AYHAN SUCAK

Trombofili’nin Tekrarlayan Gebelik Kayıplarındaki Rolü

Dr. Ayhan SUCAK www.tmftpkongre2012

Tekrarlayan gebelik kaybı TANIM

• European Society for Human Reproduction and Embryology

• “20 haftalık amenoreden önce gelişen ve birbirini izleyen 3 veya daha fazla gebelik kaybı”

Jauniaux E et al Hum Reprod 2006:21:2216-2222

Tekrarlayan gebelik kaybı

• Tanımda üç veya daha fazla düşük olsa da, iki düşük sonrası en azından değerlendirmenin dikkate alınması konusunda çoğunlukla fikir birliği vardır

• Ardışık olmayan düşükler sporadik spontan düşükler olarak tanımlanır

TGK sebepleri

• Trombofili

• Uterus anormallikleri

• Endokrin Hastalıklar

• Kromozom anormallikleri

• İnfeksiyonlar

• İdyopatik

Trombofili tanımı

‘’ Tromboza eğilim ‘’

Tromboz oluşumunu kolaylaştıran kalıtsal veya edinsel nedenlerin meydana getirdiği klinik

tablolardır

Tekrarlayan gebelik kaybı Epidemiyoloji

• Gebeliklerin % 15’i gebelik kaybı ile sonuçlanmaktadır

• Gebelerin % 1’ i ise tekrarlayan gebelik kaybı tanımına uyar

• TGK olgularının %55-62 sinin etyolojisinde bir koagülasyon problemi olduğu iddia ediliyor

• İzole düşüklerin ise %90 ında kromozom anormallikleri rol oynuyor

Fizyopatoloji

• Utero-plasental dolaşımda trombozlar

• İnflamasyon

• Plasenta yetmezliği

TGK trombofili ilişkisi

• Sebep sonuç ilişkisi gerçekten var mı ?

• Aspirin ve/veya heparin verilmeli mi ?

• Bu konuda son derece çelişkili sonuçlar vardır

• Çalışmaların dahil edilme ölçütleri, dizaynları farklı ve heterojen

• Prospektif rastgellenmiş ( Randomize) çalışmalar sınırlı (ilk çalışma 2010)

TROMBOFİLİLER

• Kalıtsal

– Faktor V Leiden (FVL) mutasyonu

– Protrombin gen mutasyonu (G20210A),

– Protein C eksikliği – Protein S eksikliği

– Antitrombin III (ATIII) eksikliği

– Methylenetetrahidrofolat reduktaz mutasyonu

(MTHFR)

• Edinsel

– Antifosfolipid sendromu

• Primer

• Sekonder

Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh.

Kalıtsal trombofililer

• Faktör V Leiden

• MTHFR mutasyonu

• Protrombin gen mutasyonu

• Antitrombin III eksikliği

• Protein C eksikliği

• Protein S eksikliği

FVL

• Toplumda heterozigot mutasyon sıklığı % 4-13

• Bir büyük meta-analizde diğer nedenlerin dışlanabildiği olgularda FVL ile TGK arasında ilişki saptanmış (2003)

• Hayvan modellerinde thrombomodulin’den

yoksun ve Protein C yolağı olmayan farelerde 9 haftadan önce gebelik kaybı olduğu

gösterilmiştir.

2006

79 çalışmalık bir metaanaliz

Protrombin gen mutasyonu

• Avrupa nüfusunun %2-3ünde görülen bir mutasyon

• Daha önceden venöz tromboz olan gebelerde sıklığı %17

• Avrupa kaynaklı pek çok olgu- kontrol çalışmasında TGK ile ilişki saptanamamış

Amerikadan NIH kaynaklı prospektif bir kohort çalışmasında 4000 olguda (2010) ;

MTHFR mutasyonu

• Bu mutasyon sonucunda homosisteinin methionine dönüşümü engellenir

• Hiperhomosisteinemi oluşur

• Homosistein endotel fonksiyonlarını bozar

• Sonuçta tromboza yatkınlık oluşur

• Toplam 1818 hastayı kapsayan 8 çalışmanın meta-analizinde TGK ile MTHFR mutasyonu arasında ilişki saptanamamıştır

• Oysa homosisteinle tromboz arasında ilişki olduğu kuşkusuzdur

MTHFR mutasyonu

Kelly Mc Namee et al, Best Practice &

Clinical Research Clinical Obstetrics and Gynaecology201226:91-102

AT III eksikliği

• AT III: trombin başta olmak üzere pek çok

aktive olmuş koagülasyon proteinini nötralize eder

• Eksikliği 1:600-1000 sıklıkta görülmektedir

• İlk bulunan ve trombojenik potansiyeli en yüksek olan genetik trombofili etkenidir

• Erken çalışmalar kötü obsterik öykü ile AT III eksikliği arasında ilişki saptamışsa da daha

sonra TGK ile ATIII eksikliği arasında bir sebep sonuç ilişkisini kanıtlamak mümkün

olmamıştır.

AT III eksikliği

Protein C/S eksikliği

• 52 olguluk küçük bir seride

• TGK olan grupta Protein S eksikliği gebelik kaybı olmayan gruba göre 2 kez daha sık görülüyor

• Ancak bu durum istatistiksel anlam taşımıyor

TEDAVİ EDELİM Mİ ?

• Gebelik + trombofilisi olan 50 kadın 65 gebelik

• Enoxaparin : gebelik boyunca ve postpartum 4-6 hafta

• 41/61 gebelik ( %75) canlı doğum

• Tedavi almadıkları bir önceki gebeliklerinde canlı doğum % 20

2003

2003

2003

Enoxaparinle canlı doğum oranı 26/37 iken (%70) tedavi edilmeyen olgularda canlı doğum oranı 21/48 ( % 43.8) olarak bulundu

Kazanılmış trombofililer

• Antifosfolipid sendromu

– 1980 lerde tanımlanmış bir otoimmun hastalık – Otoantikorlar endotel hücreleri, monosit ve

trombositlerde aktivasyona yol açıyor

– Doku faktörü ve TxA₂ fazla miktarda açığa çıkıyor – TGK, plasental yetmezlik, preeklampsiye yol

açabiliyor

Kelly Mc Namee et al, Best Practice &

Clinical Research Clinical Obstetrics and Gynaecology201226:91-102

AFAS

• AFAS lı olgulardan %90 ında gebelik kaybı

• Gebelikte antikardiolipin antikor sıklığı %2.7-7

• Gebelik kaybı riskini 3 - 9 kat arttırıyor

• Plasenta ve desiduada mikrotrombüsler saptanıyor

• AFAS da kompleman aktivasyonu ve tromboz gelişimi arasında doğrudan ilişki var

• İn vitro çalışmalar

– AFA varlığında endometrium hücrelerinin desidual hücrelere dönüşmesini sağlayan sinyal iletim

mekanizmalarının da etkilendiğini – HCG salgısının olumsuz etkilendiğini

– Oluşan inflamatuar yanıt ile trofoblastların zarar gördüğünü göstermiştir.

• Heparin osteoporoz yapıyor

• DMAH in yan etkileri daha az ve daha seyrek enjeksiyon gerektiriyor

• Aspirin de aslında masum değil gastroşizis insidansını arttırıyor

Women with 0–1 pregnancy losses

Women with 2–3 pregnancy

losses Women

with >4 pregnancy losses

Trombofili etkeni kadar obstetrik öyküdeki düşük sayısı da önemli

Kılavuzlar

Hangi gebelerde trombofili taraması

yapalım ?

TEDAVİ ?

√ X

Tekrarlayan gebelik kayıplarının antikoagülan ile tedavisini önermiyor

ÖZET

Teşekkürler…