TÜRK ECZACILARI BİRLİĞİ ECZACILIK AKADEMİSİ
Cinnah Caddesi Willy Brandt Sk. No: 9 06690 Çankaya/ANKARA
Tel: 0312 409 81 00 • Faks: 0312 409 81 09 e-posta: eczakademi@teb.org.tr
www.eczakademi.org
Eczacının Başvuru Rehberi
ISBN: 978-975-8037-39-1
“Kitabın hiçbir bölümü Türk Eczacılar Birliği’nin izni olmadan kopyalanamaz, herhangi bir şekilde kitap, broşür, gazete, dergi, ağ sayfası, internet metinleri vb.
yazılı ve görsel belgelerde kullanılamaz.”
1. BASKI
Temmuz 2015 TEB Ankara / 25.000 Adet basılmıştır.
Türk Eczacıları Birliği Eczacılık Akademisi yayınıdır.
TEB Eczacılık Akademisi Yayınları: 19
Editör: Prof. Dr. Cengiz Yakıncı, Prof. Dr. Göknur Aktay
Tasarım: Kadir Arslantürk
Kapak Fotoğrafı: Ecz. Sertaç Özmen
Baskı: Fersa Ofset
Ostim 36. Sokak No: 5/C-D Yenimahalle / Ankara Tel: 0312 386 17 00 • Faks: 0312 386 17 04 e-posta: info@fersaofset.com
www.fersaofset.com
TÜRK ECZACILARI BİRLİĞİ TURKIS
H PHA RMACISTS’ ASSOCIATION
Doç. Dr. Hakan PARLAKPINAR
Böbrek ve karaciğer birbirini gözeten iki dosttur.
BÖLÜM
YETMEZLİĞİNDE İLAÇ KULLANIMI
14
Organ yetmezliği konusu her ne kadar vücudumuzun pek çok organını ilgilendirse de; özellikle böbrek ve karaciğer yetmezlikleri ilaçların metabolizması ve atılımında önemli bir role sahip olduğu için bu organların yetmezliklerinde ilaç kullanım ilkelerini iyi bilmek gerekmektedir. Bir ilacın böb- rek veya karaciğer yoluyla atılması demek, ilacın o atılım organında kesinlikle toksik etkiye yol açacağı anlamına da gelmez. Bu etki, ilacın farmakokinetik özellikleri (emilim, dağılım, metabolizma ve itrah) ile beraber ilacın dozu, uy- gulama yolu, sıklığı ve başka bir ilaç(lar)/tedavi varlığı gibi pek çok faktör tarafından etkilenmektedir. İlaçların bu far- makokinetik özellikleri hakkında basılı temel bilgi kaynakla- rına veya Micromedex gibi yazılım programlarına müracaat gerekmektedir. Bu yazıda böbrek ve karaciğer yetmezliğin- de dikkat edilmesi gereken ilaçlardan genel hatlarıyla bah- sedilecektir.
102
Eczacının Başvuru Rehberi
Böbrekler su, asit-baz ve elektrolit dengesinde önemli bir role sahiptirler. Ayrıca endojen artık ürünlerin atılma- sını (itrah) sağlarlar ve endokrin fonksiyonları da vardır.
Vücut ağırlığının % 1’i kadar olmalarına karşılık; kardiyak kalp akımının % 20’ sini alırlar. Böbrek ilaç ilişkisinde en önemli nokta böbreklerin ilaçları glomerüler filtrasyon, tubüler salgılanma ve iyon tuzağı mekanizması ile itrah fonksiyonudur. Herhangi bir sebebe bağlı olarak böbrek yetmezliği geliştiğinde, yetmezliğin şiddetine göre glo- merüler filtrasyon yapan böbrek hücreleri olan nefron sayılarında azalma olmakla beraber; glomerüler filtras- yon hızının azalması aynı zamanda böbrek dışı organlar- da da bir ilacın emilimini ve dağılımını bozacaktır. Aynı şekilde böbreklerden tubüler sekresyon şeklinde taşıyan protein veya enerji metabolizması kaynaklı sorunlara bağlı bozukluklar oluştuğunda bu yolla itrah edilecek ilaçların vücutta birikimi söz konusu olacaktır. Dolayısı ile vücuda alınan bir ilacın serum konsantrasyonu art- tığı gibi aynı zamanda vücuttan itrahı da azalarak ilacın yarı ömrü artmış olacaktır. Bu durum özellikle terapotik penceresi dar özellik gösteren ilaçlar için oldukça önemli
olup; böyle durumlarda böbrek yolu ile itrah edilen bir ilaç yerine karaciğer ve safra yoluyla atılan bir başka ilacın seçilmesi gerekmektedir. Bu yüzden böbrek ve karaciğer yolu ile atılan ilaçları bilmek gerekmektedir.
Bazı ilaçlar hem karaciğer hem de böbrek yolu ile atıl- sa da ve böyle bir ilaç listesinin hazırlanması bu yazı amacına göre çok uzun olsa da; fikir vermesi açısından sık kullanılan ilaçların atılım yolları hakkında bir tablo Tablo 1 aşağıda sunulmuştur. Bir ilacın böbrek veya ka- raciğer yolu ile atılması demek, ilacın o atılım organında kesinlikle toksik etkiye yol açacağı anlamına da gelmez.
Bu etki, ilacın farmakokinetik özellikleri (emilim, dağı- lım, metabolizma ve itrah) ile beraber ilacın dozu, uy- gulama yolu, sıklığı ve başka bir ilaç(lar)/tedavi varlığı gibi pek çok faktör tarafından etkilenmektedir. İlaçların bu farmakokinetik özellikleri hakkında basılı temel bilgi kaynaklarına veya Micromedex gibi yazılım programla- rına müracaat gerekmektedir. Böbrekte yapısal ve fonk- siyonel hasar oluşturan ilaçlar hakkında fikir vermesi açısından hazırlanan Tablo 2 aşağıda sunulmuştur.
Tablo 1. Böbrek ve karaciğer yoluyla atılan bazı antibiyotikler
Böbrek yoluyla atılan antibiyotikler Karaciğer yoluyla atılan antibiyotikler
Aminoglikozidler Klindamisin
Sefalosporinler (istisnası karşı sütunda) Sefoperazon/Seftriakson
Klaritromisin Eritromisin gibi makrolidler (istisnası karşı sütunda)
Kinolonlar (istisnası karşı sütunda) Moksifloksasin
Aztreonam Metronidazol
Karbapenemler Rifampin
Vankomisin Kloramfenikol
Trimetoprim Sulfometoksazol
Tetrasiklinler (istisnası karşı sütunda) Doksisiklin/Minosiklin Penisilin ve türevleri (istisnası karşı sütunda) Nafsilin
Tablo 2’de görüldüğü üzere pek çok ilaç böbreklerde ya- pısal ve fonksiyonel hasara yol açmaktadır. Bu yüzden böbrek hastalarında ilaç dozları ayarlanırken öncelikle böbrek yetmezliğinin derecelendirilmesi yapılmalıdır.
Sadece serum kreatinin düzeyine bakılarak hastada böbrek yetmezliğinin olmadığını söylemek doğru ol- maz. Böbrek yetmezliğinin derecesini belirlemek için glomerüler filtrasyon hızı (GFH) ölçülmelidir. Bu ölçüm için endojen kreatinin klirensi sıklıkla kullanılan ve en pratik bir yöntemdir. Böbrek yetmezliği derecesi saptan- dıktan sonra kılavuz tablolar yardımı ile ilacın dozu ve intervali (doz verilme sıklığı) ayarlanmalıdır. Böbrek yet- mezliğinde yükleme dozunda genellikle değişiklik ya- pılmazken ödem veya asit varsa daha yüksek doz yük-
leme dozu gerekirken; dehidrate hastalarda yükleme dozunda azaltılma yapılmalıdır. İdame doz değişiklikleri ise şu iki şekilde yapılabilir:
1. Sabit ilaç kan düzeyinin sağlanması istenen durum- larda doz azaltılır ancak interval değiştirilmez.
2. Yarılanma ömrü uzun ilaçlarda doz değiştirilmeden interval artırılır.
Ayrıca bazı ilaçların doz değişiklikleri kan ilaç düzeyleri ölçülerek de hesaplanabilir. Yine önemli bir konu da he- modiyaliz ve periton diyalizi hastalarında diyazilat ara- cılığıyla bazı ilaçların kayba uğramasından dolayı diyaliz sonu ek doz ihtiyaçlarının kayıp oranında belirlenmesidir.
Tablo 2. Böbrekte yapısal ve fonksiyonel hasar oluşturan ilaç örnekleri Tubüler epitelde
hücre hasarı
Hemodinamik kaynaklı
böbrek hasarı Obstrüktif nefropati Tubülointerstisyal hastalık Böbrek vasküliti, trombozu ve kolesterol
emboli Akut tubüler nekroz
• Aminoglikozidler
• Radyo-kontrast madde
• Sisplatin/Karboplatin
• Amfoterisin B
Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ADEİ) Anjiyotensin II reseptör antagonistleri (ARB)
Intratübüler obstrüksiyon
• Asiklovir
• Sulfadiazin
• İndinavir
• Foskarnet
• Metotreksat
Akut alerjik interstisyal nefrit
• Penisilinler
• Siprofloksasin
• NSAİİ
• Omeprazol
• Furosemid
Vaskülit ve tromboz
• Hidralazin
• Propiltiourasil
• Allopurinol
• Penisilamin
• Gemsitabin
• Mitomisin C
• Metamfetaminler Osmotik nefrozis
• Mannitol
• İmmünglobulin
• Dekstran
Nonsteroidal
antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)
Ekstrarenal obstrüksiyon
• Trisiklik antidepresanlar
• İndinavir
Süreğen interstisyel nefrit
• Siklosporin
• Lityum
Kolesterol emboli
• Varfarin
• Trombolitik ajanlar Yalancı böbrek yetmezliği
• Kortikosteroitler
• Trimetoprim
• Simetidin
Glomerüler hastalık
• Altın
• NSAİİ
• Pamidronat
Papiller nekroz
• Fenasetin, aspirin ve kafein kombinasyonlu analjezikler
Böbrek taşı
• Triamteren
• İndinavir
104
Eczacının Başvuru Rehberi
Karaciğer de böbrekler gibi ilaçların etkisinde ve vücut- tan atılmasında önemli bir rol oynamaktadır. Karaciğer ilaç biyotransformasyonundaki (metabolizma) birincil organdır. Metabolizmaya uğrayan bir ilaç karaciğerde daha aktif, daha toksik bir maddeye dönüşebileceği gibi idrarla daha da kolay atılabilen forma da metabo- lize edilebilir. Karaciğer yetmezliği geliştiğinde böbrek yetmezliğinde bahsettiğimiz genel ilkeler çerçevesinde mesela şiddetine göre ön-ilaç halindeki bir madde aktif formuna dönüşemeyeceği için ön-ilaç kullanılmama- sı gerekmektedir. Ya da karaciğerde faz II reaksiyonu sonrası daha polar hale gelerek idrarla itrahı kolaylaşan bir ilacın vücutta birikmesi söz konusu olabilecektir. Bu yüzden karaciğerde metabolize olan, ön-ilaç formunda olan, karaciğer ve safra yolu ile atılan ilaçlar ile ve ka- raciğer hasarı yapma potansiyeli olan ilaçların kılavuz tablolardan veya veri bankalarından çok iyi sorgulan- ması gerekmektedir. Fikir vermesi açısından Tablo 3’de karaciğer hasarı oluşturma potansiyeli taşıyan ilaçlar ve toksik maddelerden bazı örnekler sunulmuştur.
Oluşan karaciğer hastalığı, böbrek perfüzyonunda da azalmaya yol açabilir. Örneğin fulminan karaciğer yet- mezliği gelişenlerde yaklaşık %30–50 akut böbrek yetmezliği de gelişmektedir. Oluşacak hepatorenal sendrom karaciğer yetmezliğinin geri dönüşümsüz ol- masına yol açabilir. Bu yüzden karaciğer hastalıklarında ekstrahepatik toksisite ihtimali de göz önünde tutularak nefrotoksik antibiyotiklerle kombinasyondan kaçınmak gerekir. Mesela hastada siroz oluşmuşsa kullanılan ila- cın proteinlere bağlanması azalır ve doku dağılım hacmi artar. Sonuçta ilacın yarı ömrü uzar ve atılımı gecikir. Ka-
raciğer hastalıklarında ilaç doz ayarlanması için standart öneri formülleri bulunmamakla beraber; bu ilaçlarla ilgili kılavuz tablolardan yararlanarak karaciğer hasarı toksi- sitesi olan ilaçlardan mümkün mertebe kaçınıp, karaci- ğer hastalıklarında doz ayarlanması gerektiği belirtilen ilaçlar için de hasta serumundan AST, ALT, PZ, bilirubin ve albumin takibi dikkatle yapılmalıdır. İdeal olanı ilaç serum düzeylerinin ölçülmesidir. Tablo 4’de karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gereken ilaç örnekleri ve Tablo 5’te ise sirozda en az %50 oranında doz azaltılma- sı gereken ilaçlar sunulmuştur.
Tablo 3. Karaciğer hasarı oluşturma potansiyeli olan ilaçlar ve toksik maddelerden bazı örnekler
Asetaminofen Halotan Rifampin Minosiklin Nitrofurantoin
Sodyum Valproat/Fenitoin/Karbamazepin Amoksisilin/klavunat
Trimetoprim+Sulfometoksazol Ornidazol
Eritromisin Ketokonazol Griseofulvin İzoniazid (INH)
Karbon tetraklorür ve diğer klorlu hidrokarbonlar 2-Nitropan
Poliklorlu bifeniller (PCB) Metotreksat
Cimmetra mantarları Troglitazon
Arsenik/Bakır/Demir/Fosfor/Talyum
Tablo 4. Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gereken ilaç örnekleri
Seftriakson Klindamisin Kloramfenikol
INH Rifampisin/Rifabutin
Telitromisin Metronidazol
Fusidik asit Tigesiklin
Ketokonazol/İtrakonazol/Varikonazol Abkavir
Delavurdin Efavirenz İndinavir Rimantadin
Tablo 5. Sirozda en az %50 doz azaltılması gereken ilaç örnekleri
Morfin Meperidin Pentazosin Nifedipin Propafenon
Verapamil Nitrendipin Nizoldipin
Losartan Omeprazol Takrolimus
1. Akpolat T. Organ yetmezliklerinde antibiyotik kullanımı. Ankem Dergisi, 12: 217–226, 1998.
2. Atkinson AJ, Abernethy DR, Daniels CE, Dedrick RL, Markey SP. Principles of Clinical Pharmacology. Second Edition, 71–87, 2007.
3. Parlakpınar H, Örüm MH, Acet A. İlaca Bağlı Nefrotoksisitede Serbest Oksijen Radikalleri. F.Ü.Sağ. Bil.Tıp Derg., 27 (1): 51 – 56, 2013.
4. Pharmacotherapy. A. Pathophysiologic Approach. Sixth Edition. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GY, Wells BG, Posey LM, 871–890, 2005.
5. Savcı V. Zehirlenmeler ve İlaç Aşırı Dozu. 5. baskı, Nobel Tıp. 38–39, 2012.
Kaynaklar
