek- lenmesiyle ortalama açl›k trigliseridlerinde anlaml›

düşme, HDL-kolesterolde anlaml› bir yükselme göz- lenmiş, ancak total kolesterol ve LDL-kolesterol dü- zeylerinde herhangi bir değişme olmam›şt›r.

Sülfonilüre tedavisine pioglitazon eklenerek yap›lan 560 olguluk bir çal›şmada, 16 hafta sonunda plasebo- ya göre HbA1c’de %1.3, açl›k plazma glukozunda ise 3.2 mmol/L daha fazla düşme sağland›ğ› görül- müştür. İnsülin tedavisine pioglitazon eklenerek ya- p›lan 566 olguluk bir başka çal›şmada ise, olgular›n

(4)

%16’s›nda insülin ihtiyac›nda %25’ten daha fazla bir azalma olduğu saptanm›şt›r.

Pioglitazonun tolerabilitesi ile ilgili de baz› veriler bulunmaktad›r. Yap›lan çal›şmalara göre olgular›n

%5’ten daha az›nda üst solunum yollar› infeksiyonu, baş ağr›s›, sinüzit, miyalji, DM’nin agreve olmas›, farenjit gibi bulgular ortaya ç›kmaktad›r. İnsülin ve sülfonilüre kombinasyonu ile hafif-orta derecede hi- poglisemiler %1-15 aras›nda gözlenmektedir. Plase- boya k›yasla daha fazla ödeme yol açt›ğ› hemen tüm çal›şmalarda gösterilmiştir. Serum ALT seviyelerin- de 3 kat›n üstünde yükselme, olgular›n yaklaş›k

%0.26’s›nda ortaya ç›kmaktad›r. Bu nedenle çal›ş- may› b›rakmak zorunda kalan hastalar›n oran›

%0.12’nin alt›ndad›r. Yaşl› hastalarda iyi tolere edi- len pioglitazonun çocuklarda ve gebelerde güvenli kullan›labileceğine dair yeterli kan›t yoktur.

GLİNİDLER

Daha önceden de belirtildiği gibi, Tip 2 DM hem insü- lin direnci, hem de göreceli insülin sekresyon defekti ile karakterize bir klinik tablodur. Yap›lan çal›şmalar- da hem açl›k, hem de postprandiyal kan şekeri yüksek- liğinin DM komplikasyonlar›, mortalite ve morbidi- teyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Özellikle uzun y›l- lard›r kullan›lan sülfonilürelerin öğünler kaç›r›ld›ğ›n- da s›kl›kla hipoglisemilere yol açmas›, araşt›r›c›lar› k›- sa etkili, yemek sonras› insülin sal›n›m›n› uyararak hi- perglisemiyi gideren, buna mukabil yemek aralar›nda insülin düzeylerinin normale inmesine imkan tan›yan yeni insülin sekretogoglar› bulmaya yöneltmiştir. Bu grup ilaçlar aras›nda ilk keşfedilenler, sülfonilüreler- den farkl› moleküler yap› ve etki mekanizmalar›na sa- hip, insülin salg›latma yeteneğinde ve benzoik asit tü- revi olan repaglinide ve nateglinidedir. Her iki glinid de, beta hücre zar›nda, sülfonilüre reseptöründen fark- l› bir bağlanma bölgesine bağlanarak K+-ATP kanal- lar›n› kapat›rlar. Ekstraselüler alana K+ç›kmas›n›n bu vas›tayla engellenmesiyle hücre zar›nda bir depolari- zasyon, arkas›ndan kalsiyum girişi ve insülin salg›s›

meydana gelir. Bu durum, sadece ortamda glukoz bu- lunduğunda geçerlidir. Tüm bu mekanizmalarla gli- nidler, sadece Tip 2 DM’lilerde bozuk olan 1. faz in- sülin sal›n›m›n› düzeltirler.

Repaglinid

Repaglinid (NN-623), yak›n zamanda pekçok ülkede ruhsatland›r›lm›ş bir benzoik asit derivesi ve megliti- nide analoğudur. Yap›lan çal›şmalarda ilac›n yar›öm- rü 1 saat olarak hesaplanm›şt›r. Sitokrom P450 enzi- mi üzerinden etkili ilaçlar, metabolizmas›n› h›zland›- r›r. Oluşan inaktif metabolitleri plazma glukoz düze- yini etkilemez. Ayr›ca ilac›n warfarin ve digoksin ile etkileşmediği saptanm›şt›r.

Repaglinid öğünlerden 15-30 dakika önce kullan›l›r.

Günlük dozu 0.5-4 mg’d›r. Etkisi 45. dakikada başlar ve 4 saat devam eder. Lipid profiline herhangi bir et- kisi yoktur. Yap›lan çal›şmalarda %3 civar›nda kilo art›ş›na neden olduğu gözlenmiştir. Yan etkileri ara- s›nda doza bağ›ml› olarak hipoglisemi, karaciğer en- zimlerinde yükselme, trombositopeni, lökopeni ve anaflaktik reaksiyon say›labilir.

Repaglinidin etkinliği aç›s›ndan yap›lm›ş baz› kont- rollü çal›şmalarda çelişkili sonuçlar bulunmuştur.

Örneğin, ilac›n glibürid ile karş›laşt›r›ld›ğ› bir çal›ş- mada, 1 y›l sonunda her iki grupta da HbA1c’de ha- fif bir artma saptanm›şt›r. Halbuki bir başka Faz III çal›şmada, 408 hasta günde 3 mg repaglinide ya da plaseboya randomize edilmiş, plaseboya göre ilaç grubunda HbA1c’de %1, açl›k plazma glukozunda ise 1.8 mmol/L’lik bir azalma meydana geldiği gö- rülmüştür. Ancak her iki çal›şmada ortak olan bir so- nuç, ilac›n sadece kötü glisemik kontrollü olanlarda yararl› olduğu, daha önceden sülfonilüre ile orta de- recede bir kontrol sağlanm›ş olan hastalarda bu kont- rolü daha da ileriye götüremediğidir.

Repaglinid kombinasyon tedavileriyle ilgili baz› ça- l›şmalar da mevcuttur. Bir çal›şmada, repaglinidin metforminle kombine edilmesinin, tek baş›na met- formin ya da repaglinid kullan›m›na göre glisemik kontrolde daha fazla düzelme sağlad›ğ› saptanm›şt›r.

Keza, gece yatmadan önce NPH uygulanan hastalar- da tedaviye repaglinid eklenmesi, daha iyi bir glise- mik kontrol sağlam›şt›r. Ancak bu durumda hipogli- semi insidans›nda da hafif bir art›ş olmaktad›r.

Nateglinid

Nateglinid, N-(trans-4-isopropylcyclo-hexy-carbonyl)- D-phenylalanine yap›s›ndad›r. Bu ilac›n rumuzu A- 4166 olarak bilinmektedir. Etki mekanizmas› repagli- nid ile ayn› olup yemek sonras› glisemiyi düşürür. Mi- nimal etkili dozu 20 mg, etkili dozu 120 mg’d›r. İlac›n

%80’i idrarla itrah edilir. Bunun %16’s› değişmeden,

%84’ü ise metabolize edilmiş haldedir. İlac›n digoksin, warfarin, troglitazon ve metforminle etkileşmediği saptanm›şt›r.

Nateglinid çok h›zl› ve k›sa süreli olarak etki eder. Et- kisi 15-30 dakikada başlar ve maksimum etki 30-60 dakikada meydana gelir. Plazma insülin seviyesi 3-4 saat sonra eski haline gelir. İlac›n ortalama eliminas- yon yar› ömrü 1.4-1.8 saat aras›nda rapor edilmiştir.

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği durumunda ilac›n farmakokinetiğinde önemli bir değişiklik görül- mez.

Nateglinidin etkinliği konusunda çeşitli klinik çal›ş- malar yap›lm›şt›r. Bunlar›n baz›s›nda nateglinid tek

(5)

baş›na, baz›lar›nda ise diğer oral antihiperglisemik ajanlarla kombine edilerek verilmiştir. Alt›yüzsek- senbeş olguluk 24 hafta süreli çift-kör randomize, plasebo kontrollü bir çal›şmada, günde 3 kez 120 mg nateglinid, metformin + nateglinid ve metformin tek baş›na tedavi alan gruplar karş›laşt›r›lm›şt›r. Bu du- rumda hem açl›k plazma glukozu, hem de glikozile hemoglobindeki azalman›n her üç grupta da plasebo- ya göre anlaml› olarak daha fazla olduğu, en etkin kontrolün kombinasyon tedavisi alan grupta görüldü- ğü rapor edilmiştir. Metformin alan grupta takip bo- yunca ortalama vücut ağ›rl›ğ› değişmezken, nategli- nid alan gruplarda hafif bir kilo al›m› (0.2-0.9 kg) gö- rülmüştür.

Yap›lan çal›şmalarda nateglinid alan hastalarda hi- poglisemi insidans›n›n çok düşük olduğu saptanm›ş- t›r. Oluşan hipoglisemilerinde genellikle hafif dere- cede ve tedavi ile hemen düzelen türden olduğu göz- lenmiştir. Yüzelli olguluk plasebo kontrollü bir çal›ş- mada, hafif hipoglisemi insidans› %1.3 olarak veril- miş, bu gruptaki hastalar›n hiçbirinde serum ALT ve AST düzeylerinde 16 hafta boyunca 3 kat›n üzerinde bir yükselme tespit edilmemiştir.

Sonuç olarak, birinci faz insülin sekretogogu olarak geliştirilen nateglinid, Japonya’da halen klinik pratik- te kullan›lmaktad›r. Ülkemizin de içinde bulunduğu pek çok yerde Faz IV çal›şmalar› devam etmektedir.

DİĞER NONSÜLFONİLÜRE İNSÜLİN SEKRETOGOGLARI

Yukar›da bahsedilen glinidler d›ş›nda, α-2 adrenerjik antagonistlerin (örneğin, RX871024) hem DM’li, hem de DM’si olmayan bireylerde glukozla uyar›l- m›ş insülin sekresyonunu artt›rd›ğ› bulunmuştur.

Bunlar imidazoline yap›s›nda moleküller olup ayn›

zamanda 11 veya 12-imidazoline reseptörlerine bağ- lanarak da etki gösterebilirler. Ancak idazoksan gibi baz› moleküllerin ciddi kan bas›nc› yükselmelerine yol açm›ş olmas›, α-2 antagonistlerin Tip 2 DM’de kullan›labilirliğini kuşkulu hale getirmiştir. Nategli- nid gibi bir aminoasit analoğu olan 1-4 hidroksiisolö- sin de insülin salg›s›n› uyarabilen bir maddedir. Rat- larda ve köpeklerde insülin sal›n›m›n› düzelttiği göz- lenmiştir. Vanadata benzer etkisi vard›r.

VANADİUM BİLEŞİKLERİ

Vanadium bileşiklerinin insülinomimetik etkinlikleri hem in vivo, hem de in vitro şartlarda gösterilmiştir.

Yak›n zamanda yap›lan çal›şmalarda 3-4 haftal›k

oral vanadil sülfat uygulamas›n›n insanlarda hepatik ve periferal insülin duyarl›l›ğ›n› artt›rd›ğ› ve plazma glukoz düzeylerini azaltt›ğ› gözlenmiştir. Bu bulgu- lar, obez DM’lilerde gözlenmişken, DM’si olmayan obezlerde saptanmam›şt›r. Üstelik bu olumlu etkiler, ilac›n kesilmesini takiben 2 ila 4 hafta boyunca de- vam etmektedir. Tedavinin başlamas›ndan sonra gözlenen gastrointestinal yan etkiler bir süre sonra ortadan kaybolmaktad›r. Bütün bu ümit vaadeden bulgular, bu ajanlar›n etkinliği ve güvenilirliği konu- sunda daha çok çal›şma yap›lmas›n› gerekli k›lmak- tad›r.

KAYNAKLAR

1. Reaven GM. Banting lecture. Role of insulin resistan- ce in human disease. Diabetes 1988; 37: 1594-607.

2. Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidinedions in the tre- atment of insulin resistance and type 2 diabetes. Di- abetes 1996; 45: 1661-9.

3. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group.

Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.

4. Scheen AJ. Drug treatment of noninsulin-dependent diabetes mellitus in the 1990s: Achievements and fu- ture developments. Drugs 1997; 54: 355-68.

5. Barman-Balfour JA, Plosker GL. Rosiglitazone.

Drugs 1999; 57: 921-30.

6. Forman LM, Simmons DA, Diamond RH. Hepatic fa- ilure in a patient taking rosiglitazone. Ann Intern Med 2000; 132: 118-21.

7. Gillies PS, Dunn CJ. Pioglitazone. Drugs 2000; 60:

333-43.

8. Füchtenbusch M, Standl E, Schatz H. Clinical effi- cacy of new thiazolidinedions and glinides in the tre- atment of type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocri- nol Diabetes 2000; 108: 151-63.

9. Dunn CJ, Faulds D. Nateglinide. Drugs 2000; 60:

607-15.

10. Mooradian AD, Thurman JE. Drug therapy of postp- randial hyperglycaemia. Drugs 1999; 57: 19-29.

YAZIŞMA ADRESİ:

Doç. Dr. Ömer Alper GÜRLEK Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dal›

S›hhiye-ANKARA

Referanslar

Benzer Belgeler

Bu kartonlardan yüzey alanları farklı olan ikisi seçilip 2 cm’lik kısımları üst üste yapıştırılarak şekil 1’deki gibi bir dikdörtgen

Metabolik sendrom olarak da bi- linen bu de¤ifliklikler, kalp hastal›¤›, tip 2 diyabet ve kanser dahil pek çok hastal›k ris- kini art›r›yor.. Araflt›rmac›lar

ÖLÇME, DEĞERLENDİRME VE SINAV HİZMETLERİ GENEL MÜDÜRLÜĞÜ KİTAPÇIK TÜRÜ A.. Cevaplarınızı, cevap kağıdına işaretleyiniz.. FEN

• Web ortamında birbirine link objelerin iletilmesini sağlayan protokol Hyper Text Transfer Protocol (HTTP) (Sosyal Medya Platformları, Anadolu Ünv. 6)».. Herhangi bir hizmet

• Küreselleşme gerçekliğinin sol düşüncede yeni bir sömürü kanalı olarak mı yoksa mücadele için yeni imkanlar sunan uluslararası bir mesele olarak mı okunduğu

A) Tesla’nın bulduğu dalgalı akım, Edison’un önceden keşfettiği, uzun mesafelere akta- rıldığında telleri eriten doğru akımdan çok daha üstündü.. B)

[r]

[r]