FAZ 1 KLİNİK ARAŞTIRMA MERKEZLERİ HAKKINDA KILAVUZ
Versiyon : Taslak/0.2 Tarih : 21.01.2019
Sayfa 1 / 22 İÇİNDEKİLER
GİRİŞ: ... 2 1
1. Amaç: ... 3 2
2. Kapsam: ... 3 3
3. Dayanak: ... 3 4
4. Tesisler: ... 3 5
4.1. Genel Hususlar: ... 3 6
4.2. Klinik: ... 5 7
4.3. Araştırma Ürünü Odası: ... 8 8
4.4. Arşiv: ... 9 9
4.5. Tıbbi Laboratuvar: ... 10 10
5. Personel: ... 11 11
6. Gönüllüler:... 12 12
7. Kalite Yönetimi: ... 12 13
8. Risk Değerlendirme ve Risk Yönetimi: ... 13 14
8.1. Araştırma Ürününden Kaynaklanan Riskler: ... 14 15
8.2. Klinik Prosedürlerden Kaynaklanan Riskler: ... 16 16
8.3. Uygun Bilgilendirilmiş Olur Alınmamasından Kaynaklanan Riskler: ... 16 17
8.4. Kişisel Verilerin Korunamamasından Kaynaklanan Riskler: ... 17 18
8.5. Çalışma Sonuçlarının Güvenilirliğine İlişkin Riskler: ... 17 19
EK-1. İlgili Kaynaklar ... 19 20
EK-2. Ö rnek Prosedür Listesi ... 20 21
GİRİŞ:
22
İlacın keşfinden ruhsatlandırılmasına kadar olan süreçte aday molekül üzerinde hem 23
klinik öncesi hem de klinik süreçte birçok araştırma gerçekleştirilmektedir. Klinik öncesi 24
çalışmalarda genel olarak aday molekülün; farmakodinamik, farmakokinetik ve 25
toksikokinetik profili ile insan çalışmalarında kullanılacak olan farmasötik formun 26
belirlenmesi amaçlanmaktadır.
27 28
Klinik öncesi çalışmalardan sonra, aday molekülün insanlar üzerindeki etkilerinin 29
değerlendirildiği klinik araştırmalar, genellikle birbirini takip eden dört fazda 30
gerçekleştirilmektedir. Faz 1, faz 2 ve faz 3 klinik araştırmalar ruhsatlandırma öncesinde 31
faz 4 klinik araştırmalar da ruhsatlandırma sonrasında yapılmaktadır. Faz 1 klinik 32
araştırmalar; aday molekülün insanlar üzerinde ilk defa uygulandığı ve genellikle az 33
sayıda sağlıklı gönüllü ile yürütülen çalışmalardır.
34 35
Aday molekülün insanlar üzerinde ilk defa uygulandığı faz 1 klinik araştırmalarında 36
gönüllülerin terapötik açıdan herhangi bir fayda görmeleri beklenmediğinden, göz 37
önünde bulundurulan en önemli husus gönüllü güvenliğidir. Bu bağlamda faz 1 klinik 38
araştırmalar; üzerinde araştırma yapılacak kişilerin emniyetini sağlamaya, araştırmanın 39
sağlıklı bir şekilde yürütülebilmesine, takibine ve gereğinde acil müdahale 40
yapılabilmesine elverişli ve araştırmanın vasfına uygun personel, teçhizat ve imkânlara 41
sahip olan ve bu türden araştırmaları yapmak üzere tasarlanmış yerlerde yapılabilir.
42 43
19 Ağustos 2011 tarih ve 28030 sayılı Resmi Gazetede yayınlanarak yürürlüğe giren 44
Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik ile faz 1 çalışma merkezlerinin denetimi ve 45
belgelendirilmesi zorunlu hale getirilmiş ve Faz 1 Birimleri İle İlgili İyi Klinik 46
Uygulamaları Denetimlerinin Yürütülmesine İlişkin Kılavuz Ağustos 2011 tarihinde 47
yayınlanmıştır. İlk faz 1 merkez denetimi 25 Aralık 2011 tarihinde gerçekleştirilmiş olup 48
2011 yılından itibaren faz 1 klinik araştırmalarının yürütüldüğü merkezler periyodik 49
olarak denetlenmektedir.
50 51
Gerçekleştirilen denetim; hastanenin ve hastane personelinin tamamını veya denetlenen 52
birim dışında yürütülen çalışmaları kapsamamaktadır. İnsanlar üzerinde ilk kez 53
denenecek olan bazı molekül veya bileşikler “yüksek riskli” olmasına rağmen; klinik 54
araştırmanın geç dönemlerinde de ciddi advers reaksiyonların meydana gelebileceği 55
unutulmamalıdır. Bununla birlikte çalışma prosedürlerinden kaynaklanan ve/veya 56
karşılaştırma ürünü olarak kullanılan ruhsatlı ilaçların meydana getirebileceği riskler de 57
bulunmaktadır. Bu nedenle, faz 1 klinik araştırmalarının yürütüldüğü tüm merkezlerin 58
araştırma ürünü ve/veya çalışma prosedürlerinden kaynaklanabilecek acil durumlarla 59
başa çıkmak için yeterli personel ve olanaklara sahip olması hayati önem taşımaktadır.
60 61
1. Amaç:
62
Bu kılavuz, destekleyicilere, araştırmacılara ve faz 1 klinik araştırma merkezlerine klinik- 63
öncesi çalışmalardan erken klinik çalışmalara geçişte yardımcı olmak ve merkezlerin 64
denetimi için rehberlik sağlamak amacıyla hazırlanmıştır.
65
2. Kapsam:
66
Bu kılavuz faz 1 klinik araştırmalarını ve bu araştırmaların yürütüleceği merkezleri 67
kapsamaktadır.
68
3. Dayanak:
69
Bu kılavuz; 13.04.2013 tarih ve 28617 sayılı Resmi Gazetede yayınlanarak yürürlüğe 70
giren Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmeliğin (Değişik: RG-25/6/2014-29041) 11.
71
Maddesine dayanılarak hazırlanmıştır.
72
4. Tesisler:
73
4.1. Genel Hususlar:
74
Faz 1 Merkezler; yürütülecek olan çalışmalar kapsamındaki aktiviteler, ekipman ve 75
personel için yeterli alana sahip olmalı ve asgari olarak aşağıda belirtilen alanları içermeli 76
ve ayrıca bu alanlar birbirlerinden uygun şekilde ayrılmış olmalıdır. Bu alanlar;
77
Gönüllü kayıt ve tarama alanları, 78
Gönüllülerden bireysel olarak bilgilendirilmiş olur alınması için bir alan, 79
Klinik, 80
Dinlenme ve yemek alanı, 81
Eczane, 82
Örnek işleme (santrifüj vb.) ve depolama (dondurucu/derin dondurucu) 83
Hastane bünyesinde bulunmayan merkezler için tıbbi acil durum donanımı ve 84
ilaçlarına sahip bir ilk müdahale odası.
85
Yönetim ve personel için alanlar, 86
Arşiv.
87
Faz 1 merkezlerin yerleşim, bina ve diğer genel özellikleri aşağıda sıralanmıştır;
88
i. Tesisler yeterli aydınlatma ve havalandırmaya sahip olmalı; zeminler, duvarlar ve 89
çalışma tezgahlarının yüzeyleri temizlenmesi ve dezenfekte edilmesi kolay 90
olmalıdır.
91
ii. Klinik araştırmalar, gönüllüler için yeterli güvenliği sağlayacak koşullar altında 92
gerçekleştirilmeli ve merkez, yürütülecek olan çalışmanın potansiyel riskine uygun 93
olmalıdır.
94
iii. Elektrik yeterli ve kesintisiz olmalı yedek güç kaynağı bulunmalıdır. Ayrıca benzer 95
önlemler su ve tıbbi gazlar (varsa) için de alınmış olmalıdır.
96
iv. Merkez; telefon, elektronik posta ve faks gibi iletişim araçlarının yanı sıra ofis 97
faaliyetlerini yürütebilmek için gerekli olan yazıcı vb. gibi ofis donanımına sahip 98
olmalıdır.
99
v. Atıkları imha etmek için ilgili mevzuata uygun sistemler bulunmalıdır.
100
vi. Kapı, koridor ve asansörler acil durumlarda gönüllünün sedye ile taşınmasına izin 101
verecek genişlikte olmalıdır.
102
vii. Merkez bir hastane bünyesinde ise; herhangi bir tıbbi acil durumda gönüllü hızlıca 103
ve kolayca yoğun bakım ünitesine transfer edilebilmelidir. Aksi durumda, yoğun 104
bakım ünitesi hizmetleri bulunan bir hastaneye yakın olmalı veya tıbbi aciller 105
açısından kendi kendine yeterli ve uygun bakım sağlayacak düzeyde olmalıdır.
106
viii. Merkez personelinin, gönüllülerin ve ziyaretçilerin kolayca tanınabilmesi için bir 107
sistem oluşturulmalıdır.
108
ix. Merkezde çalışma ile ilgili faaliyetlerin yürütüldüğü alanlarda senkronize saatler 109
bulunmalıdır. Bununla birlikte bilgisayar ve donanım saatleri de sistemle ve/veya 110
birbirleriyle senkronize olmalıdır.
111
4.1.1. Gönüllü Kayıt ve Tarama Alanı;
112
i. Merkeze girişler kısıtlı ve kontrollü olmalı; giriş ve çıkışlar kayıt altına alınmalıdır.
113
ii. Gönüllülerin çalışmaya uygunluğunu değerlendirmek amacıyla gerekli 114
prosedürlerin yürütüleceği tarama ve fizik muayene alanları olmalıdır.
115
4.1.2. Gönüllülerden Bireysel Olarak Bilgilendirilmiş Olur Alınması İçin Bir Alan;
116
i. Sözlü ve genel bilgilendirme yapıldıktan sonra araştırmaya katılmaya karar veren 117
gönüllünün bilgilendirilmiş oluru; gönüllünün araştırmacı veya yetkilendirdiği bir 118
hekim ile araştırma hakkında bire bir görüşebileceği ve gönüllü mahremiyetinin de 119
sağlandığı, bu işlem için ayrılmış ayrı bir alanda alınmalıdır.
120
4.1.3. Dinlenme ve Yemek Alanı;
121
i. Çalışma protokolü gereğince gönüllülerin çalışma merkezinde konaklaması 122
gerekiyorsa; konaklama süresince gönüllülerin boş zamanlarını 123
değerlendirebileceği bir dinlenme alanı olmalıdır.
124
ii. Dinlenme alanları gönüllülerin boş zamanlarını değerlendirebileceği uygun 125
aktivitelerle donatılmalı ve bu alanlar merkez personelinin görüş alanı içerisinde 126
veya gözetimi altında olmalıdır.
127
iii. Yemek alanı, tercihen klinik faaliyetlerin bulunduğu alanlardan ayrı olmalıdır.
128
Ancak çalışma protokolü gereğince yemeğin klinik alanda alınması gerekli olabilir.
129
Bu durumda hasta önü yemek masası da bulunmalıdır.
130
4.1.4. Ö rnek İşleme Ve Depolama;
131
i. Gönüllülerden toplanan materyallerin çalışma protokolünde tanımlandığı şekilde 132
işleme ve depolama faaliyetlerinin yürütüleceği bir örnek işleme ve depolama alanı 133
olmalıdır.
134
ii. Aynı anda birden fazla çalışma yürütülmesi durumunda; örnek işleme ve depolama 135
alanlarında herhangi bir karışıklık ve kontaminasyonu engellemek için gerekli 136
önlemler alınmalıdır.
137
4.1.5. Yönetim ve Personel İçin Alanlar;
138
i. Soyunma odaları ve dolaplar, personel odası, tuvalet ve duşlar gibi personel için 139
gerekli alanlar olmalıdır.
140
ii. Kalite güvence, sorumlu araştırmacı, araştırmacı, saha görevlisi vb. araştırma ekibi 141
ve idari personel için de alanlar oluşturulmalıdır.
142
4.2. Klinik:
143
Çalışmaya katılan gönüllülerin çalışma protokolü gereğince merkezde 144
konaklamaları/gecelemeleri gerekiyorsa merkezin; gönüllü sayısına uygun sayıda yatak 145
bulunan, yemek ve dinlenme alanları ile birlikte duş ve tuvalet imkânlarına sahip bir 146
klinik alanına ihtiyacı vardır. Klinik için gerekli yatak sayısı; protokole, araştırmanın 147
türüne ve/veya araştırma ürününe bağlı olup çalışmaya katılan bireylerin yatış zamanları 148
ve süresi çalışma protokolünde belirtilmelidir. Klinik alan ile ilgili olarak;
149
i. Gönüllülerin merkezde gece konaklamaları durumunda kıyafetlerini değiştirmek 150
için bir soyunma odası bulunmalı; şahsi eşyalar ve kıyafetler için de yatak/gönüllü 151
sayısı ile uyumlu sayıda dolap olmalıdır.
152
ii. Klinikte kullanılan yatakların tekerlekli, yükseklik ve eğiminin ayarlanabilir olması 153
gerekmektedir. Yataklar arasındaki mesafe acil müdahale arabası/tıbbi donanımın 154
geçmesine izin verecek genişlikte olmalıdır.
155
iii. Çalışma yürütülürken gönüllülerin merkezden çıkışını tespit edebilecek ve kayıt 156
altına alabilecek sistemler olmalıdır.
157
iv. Çalışmaya katılan bireylerinin, mutfak, laboratuvar ve ofisler gibi alanlara 158
erişimlerine izin verilmemelidir. Bu tip alanların kapılarının kullanılmadıkları 159
zaman kilitli tutulması gerekmektedir. Gönüllülerin klinik alan dışındaki diğer 160
alanlara erişimleri sınırlandırılmış olmalıdır.
161
v. Aynı anda birden fazla çalışma yürütülmesi durumunda; herhangi bir kargaşa, 162
karışıklık ve kontaminasyonu engellemek için gerekli önlemler alınmalıdır.
163
vi. Yalnızca çalışmaya katılan bireylerinin kullanması için oluşturulmuş yeterli sayıda 164
tuvalet, lavabo ve duş bulunmalıdır. Çalışma personeli, acil bir durumda kapıyı 165
dışarıdan açabilmelidir. Ayrıca çalışma personeli; gerektiğinde idrar veya feçes 166
örneği alabilmek için, tuvaletlere erişimi sınırlandırabilmeli ve kontrol 167
edebilmelidir.
168
vii. Tıbbi acil durumlarında personeli uyarmak için bir alarm sistemi olmalıdır.
169
Alarmlar bireylerin kullanımı için oluşturulmuş her alana (duş, tuvalet, yatak, 170
dinlenme alanı vb.) yerleştirilmelidir. Ayrıca bu alarm sisteminin çalışabilirliği 171
periyodik olarak test edilmeli ve belgelendirilmelidir. Çalışma protokolü gereğince 172
çalışmaya katılan bireyler yatağa bağımlı kaldıklarında, yemeklerini yiyebilmeleri 173
için hastaönü yemek masası olmalıdır.
174
viii. Soğutucu, buzdolabı, dondurucu veya araştırma ürünü depolama alanlarının 175
sıcaklığının önceden tanımlanmış sıcaklık değerlerinin dışına çıkması durumunda 176
devreye girecek bir alarm sistemi bulunmalıdır. Ayrıca bu alarm sisteminin 177
çalışabilirliğinin periyodik olarak kontrol edilmesi gerekmektedir. Bununla birlikte 178
dondurucuların arızalanması vb. durumlar için bir acil eylem planının oluşturulması 179
gerekmektedir.
180
ix. Bireylerin, klinik alanda ve yataklarında çalışma personeli tarafından her zaman ve 181
mümkün olduğunca, birkaç avantajlı noktadan görülebilir olması gerekmektedir.
182 183
4.2.1. Tıbbi Donanım:
184
Faz 1 çalışmalarının yürütüleceği merkezler için gerekli olan tıbbi donanım; çalışmaya ve 185
çalışmada beklenen riskler ile bu riskleri azaltmaya yönelik alınacak önlemlere bağlı 186
olarak değişebilecektir. Bununla birlikte, merkezde kullanılan donanım için;
187
i. Belirli bir kişinin donanımdan sorumlu olması, 188
ii. Tüm donanımın düzenli olarak bakıma alınması, kontrol edilmesi ve eğer uygunsa, 189
kalibre edilmesi, 190
iii. Donanımı kalibre eden üreticilerin veya taşeronların, kalibrasyonun ulusal 191
standartlara göre yapıldığını garantileyen bir sertifika vermesi, 192
iv. Tüm donanımın, donanım ile ilgili bilgileri (adı, marka/model, seri no, bakım ve 193
kalibrasyon tarihi vb.) içeren etiket taşıması gerekmektedir.
194
Ayrıca, faz 1 merkezler için gerekli olabilecek tıbbi donanım aşağıda sıralanmıştır ancak 195
bunlarla sınırlı değildir;
196
- Resüsitasyon için gerekli donanım ve acil müdahale arabası, 197
- Tıbbi muayene için donanım, 198
- EKG, ritm, oksijen saturasyonu, kan basıncı, nabız ve ateş gibi değişkenlerin sürekli 199
olarak izlenebilmesi için bir izleme sistemi, 200
- Elektrokardiyografi, 201
- Biyolojik örneklerin işlenmesi için donanım, 202
- Biyolojik örneklerin ve gerektiğinde araştırma ürününün saklanması için soğutucu, 203
dondurucu ve derin dondurucu(lar), 204
4.2.2. Tıbbi Acil Durumlar ve Müdahale 205
Hastane bünyesinde veya dışında faaliyet gösteren faz 1 merkezlerde; tıbbi acil durumlar 206
göz önünde bulundurularak bir yoğun bakım uzmanı ve/veya anesteziyoloji ve 207
reanimasyon uzmanının geçici veya sürekli olarak görevlendirilmesi gerekmektedir.
208
Yüksek riskli ajanlarla yapılan çalışmalarda; hastane bünyesinde faaliyet gösteren faz 1 209
merkezin, yeterli miktarda yatağı yoğun bakımda ayırmış olması gerekmektedir. Hastane 210
dışında faaliyet gösteren faz 1 merkezler, düşük riskli moleküllerle yapılacak olan 211
çalışmalar için; asgari donanım, personel ve hizmet standartları yönünden “Seviye 1”
212
yoğun bakım standartlarına, yüksek riskli moleküllerle yapılacak olan çalışmalar için ise 213
“Seviye 3” yoğun bakım standartlarına sahip bir yoğun bakım ünitesine sahip olmaları 214
gerekmektedir.
215
Merkezde; tıbbi acil durumlarda kullanılmak üzere yeterli sayıda, uygun donanım ve 216
ilaçların yer aldığı, kolayca ve hızlı bir şekilde erişilebilen bir acil müdahale arabası 217
bulunmalıdır. Acil müdahale arabası içeriği yürütülecek olan çalışmanın türüne ve olası 218
beklenen risklere bağlı olarak değişebilecektir. Risklerin yönetilmesi ve azaltılması 219
kapsamında acil müdahale arabası içeriğinin yoğun bakım uzmanı/anesteziyoloji ve 220
reanimasyon uzmanı tarafından kontrol edilmesi ve onaylanması gerekmekle birlikte bir 221
acil müdahale arabasında bulunabilecek donanım ve ilaçlar aşağıda sayılmış olup ancak 222
bunlarla sınırlı değildir;
223
- Monitör, 224
- Oksijen tedavisi için gerekli olan nazal kanül, yüz maskesi ve seyyar oksijen tüpleri 225
- Havayolu malzemeleri, 226
- Transport özelliği olan ventilatör 227
- IV kateterler, setler, tüpler 228
- Endotrakeal tüpler 229
- Laringoskop takımları 230
- Oral ve nazal airwayler, 231
- Aspirasyon sistemi 232
- Balon Valf Maske (Ambu) 233
- Defibrilatör (mümkünse hem elektrikle ve hem de pille çalışan), 234
- Transkutanözkardiyak pace 235
- Trakeostomi seti ve malzemeleri, 236
- IV sıvılar ile birlikte acil ilaçları, 237
Acil müdahale arabasından bir personel sorumlu olmalı; periyodik olarak ve ayrıca her 238
kullanımdan sonra miktar ve miat yönünden kontrol edilmeli ve kayıtları tutulmalıdır.
239
Herhangi bir tıbbi acil durumunda çalışma personelinin aşağıda belirtilen hususlara sahip 240
olması gerekmektedir;
241
- Destekleyicinin tıbbi monitörünün telefon numarası, 242
- Ciddi advers olayları bildirme yöntemi ve randomizasyon kodu, 243
- Tıbbi acil durumda yardım çağırmak için bir alarm sistemi (mavi kod), 244
- Bayılma, hipotansiyon, anaflaksi, kardiyopulmoner arrest gibi, ortaya çıkma 245
olasılığı yüksek olan tıbbi acillere müdahale etmek için uygun yöntemler, 246
- Tıbbi acil durumunda gönüllünün hastaneye nakil yöntemi.
247
Merkezde görevli olan tüm hekim ve hemşirelerin temel yaşam desteği veya gerekli 248
durumlarda ileri yaşam desteği konularında eğitim alması ve geçerli sertifikalara sahip 249
olması gerekmektedir. Resüsitasyon konusunda deneyimli bir yoğun bakım uzmanı veya 250
anestezi ve reanimasyon uzmanının araştırma ekibinde yer alması, dozlama ve takip 251
periyodu boyunca merkezde bulunması durumunda diğer personelin temel yaşam 252
desteği eğitiminin olması yeterli olacaktır.
253
Çalışmaya dahil edilen tüm gönüllülere bir çalışma kimlik kartı verilmelidir. Kimlik kartı, 254
bireyin bir klinik araştırmaya dâhil edildiği bilgisini ve acil durumlarda çalışma ile ilgili 255
bilgi alınabilecek sorumlu araştırmacıya ait 24 saat ulaşılabilecek bir telefon numarasını 256
içermelidir.
257
Gönüllülerin kullanımı için tahsis edilmiş olan ilgili tüm alanlarda herhangi bir tıbbi acil 258
durumda personeli uyarmak için bir alarm sistemi olmalı ve bu sistem periyodik olarak 259
test edilmelidir.
260
Merkez personeli; gönüllüde ortaya çıkan ciddi advers olay veya reaksiyonu tespit etmek 261
ve acil müdahalede bulunmak için eğitimli ve hazır olmalıdır. Olası tıbbi acil durumları 262
(kardiyak arrest, anaflaksi, sitokin salınım sendromu vb) içeren senaryolar üzerinden 263
tatbikatlar yapılmalı ve bu tatbikatlar hastaneye/yoğun bakıma transferi, hastane ve 264
ulaşım yönünden yoğun saatleri ve gece vardiyasını da kapsayacak şekilde planlanmalı ve 265
periyodik olarak tekrarlanmalıdır. Bununla birlikte, bu senaryolara körleştirmenin 266
kaldırılması durumu da eklenmelidir.
267
Merkez personelinin olası tıbbi acil durum senaryolarını içeren bu eğitimlere yeterince 268
katıldığının, çeşitli uygun senaryolarda yer aldığının (örn. farklı olaylar, yerler ve 269
zamanlar) belgelenmesi ve izlenmesi gerekmektedir. Tıbbi acil durum senaryo eğitimleri 270
ile ilgili tüm hususlar bir prosedürde tanımlanmalıdır. Tatbikat gerçekleştirilirken alınan 271
herhangi bir düzeltici/önleyici faaliyet takip edilmeli ve belgelenmelidir.
272
Merkezde meydana gelebilecek yangın durumunda gönüllülerin tahliyesi için bir yangın 273
tahliye prosedürünün olması gerekmektedir. Yangın söndürücüler düzenli olarak kontrol 274
edilmeli, acil çıkışlar ve acil durum ışıkları olmalıdır. Yangın tahliyesi ile ilgili olarak da 275
periyodik tatbikat yapılmalı ve belgelendirilmelidir.
276
Destekleyinin; personel, tesis ve donanım yönünden araştırma ürününün risk düzeyi ile 277
uyumlu olan faz 1 merkezlerinde ilgili çalışmanın yapılmasını sağlaması gerekmektedir.
278
4.3. Araştırma Ürünü Odası:
279
İlgili mevzuat gereğince; araştırma ürünlerinin teslim alınması, muhafazası, yazılı istek 280
veya araştırma protokolüne uygun dağıtımı, stok kontrolü, artan kısmına yapılacak 281
işlemler ve kayıtlarının tutulması sorumlu araştırmacının yükümlülüğü altındadır (diğer 282
sorumluluklar için bkz. İKU Kılavuzu madde 25-31). Sorumlu araştırmacı, bu işlemler için 283
tercihen bir eczacıyı görevlendirebilir. Bu bağlamda, merkezde yalnızca araştırma ürünü 284
ile ilgili iş ve işlemler konusunda yetkilendirilmiş olan personelin giriş yetkisine sahip 285
olduğu kontrollü ve sınırlı erişimi olan bir araştırma ürünü odası bulunmalıdır. Araştırma 286
ürünü odası, yürütülen çalışmalara uygun olarak yeterli bir alana sahip olmalıdır.
287
Araştırma ürünü odası için gereklilikler çalışma kapsamında verilecek olan hizmete bağlı 288
olarak değişecektir. Örneğin, uygulanmaya hazır durumda paketlenmiş ve etiketlenmiş 289
bir araştırma ürünü kullanılması durumunda merkez tarafından yalnızca araştırma 290
ürününü depolama ve dağıtım hizmeti verilecek olup; araştırma ürünü odası ve gerekli 291
donanım bu faaliyetlerle uyumlu olmalıdır. Ayrıca, mesai saatleri dışı ve tatil günleri de 292
dahil olmak üzere araştırma ürününün alınması, kullanılması, geri alınması ve imhası için 293
prosedürler ve kayıt yöntemleri de bulunmalıdır. Bununla birlikte aşağıda sayılan 294
durumlarda (ancak bunlarla sınırlı kalmamak kaydıyla) merkezin ayrıca bir GMP 295
belgesine sahip olması gerekmektedir.
296
- Bulk kapsül veya tabletlerin birim-dozlu kaplar içerisine (unit-dose containers) 297
paketlenmesi ve bunların randomizasyonu/etiketlenmesi, 298
- Bulk materyalin tartılarak doğrudan kapsüllere yerleştirilmesi, 299
- Aseptik koşullar altında, parenteral kullanım için bir formülasyon hazırlanması vb.
300
Araştırma ürünleri, ürününün spesifikasyonlarına uygun olarak ve 301
üretici/destekleyicinin talimatlarında belirtilen koşullar altında saklanmalıdır. Araştırma 302
ürünü odası;
303
- Karantina alanı ile birlikte farklı araştırma ürünlerinin ayrı olarak depolanması 304
için yeterli alana sahip olmalıdır, 305
- Sıcaklık ve nem kontrollü olmalı; ayrıca önceden tanımlı değerlerden sapma 306
olması durunda devreye girecek bir alarm sistemi bulunmalıdır, 307
- Doğrudan güneş ışığından korunmalıdır, 308
- Yalnızca yetkili personel erişebilmelidir.
309
Ayrıca, yaygın olarak görülen advers olayları (baş ağrısı ve bulantı gibi), konvülsiyon ve 310
düşük kan şekeri düzeyi gibi olayları yönetmek için uygun ilaçların da stokları tutulmalı 311
ve bu ilaçlara klinik personeli kolaylıkla erişebilmelidir.
312
Destekleyici, araştırma ürününün uygun şekilde paketlenmesinden, araştırma merkezine 313
naklinden ve nakliyatın uygun koşullar altında yapılmasından sorumludur. Merkez, 314
araştırma ürünü ile ilgili; sevk, teslim, kabul, depolama, dağıtım, uygulama, araştırma 315
ürünü muhasebesi, geri dönen veya imha edilen miktarlar ile ilgili bilgileri 316
belgelendirmeli, saklamalı ve bu süreçler ilgili prosedürde tanımlanmış olmalıdır.
317
Randomizasyon işleminin merkez tarafından yapılması durumunda; randomizasyon 318
listesinin oluşturulması, dağıtımı, kullanımı ve muhafazası ile ilgili süreçler prosedürde 319
tanımlanmalıdır. Acil bir durumda 'körleştirilmiş' bir araştırma ürününün hızlı bir şekilde 320
tanımlanmasını sağlamak için yazılı bir prosedür olmalıdır. Prosedür, çalışma boyunca 321
korunmalı ancak kolaylıkla elde edilebilir olmalı bununla birlikte körlüğün tespit 322
edilmeden kırılmasına da izin vermemelidir. Ayrıca acil durumlarda körlemenin 323
kaldırılması ile ilgili süreçler, ilgili personelin eğitimi ve kod kırma provaları da 324
prosedürde tanımlanmalıdır.
325
4.4. Arşiv:
326
Merkez, tıbbi kayıtlar ve çalışma ana dosyasının arşivlenmesi için; yangına dayanıklı, su 327
ve nem yönünden gerekli önlemlerin alındığı, bağıl nem oranı izlenen, kemirgen ve haşere 328
kontrolü yapılan, yalnızca yetkili personelin erişim yetkisi bulunan ve yürütülen 329
faaliyetler kapsamında uygun büyüklükte bir arşiv alanına sahip olmalıdır. Arşive 330
yalnızca yetkili kişilerin erişilebilmesi ve bu kişilerin dışındakilere erişim kısıtlaması 331
getirilmesi konusunda önlemler alınmış olmalıdır.
332
Arşiv işleyişi ile ilgili bir prosedür bulunmalı; arşive giriş/çıkışlar (personel ve doküman) 333
kayıt altına alınmalı, elektronik veriler ve çalışma ham verileri de dahil olmak üzere 334
çalışma ile ilgili belgelerin arşivleme periyodu ilgili mevzuata uygun olmalı, sıcaklık ve 335
nem değerleri tanımlanmalıdır. Arşiv alanında yangın/duman sensörü bulunmalı ve 336
alarm sisteminin periyodik olarak kontrol edilmesi gerekmektedir.
337
Temel belgeler (çalışma ana dosyası), bir araştırmanın yürütülmesi ve elde edilen 338
verilerin kalitesinin değerlendirilmesini tek başına ve/veya toplu olarak sağlayan 339
belgelerdir. Bu belgeler sorumlu araştırmacı veya diğer araştırmacıların, destekleyici ve 340
izleyicinin iyi klinik uygulamaları standartlarına ve ilgili mevzuata uyumunu gösterir.
341
Temel belgeler İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzunda (Madde 12) tanımlanmış ve hem 342
araştırmacı hem de destekleyici tarafından hangi dokümanların araştırma ana dosyasında 343
saklanması gerektiği belirtilmiştir.
344
El ile yazılan veri girişleri açık, okunabilir ve silinmeyecek şekilde olmalıdır. Her bir 345
faaliyete ilişkin kayıtlar, faaliyet gerçekleştiği zaman yapılmalıdır. Bununla birlikte söz 346
konusu kayıtlar araştırma ile ilgili tüm önemli faaliyetlerin izlenmesine olanak sağlayacak 347
şekilde olmalıdır. Bir veri girişi üzerinde değişiklik yapılması durumunda; bu değişiklik 348
orijinal bilgilerin okunmasını engellememeli ve değişikliği yapan kişi tarafından 349
imzalanmalı ve tarih atılmalıdır.
350 351
4.5. Tıbbi Laboratuvar:
352
Hem çalışmaya dâhil edilmesi planlanan gönüllülerin taranması hem de çalışma 353
kapsamında yapılacak olan klinik testler için laboratuvar hizmeti alınan tesisler;
354
merkezin bulunduğu hastane bünyesinde olabileceği gibi dışarıdan hizmet alımı da 355
gerçekleştirilebilir. Biyolojik örneklerin analiz edileceği laboratuvarların asgari olarak;
356
- Bakanlığımızca ruhsatlandırılmış olması (yurt içindeki tesisler için), 357
- Kullanılan ekipmanların kalibrasyonlarının yapılması, kalite kontrol 358
prosedürlerinin uygulanması ve bakımlarının düzenli olarak yapılması, 359
- Numunelerin klinik alandan laboratuvara güvenli transferi ile ilgili prosedürlerin 360
bulunması ve transfer sırasında depolama/transfer koşullarının belgelendirilmesi, 361
- Reaktiflerin ve sarf malzemelerinin son kullanım tarihlerinin takibi için bir stok 362
kontrol prosedürünün bulunması, 363
- İç tetkik programı da dahil olmak üzere kalite güvence ve kalite kontrol 364
sistemlerinin bulunması, 365
- Günüllere ait kişisel verilerin korunması ile ilgili gerekli önlemlerin alınması, 366
- Bilgisayar ham verileri de dahil olmak üzere kaynak dokümanların arşivlenmesi 367
ile ilgili bir sistemin bulunması gerekmektedir.
368
Klinik laboratuvar, sonuçlarının güvenilirliğini desteklemek ve tesisin yeterliliğini 369
belgelemek için harici akreditasyona (ISO 15189) veya bir laboratuvarlar arası 370
karşılaştırma programına dahil olmalıdır.
371
Klinik laboratuvar, laboratuvarlar arası karşılaştırma programına dahil ise;
372
laboratuvarda çalışılan her bir parametre için elde edilen sonuçlar aynı zamanda faz 1 373
merkezin kalite güvence departmanı tarafından da takip edilmeli/belgelenmelidir.
374
Klinik laboratuvarlar; faz 1 merkez denetiminin veya çalışma bazlı denetimin bir parçası 375
olarak denetlenebilir. Klinik laboratuvar denetimleri ile ilgili daha fazla bilgi için; “Klinik 376
İlaç Araştırmalarına Katılan Laboratuarlarla İlgili İyi Klinik Uygulamaları Denetimlerinin 377
Yürütülmesine İlişkin Kılavuz” referans olarak kullanılabilir.
378
Klinik laboratuvara örneklerin transferi için bir prosedür oluşturulmalı ayrıca, ilgili 379
mevzuat gereğince çalışmaya katılan gönüllülerin kimlik bilgilerinin yetkili 380
makam/kişiler dışındaki taraflara açıklanması uygun olmadığından; gönüllülere ait 381
numunelerin analiz amacıyla klinik laboratuvara gönderilmesi, faturalandırılması ve 382
sonuçların iletilmesi süreçlerinde gerekli önlemler alınmalıdır. Numunelerin toplanması, 383
işlenmesi, gecikmiş ve atlanmış numunelerin değerlendirilmesi, temsili parça alma, 384
etiketleme, izleme, saklama ve sevkiyat gibi hususları kapsayacak şekilde numune 385
yönetimi için prosedür oluşturulmalıdır. Numunelerin etiketlenmesi, kabulü, 386
depolanması ve tüm bu süreçlerin dokümantasyonu numune bütünlüğünü ve 387
izlenebilirliğini sağlamalıdır.
388
Klinik laboratuvarda çalışılan ilgili tüm parametrelerin normal aralıklarının tarihli ve 389
onaylı bir listesi ve varsa laboratuvarın akreditasyon sertifikası belgelendirilmeli ve 390
değişiklikler takip edilmelidir. Klinik laboratuvarda bir kalite sistemi uygulanmalı, 391
örnekler için red/kabul kriterleri, sonuçlar için onay/değişiklik yetkileri tanımlanmış 392
olmalıdır. Laboratuvar sonuçları ve ile ilgili tüm ham veriler ilgili mevzuatta tanımlanan 393
süre boyunca klinik laboratuvar tarafından saklanmalıdır. Veri bütünlüğü gereklilikleri 394
çalışma ile ilgili tüm testler için geçerli olup; ham veriler değiştirme veya silme işleminden 395
yeterince korunmalıdır.
396
Ayrıca, kanların toplanmasından klinik laboratuvara sevk edilmesine ve laboratuvar 397
sonuçlarının çıkmasına kadar ilgili süreçler ve işlemler izlenebilir olmalıdır. Numune 398
yönetimine yönelik yöntemler (örneğin; toplama, işleme, gecikmiş ve atlanmış 399
numunelerin değerlendirilmesi, etiketleme, saklama ve sevkiyat vb.) prosedürde 400
tanımlanmalıdır.
401
5. Personel:
402
İlgili mevzuat gereğince faz 1 klinik araştırmalar iyi klinik uygulamaları konusunda yeterli 403
eğitim ve deneyime sahip uygun bir ekip ve uzmanlığını veya doktorasını yapmış tıp 404
doktoru bir farmakolog tarafından yürütülmelidir.
405 406
Merkezde kilit pozisyonları ve bu pozisyonlarda görevlendirilmiş personeli gösteren, 407
tarihli ve onaylı bir organizasyon şeması olmalıdır. Organizasyon şeması gerektiğinde 408
güncellenmeli ve eski sürümler arşivlenmelidir. Merkezde görevli tüm personel için görev 409
tanımı oluşturulmalı ve sorumluluklar tanımlanmalıdır. Görev tanımları ilgili personel 410
tarafından tarih düşülmüş ve imzalanmış olmalıdır. Merkezde görevli tüm personel için;
411
özgeçmiş, eğitim kayıtları, görev tanımı, görev kabul/gizlilik sözleşmesi vb. personel ile 412
ilgili bilgi ve belgeler takip edilmeli, gerektiğinde güncellenmeli ve arşivlenmelidir. Ayrıca 413
araştırma ekibinde yer alan tüm personelin imza ve paraflarını gösteren bir form 414
oluşturulmalıdır.
415 416
Dozlama günleri için asgari personel sayısı ve nitelikleri belirtilmeli, kilit personelin 417
çalışma gününde merkezde olmaması durumunda alınacak önlemler tanımlanmalıdır.
418
Gönüllülerin bakım ve yönetiminden sorumlu olan ilgili tüm personel acil yaşam desteği 419
eğitimi ve/veya ileri yaşam deseği eğitimi (bkz. 4.2.2) almalı ve bu eğitim periyodik olarak 420
tekrarlanmalıdır.
421 422
Yarı zamanlı ve geçici personel de dahil olmak üzere tüm yeni personel; gizlilik, güvenlik, 423
sağlık, prosedürlerin kullanımı ve merkez politikaları gibi genel konularda oryantasyon 424
eğitimi almalıdır. Periyodik eğitimlerin içeriği ve sıklığı, eğitim belgelerinin dosyalanması, 425
kurum içi eğitimlerde eğiticinin asgari nitelikleri, ölçme/değerlendirme ve asgari başarı 426
düzeyinin tanımlanması, eğitimlerin izlenmesi ve kayıt altına alınması ile ilgili yöntemler 427
de ilgili prosedürde tanımlanmalıdır. Personel için verilebilecek periyodik eğitimler 428
aşağıda belirtilmiştir (ancak bunlarla sınırlı değildir);
429
- Gönüllü bakımından sorumlu personel ve hekimler resüsitasyon konusunda 430
düzenli eğitim almalıdır.
431
- Olası tıbbi acil durumları (kardiyak arrest, anaflaksi, sitokin salınım sendromu vb) 432
içeren senaryolar üzerinden tatbikatlar yapılmalıProsedürlerde değişiklikler 433
yapıldığında personel bilgilendirilmeli ve eğitilmelidir.
434
- İyi Klinik Uygulamaları ve mevzuat ile ilgili olarak periyodik eğitimler yapılmalıdır.
435 436
6. Gönüllüler:
437
Gönüllü temini ve yönetimi ile ilgili süreçler tanımlanmalıdır. Bu kapsamda gönüllüler için 438
bir gönüllü veri tabanı oluşturulmalı ve bu veri tabanı mümkünse gönüllüye ait fotoğrafı 439
da içermelidir. Gönüllülerin merkezde bulundukları süre boyunca kullanılmak üzere 440
fotoğraflı kimlik kartı verilmelidir. Çalışmaya katılan gönüllüleri belgelendirmek amacıyla 441
çalışmaya katılan gönüllülere ait çalışma kimlik kartı ve nüfus cüzdanı (veya ehliyet vb.) 442
suretleri çalışma tamamlandıktan sonra çalışma dosyasında arşivlenmelidir.
443 444
Tarama vizitlerinde yakın zamanda bir çalışmaya katılımı değerlendirmek için kol ön 445
yüzündeki iğne izleri ve düşük kan sayımı sonuçlarının araştırılması gibi gönüllülerin 446
birden çok çalışmaya katılımının nasıl engelleneceği ile ilgili hususlar prosedüre 447
tanımlanmalıdır.
448 449
Kronik hastalık/eşlik eden tedavi vb. gibi gönüllülerin tıbbi geçmişinin doğrulanması ile 450
ilgili olarak izlenen yöntemler prosedürde tanımlanmalıdır. Ayrıca, aynı anda birden çok 451
çalışmaya katılım/eşlik eden tedavi/ilaç kullanımı ile ilgili uyarılar açık bir şekilde 452
bilgilendirilmiş gönüllü olur formunda yer almalıdır.
453 454
Çalışma protokolü gereğince izin verilmeyen sigara, yiyecek/içecek vb. materyallerin 455
çalışma alanına sokulmasını önlemek amacıyla gönüllülerin üstleri aranmalı, ilgili 456
materyallerin karşılıklı imza ile tespit altına alınması ve çalışma sonunda teslim edilmesi 457
için alt yapı ve prosedürler oluşturulmalıdır. Koğuşlardaki yatak sayıları ile gönüllülere 458
tahsis edilen şahsi dolapların sayıları uyumlu olmalıdır. Gönüllülere yapılacak ödemeler 459
ile ilgili süreçler, bilgilendirilmiş olur alma ve gönüllü havuzu oluşturma ile ilgili 460
yöntemler prosedürde tanımlanmalıdır.
461 462
Gönüllü veri tabanı, gönüllü verilerine erişim yetkileri, gönüllere ait verilerin gizliliğinin 463
korunması ile ilgili hususları ilgili prosedürlerde açıklanmalı ve ayrıca gönüllü kaydı 464
yapılırken acil durumlarda ulaşılacak kişiye ait bir telefon numarası ve yakınlık durumu 465
belirtilmelidir.
466 467
7. Kalite Yönetimi:
468
Çalışmaların; çalışma protokolüne, GCP, GMP ve yasal gerekliliklere uygun olarak 469
yürütülmesi, belgelendirilmesi ve raporlanmasının sağlanması için merkezde kalite 470
güvence ve kalite kontrol sistemleri bulunmalıdır. Çalışmanın tüm safhalarını ve 471
merkezde yürütülen tüm faaliyetleri kapsayacak şekilde, gerçekleştirilen iş ve işlemlerde 472
standardizasyonun sağlanması amacı ile detaylı, ulusal/uluslararası düzenlemelere 473
uygun prosedürler oluşturulmalıdır.
474
Kalite güvence birimi merkezin üst düzey yöneticisine bağlı olmalı, bununla birlikte kalite 475
güvence personeli de yürütülen çalışmalardan bağımsız olmalıdır. Organizasyon şeması 476
ve merkezde yürütülen faaliyetler bu kapsamda düzenlenmelidir.
477
Kalite güvence personelinin asgari olarak; İyi Klinik Uygulamaları (İKU), kalite yönetim 478
sistemi, iç denetim gibi kalite güvence sistemleri ile ilgili eğitimleri olmalıdır.
479
Kalite güvence birimi asgari olarak aşağıdaki hususları gerçekleştirmelidir;
480
- Kalite yönetim sistemlerinin takip edilmesini, gözden geçirilmesini ve 481
güncellenmesini, sağlamak, 482
- Prosedürlerin personelin kullanımına sunulması ve takip edilmesinin sağlanması, 483
- Çalışmadan elde edilen tüm verilerin güvenilirlik ve izlenebilirlik açısından 484
kontrol edilmesi, 485
- Düzenli ve belirlenmiş aralıklarla iç denetimleri planlamak, yapmak ve bu 486
bağlamda gerekli düzeltici faaliyetleri izlemek, 487
- Çalışma kapsamında dışarıdan alınan hizmetler ve hizmet sağlayıcıları 488
değerlendirmek için yoklamalar yapmak ve gerekli düzeltici faaliyetleri izlemek, 489
- Denetim bulgularını, merkez yönetimine ve sorumlu araştırmacıya rapor etmek.
490
- Kalite yönetim sistemi, kök neden analizi, eğilimlerin izlenmesi, veri bütünlüğünün 491
tüm yönlerini ve uygun düzeltici ve önleyici eylemin (DÖ F) uygulanmasını 492
içermelidir.
493
Prosedür ve doküman yönetimi ile ilgili olarak; prosedürlerin güncel versiyonları ilgili 494
çalışma alanlarında ulaşılabilir olmalı, eski sürümler arşivlenmeli, periyodik olarak 495
gözden geçirilmeli, değişiklikler personele bildirilmeli ve eğitim verilmelidir.
496
Yapılan iç denetimler sonucunda tespit edilen bulguların kök nedeni araştırılmalıdır.
497
Merkez yönetimi; kalite güvence tarafından gerçekleştirilen faaliyetler, sonuçları ve 498
gerekli önlemler ile ilgili olarak düzenli olarak bilgilendirilmelidir.
499
8. Risk Değerlendirme ve Risk Yönetimi:
500
Faz 1 klinik araştırmalarına katılan gönüllülerin terapötik açıdan herhangi bir fayda 501
görmeleri beklenmediğinden; bu çalışmalarda araştırma ürününden ve/veya çalışma 502
tasarımı ve metodolojisinden kaynaklanabilecek olan riskler en aza indirilmelidir.
503
Söz konusu riskler her klinik araştırmadan önce, özellikle de araştırma ürününün tolere 504
edilebilirliği ve güvenliliği ile ilgili belirsizliklerin en fazla olduğu klinik öncesi 505
çalışmalardan insanlardaki ilk maruziyet çalışmalarına geçiş sırasında her yönü ile 506
değerlendirilmelidir. Risk değerlendirme süreci; araştırma ürünü, klinik prosedürler, 507
gönüllü güvenliği ve hakları, çalışma sonuçlarının güvenilirliği ile ilgili risklerin 508
değerlendirilmesini içermelidir. Bu bağlamda faz 1 merkezinde risklerin 509
değerlendirilmesi ve yönetimi ile ilgili süreçler prosedürde tanımlanmış olmalıdır. Ayrıca, 510
risk değerlendirmesinin nasıl belgeleneceği, risk değerlendirmesinin gözden geçirilmesi 511
(örn. sürekli izleme ve gerektiğinde güncelleme), risk yönetimine uyuncun takip ve 512
dokümantasyonundan kimlerin sorumlu olduğu gibi hususlar da prosedürde 513
tanımlanmalıdır.
514
Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler ile birlikte bu kılavuzda ifade edilen 515
hususlar merkez tarafından oluşturulan: uygun teknik, bilimsel ve klinik uzmanlığa sahip 516
kişiler tarafından risk değerlendirme ve risk yönetimi kapsamında gözden geçirilmeli ve 517
değerlendirilmelidir.
518
Risk değerlendirme sürecinde aşağıda sayılan hususlar her yönü ile değerlendirilmelidir 519
(ancak bunlarla sınırlı değildir):
520
- Araştırma ürününün sınıfı, yeniliği, türe özgünlüğü, etki mekanizması, potensi, 521
etkililik ve toksisite için doz/konsantrasyon ilişkisi, uygulanması, veriliş yolu gibi 522
araştırma ürünü ile ilgili tüm hususlar, 523
- Çalışmanın tasarımı, 524
- Başlangıç dozunu veya herhangi bir doz arttırımını hesaplamak için sağlanan 525
verilerin yeterli olup/olmadığı ve bu verilerin bir kalite sistemi çerçevesinde 526
üretilip/üretilmediği, 527
- Başlangıç dozu hesaplamaları, doz artışı önerileri, durdurma kriterleri, 528
- Maksimum maruziyet ve doz, 529
- Tekli dozdan çoklu doza geçiş, 530
- Katılımcıların değerlendirilmesi ve girişimler, 531
- Risk değerlendirme sürecinde kullanılmış olan veriler/belgeler, bu belgelerin 532
sürümü ve durumu (taslak/final), 533
- Herhangi bir spesifik antidot veya acil tedavinin mevcudiyeti, 534
- Olası tıbbi aciller yönünden merkezin ve personelin yeterliliği, 535
- Belirli bir acil durum için senaryolar, 536
Ekstra personel ve kaynaklar (örn. çalışmaların yürütülmesi için spesifik eğitim, uzmanlık, 537
tesisler vb.) Araştırmanın her yönüyle değerlendirilmesinden sonra tespit edilen riskler 538
ve bu risklerin azaltılması için alınacak önlemler belgelendirilmelidir.
539
8.1. Araştırma Ürününden Kaynaklanan Riskler:
540
Yenilikçi ilaçların doğasından kaynaklanan bilimsel belirsizlikler nedeniyle, araştırma 541
ürünleri ve hedefleri ile ilgili olası tüm risk faktörlerinin tam kapsamlı bir listesinin 542
yapılmasının mümkün olmadığı ESG (Expert Scientific Group on Phase I Clinical Trials) 543
raporunda belirtilmiştir. Dolayısıyla, araştırma ürününden kaynaklanabilecek olan risk 544
veya tehlike değerlendirmesi, olgu bazında ve bilimsel temelli olmalıdır. Bununla birlikte 545
ESG raporunda, ilk maruziyet çalışmaları sırasında gönüllülere zarar verme riski yüksek 546
olan bazı ajanlar ve özel dikkat gösterilmesi gereken faktörlere örnekler sunulmuştur.
547
Bunlar:
548
- Etkileri hayati vücut sistemlerine ciddi fizyolojik rahatsızlıklara neden olabilecek 549
herhangi bir ajan, 550
- Agonistik veya stümülatör etkiler, 551
- Daha önce herhangi bir deneyimin bulunmadığı yeni ajanlar veya yeni etki 552
mekanizmaları, 553
- Klinik öncesi risk değerlendirmesini yapmayı zorlaştıran veya imkânsız hale 554
getiren türe-özgülük, 555
- Ajanın potensi (örneğin, doğal bir ligantla karşılaştırıldığında), 556
- Çok fonksiyonlu ajanlar (örneğin bivalent antikorlar, FcR bağlanma bölgeleri), 557
- Hücre ile ilişkili hedefler, 558
- Normal kontrol mekanizmalarını ‘by-pass’layan hedefler, 559
- Bağışıklık sistemi hedefleri, 560
- İn-vivo büyük biyolojik amplifikasyon potansiyeline sahip sistemlerdeki hedefler.
561
İnsanlarda ilk maruziyet çalışmalarındaki bir araştırma ürününün risk 562
değerlendirmesinde yukarıda ifade edilen faktörlere ek olarak bazıları ileride daha 563
önemli hale gelebilecek diğer faktörlerin de dikkate alınması gerekir. Bunlara örnek 564
olarak:
565
- Hayvan modellerinde bulunmayan bir hedefi olan ajanlar, 566
- Kombinasyon ürünleri; örneğin, gen terapisinde retroviral vektörler (bileşenler 567
daha önce insanlarda kullanılmış olsa bile, yeni kombinasyon yeni risk 568
oluşturabilir), 569
- Yenilikçi üründen önemli ölçüde farklı olan 'biyo-benzerler' (örneğin, post- 570
translasyonel modifikasyonlar), 571
- Yeni adjuvanlı aşılar; özellikle antijeni, immünositin yüzeyindeki sinyal 572
moleküllerine yöneltenler veya lenfositlerden proinflamatuar sitokin üretimini 573
uyarmak üzere tasarlananlar veyahut antijen sunan hücreler, 574
- Bir ajanın veriliş yolu, pozolojisi veya formülasyonundaki önemli değişiklikler.
575
Destekleyici, araştırma ürünü ile ilgili yeni güvenlik/toksikolojik verilere sahip 576
olduğunda sorumlu araştırmacıyı derhal bilgilendirmeli, açık ve detaylı sorumluluklar 577
taraflar arasında yapılacak olan sözleşmede açıkça ifade edilmelidir.
578
579
8.1.1. Araştırma Ürünü Dışındaki Ajanlar:
580
Klinik araştırmalarda araştırma ürünü dışında; karşılaştırma ürünü veya kurtarma 581
ilaçları da kullanılmaktadır.
582
Bunların her birinin; gönüllü üzerindeki riskleri ve ayrıca araştırma ürünü ile 583
kombinasyonu durumundaki riskleri de değerlendirilmelidir.
584
8.1.2. Araştırma Ürünü İçin Risk Yönetimi:
585
Araştırma ürünü ile ilgili risk yönetimi; uygun başlangıç dozunun belirlenmesi, doz artışı 586
ve dozların uygulanmasını içerir.
587
8.1.2.1. Başlangıç Dozu:
588
İnsanlarda ilk maruziyet çalışmasında başlangıç dozunun hesaplanması çalışmadaki 589
gönüllülerin güvenliğini etkileyen merkezi bir faktördür. Başlangıç dozunun belirlenmesi 590
için önerilen iki farklı yöntem bulunmaktadır:
591
- NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) 592
- MABEL (Minimal Anticipated Biological Effect Level) 593
Farklı yöntemlerle farklı güvenli başlangıç dozu değerleri elde edilmesi durumunda, en 594
düşük değer başlangıç dozu olarak alınmalıdır.
595
596
8.1.2.2. Doz Artışı:
597
Genel bir kural olarak; klinik öncesi çalışmalarda gözlenen doz/toksisite veya doz/etki 598
ilişkisi, hangisinin daha dik olduğuna bağlı olarak, doz artışlarındaki iki doz seviyeleri için 599
yol gösterici olmalıdır.
600
Doz artışı, ancak önceki dozlardan elde edilen tüm veriler dikkatlice değerlendirdikten 601
sonra yapılmalıdır. Doz ayarlamaları ancak ilgili tüm verileri (örneğin, güvenlik verileri, 602
mevcutsa PK verileri) inceledikten sonra ve destekleyiciyle tartışarak (doz artışı veya 603
azalması veya değişmeden) gerçekleşebilir.
604
Doz artışı için öngörülen sınırların ihlal edilmesi veya protokoldeki önemli bir değişiklik 605
için Kurum ve Etik Kurul onayı alınana kadar çalışmaya devam edilmeyeceği hususu ilgili 606
prosedürde açıkça ifade edilmelidir. Bununla birlikte durdurma kuralları net bir şekilde 607
protokolde tanımlanmış olmalıdır.
608
Doz ayarlamaları (doz artışı veya azalması veya değişmeden) ile ilgili olarak gözden 609
geçirilen veriler ve alınan kararlar açıkça belgelenmelidir. Doz artışı kararı, destekleyici 610
ve sorumlu araştırmacı tarafından onaylanmalı; bu karar ve onaylar gönüllü 611
dozlanmadan önce açıkça belgelenmelidir..
612
8.1.2.3. Dozların Uygulanması:
613
Dozlanan gönüllülerin sayısı, dozlamalar arasındaki süre, gönüllü kohortları ve 614
dozlamalar arasındaki izleme periyodu; araştırma ürününe, araştırma ürününün veriliş 615
yoluna ve çalışmanın türüne göre değişecektir.
616
Araştırma ürününün yüksek riskli olması durumunda, herhangi bir kohortta ilk doz:
617
yalnızca bir katılımcının etkin araştırma ürününü (plaseboya randomize olmamalıdır) 618
alacağı şekilde uygulanmalıdır. Bu şekilde dozlanan gönüllü en az 24 saat boyunca 619
hemşire, sorumlu araştırmacı ve gerektiği durumlarda resüsitasyon konusunda 620
deneyimli bir yoğun bakım uzmanı veya anestezi ve reanimasyon uzmanı tarafından 621
yakından gözlenmeli ve bu süreç belgelendirilmelidir. Bununla birlikte IV uygulanacak bir 622
araştırma ürününün hızlı enjeksiyonla verilmesi için açık bilimsel bir gerekçe ve/veya 623
risk-orantılı bir temel mevcut değilse yavaş infüzyonla verilmelidir. Protokol, infüzyon 624
hızı ve süresi ile ilgili ayrıntıları içermelidir.
625
8.2. Klinik Prosedürlerden Kaynaklanan Riskler:
626
Çalışma kapsamında uygulanacak olan klinik prosedürler, standart uygulamalara ve 627
prosedürler göz önünde bulundurularak değerlendirilmelidir. Örneğin, bir biyopsi gibi 628
invaziv bir prosedür standart tedavi/bakım için normal bir uygulamaysa, çalışma 629
protokolüne dahil edilmesi, katılımcılar için ek bir risk oluşturmaz. Bununla birlikte, 630
yalnızca klinik araştırma protokolü gereğince yapılmışsa ve standart bakımın/tedavinin 631
bir parçası değilse, ek bir risk oluşturacaktır.
632
Bu risklerin yönetimi için:
633
- Uygulanacak klinik prosedür yönünden personelin niteliği, deneyimi ve eğitiminin, 634
- Prosedürün uygulanması için özel tesisler veya ekipmanların gerekliliğinin, 635
- Gönüllüleri korumak amacıyla problemleri tanımlamak ve önlem almak için ek izleme 636
faaliyetlerine olan ihtiyacın, 637
değerlendirilmesi gerekmektedir.
638 639
8.3. Uygun Bilgilendirilmiş Olur Alınmamasından Kaynaklanan Riskler:
640
İlgili mevzuat gereğince; elde edilecek faydaların araştırmadan doğması muhtemel 641
risklerden daha fazla olduğuna etik kurulca kanaat getirilmesi hâlinde, kişilik hakları 642
gözetilerek, usûlüne uygun bir şekilde bilgilendirilmiş gönüllü olur formu alınması 643
kaydıyla, etik kurulun onayı ve Kurum izni alındıktan sonra araştırma başlatılabilir.
644
Araştırma ancak bu şartların devamı hâlinde yürütülür. Araştırmaya iştirak etmek üzere 645
gönüllü olmak isteyen kişi veya kanunî temsilcisi, araştırmaya başlamadan önce;
646
araştırmanın amacı, metodolojisi, beklenen yararları, öngörülebilir riskleri, zorlukları, 647
kişinin sağlığı ve şahsi özellikleri bakımından uygun olmayan yönleri ve araştırmanın 648
yapılacağı, devam ettirileceği şartlar hakkında ve araştırmadan istediği anda çekilme 649
hakkına sahip olduğu hususunda yeterince ve anlayabileceği şekilde sorumlu araştırmacı 650
veya araştırma ekibinden bir araştırmacı tarafından bilgilendirilmelidir.
651
Çocuk katılımcılar, belli bir dereceye kadar mental bozukluğu bulunanlar, yoğun bakımda 652
ve/veya bilinci kapalı hastalar üzerinde yürütülecek çalışmalarda bilgilendirilmiş gönüllü 653
olurunun alınması süreci dikkatle ele alınmalı ve içeriği gönüllünün anlama kapasitesine 654
uygun olmalıdır.
655
Çalışma için gönüllü olan bireylere; bilgilendirilmiş gönüllü olur formunu okumak, ailesi 656
ve arkadaşları ile görüşmek ve gerekirse merkez personeline soru sormak için yeterli 657
zaman verilmelidir.
658
8.4. Kişisel Verilerin Korunamamasından Kaynaklanan Riskler:
659
Merkez tarafından oluşturulan gönüllü veri tabanları için veya çalışma kapsamında 660
gönüllüler veya gönüllü adaylarından kişisel veriler (T.C. Kimlik No, açık adres, telefon 661
numarası, doğum tarihi, tıbbi geçmiş vb.) toplanmaktadır.
662
Kişisel verilerin toplanması, yönetimi ve transferi ilgili mevzuata uygun olarak 663
gerçekleştirilmelidir. Kişisel verilere yalnızca yetkili kişi/kişilerce erişim sağlanmalı ve 664
buna yönelik gerekli önlemler alınmış olmalıdır. Ayrıca katılımcı kişisel verilerinin 665
merkez veri tabanından kaldırılmasını isteme hakkına sahiptir.
666
8.5. Çalışma Sonuçlarının Güvenilirliğine İlişkin Riskler:
667
Çalışma süresince toplanan veriler; eksiksiz, tutarlı ve doğru olmalıdır. Veriler:
668
- Atfedilebilir – Kim tarafından ve ne zaman gerçekleştirildiği belirtilmelidir, 669
- Okunaklı - Yaşam döngüsü boyunca veri okunabilir olmalıdır, 670
- Eşzamanlı – Aktivite gerçekleştirildiği zaman belgelenmelidir, 671
- Orijinal – Ham/kaynak veri veya sertifikalı gerçek kopya olmalıdır, 672
- Doğru - Doğru, gerçek, eksiksiz, geçerli ve güvenilir veri olmalıdır, 673
- Tam - Herhangi bir test, test tekrarı veya yeniden analiz de dâhil olmak üzere 674
gerekli bilgiyi elde etmek için toplanan tüm veriler belgelenmelidir, 675
- Tutarlı – Veriler tekrarlanabilir bir şekilde oluşturulmalıdır, 676
- Sağlam – Veriler, ilgili mevzuatta tanımlanan süre boyunca saklanabileceği 677
uygun ve onaylanmış sistemlere kaydedilmelidir, 678
- Mevcut – Veriler, ilgili mevzuatta tanımlanan süre boyunca gözden geçirme ve 679
denetim için erişilebilir olmalıdır.
680
Bununla birlikte dahil etme kriterleri, randomizasyon, tedavi, maskeleme, sonuç ölçütleri 681
ve izlem süreci gibi çalışmanın tasarımından kaynaklanan riskler ile birlikte veri toplama 682
yöntemleri ve çalışma merkezi ile ilgili hususlardan kaynaklanan riskler çalışma 683
sonuçlarının güvenilirliğini etkileyebilecektir.
684
Yukarıda sayılan ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere ilgili çalışma kapsamında 685
öngörülebilir riskler tanımlanmalı ve uygun risk azaltma faaliyetleri gerçekleştirilmelidir.
686
Toplanacak olan veri miktarı ve veri toplama hızına uygun şekilde gerekli kalite kontrol 687
prosedürleri uygulanmalıdır.
688
EK-1. İlgili Kaynaklar 689
690
1. ABPI, 2012, Guidelines for Phase I Clinical Trials 691
2. TSO, 2006, Expert Scientific Group on Phase I Clinical Trials 692
3. MHRA Phase I Accreditation Guidance (Final 28-Oct-15) 693
4. MRC/DH/MHRA Joint Project, 2011, Risk Adapted Approaches to the Management of 694
Clinical Trials of Investigational Medicinal Products 695
5. US Food and Drug Administration, 2005, Guidance for Industry: Estimating the 696
maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy 697
volunteers 698
6. Early Stage Clinical Trial Taskforce, 2006, Joint ABPI/BIA Report 699
7. International Conference on Harmonisation, Guidance on Non Clinical Safety Studies 700
for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for 701
pharmaceuticals, M3.
702
8. International Conference on Harmonisation, Note For Guidance On Toxicokinetics: The 703
Assessment Of Systemic Exposure In Toxicity Studies, S3A 704
9. International Conference on Harmonisation Preclinical Safety Evaluation Of 705
Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, S6(R1) 706
