İMMUN HEMOLİTİK ANEMİLER. Birol BAYTAN Uludağ Üniversitesi Çocuk Hematoloji

(1)

Birol BAYTAN

Uludağ Üniversitesi Çocuk Hematoloji

İMMUN HEMOLİTİK ANEMİLER

(2)

Tanım:

 Kompleman yada antikor aracılıklı immün sistem tarafından eritrositlerin erken dönemde parçalanmasıdır.

 Anemi,hemolizin ciddiyeti ve KI hemolizi karşılama yeteneği ile ilgilidir.

(3)

İMMUN HEMOLİTİK ANEMİ SINIFLANDIRMA

OTOİMMUN ALLOİMMUN İLAÇ İLİŞKİLİ

ILIK Ab SOĞUK Ab

KARIŞIK Ab

Tranfüzyon reak

Yenidoğan hemolitik hst

İlaç bağlı

İlaç bağımsız PRİMER SEKONDER

(4)

İntravasküler H emoliz

(5)

Ekstravasküler H emoliz

(6)

Hemoliz Hızını Etkileyen Faktörler

 Makrofaj reseptör afinitesi IgG3 ve IgG1

 Eritrositde bulunan Ab yoğunluğu

 Kompleman aktivasyon IgM>IgG 3>IgG 1>IgG 2

 Membranda bulunan kompleman komponenti C3b makrofaj ile etkileşir. C3d etkileşmez.

(7)

Hemolizin Mekanizması



IgG ilişkili



IgM ilişkili



Kompleman ilişkili

(8)

(9)

(10)

Ağırlıklı makrofaj rol oynar PMN (FcγR-I, -III)

NK hücreleri (FcγR-III)—(Ab bağlı hücre aralıklı sitotoksisite)

IgG

(11)

(12)

(13)

(14)

Otoimmun Hemolitik Anemi

(15)



Hastanın kendi eritrositlerine karşı antikor üretmesi sonucunda, hemoliz ve anemi ile karakterizedir.



Görülme sıklığı 0.2 – 1 / milyon



Yaklaşık %20 hasta < 1yaş altındadır.

(16)

Primer OİHA Sekonder OİHA

 Ilık Ab

 Soğuk Ab

 Paroksismal soğuk Hemoglobinüri

 Evans sendromu

 Otoimmun hst

 SLE

 İmmun yetmezlikler

 ALPS

 Enfeksiyon

 Mikoplazma, EBV

 Kanser

 İlaçlar

(17)

Ilık Antikor OİHA

 George Hayem 1890

 Kronik sarılık, anemi ve splenomegali

 Damehesk ve Schwartz 1940 benzer vaka yayınladı

 Robin Coombs 1945

(18)

Ilık Antikor OİHA

 Yaklaşık olguların %60-70 oluşturur.

 En iyi reaksiyon 37c

 Genellikle IgG tipi antikorlar sorumlu

 Sıklıkla Rh protein kompleksine karşı otoab saptanır

 Olguların %70 ekstravasküler hemoliz

 Makrofaj aracılığı ile dalak

 % 50 sekonder

Barros MM. Warm autoimmune hemolytic anemia: recent progress in understanding the immunobiology and the treatment. Trans Med.Rev 2010;24(3):195-210.

(19)

Klinik

 Hafif kronik hemolizden ağır hayatı tehdit eden hemolize dek olabilir

 Splenomegali >%50

 Olguların 1/3 hepatosplenomegali olur.

Naik R. Warm autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29:445-53.

(20)

Laboratuvar

 Periferik yayma

 Normositik/normokrom anemi

 Retikulositoz

 Retikülositopeni %20-40

 Polikromazi, normoblast, sferosit, şistosit

(21)

(22)

(23)

Retikülosit Sayımı

 Mutlak retikülosit sayısı (X10⁹/L) = RBC sayısı (X10¹²/L) X retic%

 Düzeltilmiş Retikülosit %= Hastanın retikülosit yüzdesi x Hasta HCT ÷ Normal HCT (45)

 Retikülosit yapım indeksi (RYİ)= DR% / Düzeltme faktörü

 RYİ:1-2

(24)

Laboratuvar

 LDH sıklıkla artar. Takipte önemli

 Haptoglobin azalır

 Hemoglobinüri

 İndirekt bilurubin artar. Hemoliz durunca hızlı düzelir

 DAT %95 pozitif

 IgG ve/veya C3

(25)

(26)

 DAT 150- 500 IgG veya C3d molekül/hücre saptanır

 IDAT 100 - 200 IgG veya C3d molekül/hücre

Test Duyarlılığı

Barcellini W. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Dis Markers. 2015;2015:635-70

(27)

DAT (+)



Hastalarda %10



Kan donörlerinde 1/1000-1/10 000

(28)

Hendrickson JE. Red Blood Cell Antibodies in Hematology/Oncology Patients: Interpretation of Immunohematologic Tests and Clinical

Significance of Detected Antibodies. Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30:635-51

(29)

DAT negatif OİHA

 %3-5 oranında görülür.

 Oto antikor miktarı az olabilir

 Antikorlar IgA yapısında olabilir

 Eritrositlere bağlanan antikorlar düşük afinitede olabilir ve yıkama sırasında uzaklaşabilir.

(30)

(31)

Soğuk Antikor OİHA

 %15-30 arasında görülür.

 Antikorun optimal etkinliği 34 c civarı

 Genellikle IgM aracılıklı kompleman aktivasyonu var.

 Nadiren IgA veya IgG

 Sıklıkla antikorlar I/i veya Pr antijenlerine karşıdır.

Berentsen S. Cold agglutinin-mediated autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29:455-71.

(32)

 Kronik veya epizodik hemolitik anemi sarılık eşlik edebilir.

 Sıklıkla sekonderdir.

 Hemoliz ataklarını soğuk tetkikler

 Akrosiyanoz

 Raynaud fenomeni eşlik edebilir

 Soğuk maruziyeti ile hemoglobinuri görülebilir.

(33)

Laboratuvar

 Tam kan

 Yalancı ↓ RBC

 Yalancı ↑ MCV, MCHC

 Periferik yayma:

 Normokrom-normositer

 Sferosit (iri)

 Rulo formasyonu

 Normoblast

Berentsen S.Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia.

Blood Rev. 2012;26(3):107-15.

(34)

(35)

 Retikulositoz

 Eritrofagositoz

 KI: gerekirse

 Azalmış C3 ve/veya C4

o Artmış bilirubin

Laboratuvar

(36)

o Akut hemoliz sırasında hemoglobinemi, hemoglobinuri

 DAT- negatif anti IgG pozitif anti C3

 Soğuk agglutinin titresi >1000 4˚C

(37)

 56 yaşında kadın başka hastalığı yok

 Kol ve

bacaklarda belirgin

lezyonları var

 Sıcak banyo ile 2 dakikada

açılıyor

Images in clilinical medicine. Livedo reticularis and cold agglutinins. Kauke T, Reininger AJ. N Engl J Med 2007 18;356:284.

(38)

(39)

Paroksismal Soğuk Hemoglobinuri

 Genellikle < 5 yaş

 P antijenine özgü IgG yapısında komplemanı

aktifleştiren bifazik yapıdaki Donath Landsteiner antijenleri vardır.

 Kan kapillerde geçerken komplemanı aktifleştirir

 >37˚C üzerinde antikorlar eritrositden ayrılır

ancak MAC aktifleştiği için hemoliz devam eder.

Whipple NS. Paroxysmal cold hemoglobinuria due to an IgA Donath-Landsteiner antibody. Pediatr Blood Cancer. 2015;62:2044-6.

(40)

 Aralıklı hemoliz vardır

 Genellikle enfeksiyon var

 Hemoglobinuri, ateş, halsizlik

 Raynaud fenomeni

 Genellikle kendini kısıtlar

(41)

Laboratuvar

 Nötropeni eşlik edebilir.

 Retikulositopeni ve sferosit

 Serum bilirubin, BUN and LDH artar.

 Serum kompleman ve haptoglobin azalır.

 Nötrofilerde eritrofagositoz görülebilir.

 DAT IgG negatif veya C3 zayıf pozitif

 D-L ab saptanır

(42)

Donath-Landsteiner (D-L) Ab Testi

Hastadan tam kan alınır Kontrol Test

Inkübasyon 30 dakika Inkübasyon 30 dakika

4 C 37 C

Santrifüj edilerek plazmada hemoliz varlığı Yorum

D-L antikor varlığı D-L antikor yok

Hemoliz yok Hemoliz yok

Hemoliz var Hemoliz yok

Whipple NS. Paroxysmal cold hemoglobinuria due to an IgA Donath- Landsteiner antibody. Pediatr Blood Cancer. 2015;62:2044-6.

(43)

Sekonder OİHA Nedenleri

 Hematolojik hastalıklar

 Castleman hastalığı

 Myelodisplazi

 Myelofibrozis

 Otoimmün hastalıklar

 Antifosfolipid sendrom

 Romatoid artrit, Tiroidit,

 Sarkoidoz

 Ulseratif kolit,

 Pernisiyöz anemi

 Myastenia gravis,

 Otoimmun hepatit

 Dev hücreli hepatit

 SLE

 Enfeksiyon

 EBV, hepatit C, CMV, H.pilori

 Tuberküloz, brusella, sifiliz

 İlaçlar

 Yaygın değişken İY, SCID

 Hiper IgM sendrom

 ALPS, Di-George, IgA yet

 IPEX sendromu

 APECED sendromu

 Hamilelik

 Nakil sonrası

 Aşı

(44)

Kanser ve HA

 Hodgkin % 3-4

 ALL % 1

 NHL % 2-3

 KLL % 5-10



Solid tumor



Timoma



Ovarin dermoid kisti



OtoAb tm hücresinden paraneoplastik



Defektif t hücre fnk artmış otoab üretimi

Gomes MM. Autoimmune Hemolytic Anemia and Hodgkin's Disease: An Unusual Pediatric Association. A. Case Rep Pediatr. 2016;2016:459-67.

(45)

(46)

(47)



HSCT sonrası OIHA sıklığı %3-5



Risk faktörleri;



Nonmalign hastalıklar



Tam uyumlu olmayan verici



ABO major/minor uygunsuzluğu



Genç yaşta HSCT



Kr. GVHD



Lenfosit deplesyonu yapılması

(48)

 Solid organ nakillerinde OİHA sıklığı %-10-15

 CMV ve EBV pozitifliğinde

 Post-transplant lenfoproliferatif hastalık

 GVHD,

 Multiorgan transplantasyon

Rogers KA. Secondary autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 2016 Apr;43(2):300-10

(49)

OİHA Yeni Tanı Anında Önerilen Çalışmalar

 Tam kan, retikulosit, periferik yayma

 Koagülasyon testleri (lupus- antifosfolipid send)

 Alt gruplarla beraber kan grubu

 Pansitopeni, retikulositopeni, şüphe varsa KI asp

 Üre, Kreatinin, AST, ALT, Bilurubin, GGT, LDH

 Tam idrar

 DAT ve IDAT

 IgA-G-M (2 yaş >IgG alt grupları)

 ANA, anti-dsDNA, diğer otoantikorlar

 C3, C4, CH50

(50)

 Mikrobiyolojik çalışmalar: seroloji, kültür, PCR

 Lenfosit immun tiplendirme

 ALPS

 Göğüs PA – yan grafi, batın US

 Serum dondurma

Aladjidi N. New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia: a French national observational study of 265 children. Haematologica. 2011 May;96(5):655-63.

(51)

OİHA Tedavi

 Birinci Basamak

 Prednizolon 1-6 mg/kg/gün

 %80-85 remisyon

 %30-50 tekrarlama riski var

 En az 3-4 hafta tam doz kullanıp sonra azaltarak 6 aydan önce kesilmemeli

 Megadoz metilprednizolon

 Plazma exchange özellikle soğuk Ab transfüzyon dirençli OİHA seçilebilir

Özsoylu Ş. Megadose methylprednisolone for the treatment of patients with Evans syndrome. Ped Hematol Oncol 2007;21: 739–40.

(52)

Transfüzyon

 Mümkün oldukça transfüzyondan kaçınılmalı

 Kan grubu biliniyorsa kendi kan grubundan en uyumlu ES ile transfüzyon yapılmalı

 Transfüzyona 3ml/kg düşük başlanmalı

 Lökositten fakir ES kullanılmalı

(53)

İkinci Basamak

 Rituximab: Anti-CD 20 B hücre deplesyonu yapar. 375 mg/m2/doz haftada bir dört kez.

Steroid ile kombine edilebilir.

 3-6 yanıt için gerekebilir.

 IVIg vermek gerekebilir

 John Cunningham virus ile ilişkili Multifokal lökoensafalopati

(54)

 Mycophenolate mofetil: Pürinin de novo sentezi için gereken “ inosine monophosphate dehydrogenase’”ın sentezini inhibe eder

 DNA sentezi üzerinden T ve B lenfositlerinin proliferasyonunu baskılar.

 B lenfositlerinden antikor oluşumunu baskılar.

 ALPS daha iyi

 600mg/m2/gün 2x1 uzun süreli kullanım (2 yıl)

(55)

 Sirolmus: Evans sendromu, sekonder OİHA, post transplant OİHA etkili

 Doz 2-3 mg/m2 (düzey; 4–12 ng/ml)

 En az 2 yıl kullanılmalı

(56)

 Siklosporin: 3-5 mg/kg/gün

 Steroid veya danazol ile kombine kullanılabilir

 IVIg: RES Fc fagosit reseptörlerine bağlanır etkisi tartışmalı

 0,4-0,5 gr/kg/gün 4-5 gün veya 1 g/kg/gün 2 gün

 Splenektomi: enfeksiyon ve operasyon riski nedeniyle erişkine göre daha az kullanılır.

(57)

(58)

Diğer

 Siklofosfamid

 Vinkristin

 Bortezomib

 Alemtuzumab

 HSCT

(59)

 25-OH-vitamin D düzeyi ile OİHA ciddiyeti arasında ilişki var.

 Ayrıca düşük retikülosit sayısı ile de ilişki saptanmış.

 D vitamini ile prognozun düzelebileceği tartışılmış.

(60)

OİHA Prognoz

 Ölüm riski % 4-10 arasında

 Ölüm nedenleri

 Tromboz

 Sepsis

 Viral enfeksiyon aktivasyonu

(61)

(62)

Lessons from very severe, refractory, and fatal primary autoimmune hemolytic anemias

 1996-2014 157 primer OİHA

 13 ölüm

 Pulmoner emboli 3

 Sepsis- böbrek yetmezliği 1

 Tromboz 1

 Postsplenektomi sepsis 2

 HCV aktivasyonu 1

 Pneumocystis jiroveci 1

 Ağır hemoliz+tromboz 2

 Sepsis 2

American Journal of Hematology pages E149-E151, 21 JUL 2015

(63)

(64)

1. Otoimmun hastalıklar sıklıkla eşlik eder %53.

2. Eşlik eden enfeksiyon %22.

3. Ilık Ab en sık %71.

4. Retikülsitopeni %39

5. Evans sendromunu hatırlayın %37.

6. Tek başına steroid ile TR %52. Tedavi ilişkili enfeksiyon riski %20.

7. Primer immun yetmelik %13.

8. Mortalite riski %4

(65)

Sankaran J. Autoimmune Hemolytic Anemia in Children: Mayo Clinic Experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2016 Apr;38(3):e120-4.

 1994-2004 yıl 35 çocuk

 %68 transfüzyon

 9 çocuk komplikasyon

 Enfeksiyon (n=5)

 Kalp yetmezliği (n=1)

 Tromboz (n=1)

 Otoimmun hepatit (n=1)

 Evans send %20

 1 olgu kaybedildi.

 Otoimmun hastalık %17

(66)

(67)

İlaç İlişkili OİHA

 Çocuklarda nadir

 Yaklaşık 125 ilaç bildirilmiştir.

 3 grup ilaç öncelikli:

 Antimikrobiyaller: %42

 Anti-inflamatuvar ilaçlar: %15

 Antineoplastikler: %11

 Günümüzde sık sefalosporinlerle oluyor.

Garratty G, Arndt PA. Immunohematology. 2007;23:105-119 Johnson ST, Fueger JT, Gottschall JL. Transfusion. 2007;47:697-702

(68)

Anti IgG pozitif Anti C3 pozitif

Ekstravasküler hemoliz

İntravasküler hemoliz Anti IgG negatif

Anti C3 pozitif

•Anti IgG pozitif

• Anti C3 +/- Ekstravasküler hemoliz

(69)

Hamilelik ve OİAH

 OIHA sıklığı 4 kat fazladır.

 Remisyonda olan OİHA gebelikte (özellikle ilk trimester da) tekrarlar.

 Özellikle 3. trimester de ağırlaşabilir. Erken doğum

 Anne kaynaklı antikorlar bebekte nadiren OİHA yol açar

Piatek CI. Management of immune-mediated cytopenias in pregnancy. Autoimmun Rev.

2015;14:806-11

(70)

Yolcu Lenfosit Sendromu

 HSCT den 1-2 hafta sonra ortaya çıkan ani başlangıçlı hemolizdir.

 Hafif veya ağır olabilir.

 Genellikle ABO veya minor kan grubu uygunsuzluğu vardır.

 Genellikle DAT C3+ saptanır.

 Verici kaynaklı lenfositlerin prolifere olurken antikor üretmesi ile karakterizedir.

Hoffman PC. Immune hemolytic anemia--selected topics. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2000

(71)

Hemolitik Transfuzyon Reaksiyonu

AKUT GEÇ

Zaman 24 saat içinde 2-14 gün

Neden ABO Ab Alt grup

Antikorları

Hemoliz Intravasküler Ekstravasküler Semptomlar ateş, titreme, sırt

ağrısı, hipotansiyon, damar yolunda ağrı

silik

Laboratuvar Hemoglobinemi Pozitif DAT

Pozitif DAT

(72)

Rh Uygunsuzluğu

 Rh(D) antijeni; yalnız eritrosit yüzeyinde bulunur

 Rh kan grubu antijenleri D, E, e, C, c

 Gestasyonun 30. gününde, eritrosit membranında eksprese olur.

 Rh(D) antikorları doğal oluşmaz

 •Maternal sensitizasyon önceden Rh antijeniyle karşılaşmaya bağlı gelişir:

 Rh pozitif eritrosit transfüzyonu

 Rh pozitif bebeğe hamilelik

(73)

Fizyopatoloji

ANNE FETUS

Rh (-) D(-) Rh (+), D (+)

D (+)

0.05-0.1 ml ile sensitizasyon

Anti D antikorları (Ig G)

D (+) eritrositlerde yıkım

RH Hemolitik Hastalığı

(74)

(75)

Anti D gammaglobulin

 Gebeliğin 28. haftası ve ilk 72 saatte 300 mg (im)

 Abortus 12 saat ↓ ise 50 mg 12 saat ↑ ise 100 mg

 Doğumda önemli kanama > 300 mg (fetomaternal)

(76)

ABO Uygunsuzluğu

 İlk çocukta da olabilir

 Tekrarlayan doğumlarda risk aynı

 Rh dan daha hafif

 A ve B antijenleri eritrosit membranında daha az

 Eritrosit dışı dokuların epitel yüzeylerindeki A ve B antijenlerine bağlanma

(77)

Fizyopatoloji

ANNE KAN Gr “0” BEBEK KAN Gr “A veya B”

A veya B antijeni

Anti A veya Anti B (Ig G)

Anti A veya Anti B (Ig M)

Anti A veya Anti B (Ig G)

Anne O Bebek A veya B Anne A Bebek B

Anne B Bebek A

(78)