PROSTASİKLİN
(PROSTAGLANDIN I2-EPOPROSTENOL) Hücre membranındaki fosfolipidden açığa çıkan araşidonik asit metabolizmasının bir ürünüdür.
Esas kaynağı endotel hücresidir (1,2). Güçlü bir vazodilatatördür. Etkisini düz kas hücresindeki adenil siklaza bağlı spesifik prostaglandin membran reseptörlerini aktive ederek yapar (3).
Adenozin trifosfat (ATP)’dan siklik adenozin mo- nofosfat (cAMP) oluşur. Hücre içi cAMP yapımı- nın artması kalsiyumun azalmasına, vasküler düz kas hücresinin gevşemesine ve vazodilatas- yona yol açar (Şekil 1). Prostasiklinin pulmoner hipertansiyonda vazodilatatör etkisinin yanısıra trombosit agregasyonu ve düz kas proliferasyo- nunu inhibe edici faydalı etkileri de vardır (3).
Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda prostasik- lin üretiminde bozulma saptanmıştır (3,4).
Prostasiklin ciddi pulmoner hipertansiyonu olan hastaların kısa süreli tedavisinde faydalıdır (5).
Ayrıca vazodilatatör cevabı değerlendirmek için test amacıyla kullanılır. Yarılanma süresi kısadır (2-3 dak). Uzun süreli tedavilerde devamlı veril- mesi gerekir. Bu amaçla genellikle juguler veya subclavian vene girilen kataterle bağlantılı por- tabl bir infüzyon pompası kullanılır. Prostasiklin pulmoner dolaşım için seçici olmadığından int- ravenöz kullanımında periferik vazodilatasyona bağlı hipotansiyon, “flushing”, sıcaklık basması
ve baş ağrısı gibi yan etkiler görülür. Başlangıç dozu 2 ng/kg/dak’dır. Bu doz her 10-15 dak’da bir yan etki (sistemik hipotansiyon) ortaya çıka- rana kadar arttırılır. Maksimum doz genellikle 15-20 ng/kg/dak’dır. Tolerans gelişebilir.
Primer pulmoner hipertansiyon (PPH)’da prosta- siklin ve analoğu olan iloprost pulmoner arter basıncı (PAB)’nı, pulmoner vasküler rezistansı (PVR) azaltır. Sağ kalp fonksiyonunu, egzersiz kapasitesini mix venöz oksijen satürasyonunu düzeltir (6,7). Yaşam süresini uzatır. Bu, prosta- siklinin vazodilatatör etkisi dışında pulmoner vasküler büyümeyi, remodelling ve trombüs olu- şumunu inhibe etmesine bağlıdır (6,7).
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)’na bağlı sekonder pulmoner hipertansiyonda pros- tasiklin ile yapılan çalışmalar yetersizdir. Akut solunum yetmezliği gelişen ve mekanik ventilas- yonla tedavi edilen KOAH’lı bir grup hastaya 48 saat süre ile 2-12 ng/kg/dak IV prostasiklin ve- rilmiş. Başlangıçta PVR düşmesine karşın bu et- ki giderek azalmış, taşiflaksi gelişmiş ve oksijen parsiyel basıncı (PaO2) düşmüştür (8). Bu grup hastalarda prostasiklin faydalı bulunmamıştır.
Prostasiklinin pulmoner selektivitesinin olma- ması ve devamlı intravenöz infüzyondaki uygu- lama zorlukları nedeni ile aerosol formu ve oral analogları geliştirilmiştir. Aerosol prostasiklinin ve oral prostasiklin analoğu beraprostun primer
Tedavisi-II
Yurdanur ERDOĞAN*
* Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA
ve sekonder pulmoner hipertansiyonda PAB ve PVR’yi düşürdüğü görülmüştür (9,10).
NİTRİK OKSİT
İnhale nitrik oksit (NO) gazı ilk defa 1991’de pulmoner hipertansiyonlu hastalara uygulan- mıştır. PPH’li 8 hastada nitrik oksit inhalasyonu (40 ppm) sistemik vasküler rezistansta azalma olmadan pulmoner vasküler rezistansı azaltmış- tır (11). Daha sonraki çalışmalarda inhale NO’nun KOAH, konjenital kalp hastalığı, ARDS’ye sekonder gelişen pulmoner hipertansi- yonda, yenidoğanların persistan hipertansiyo- nunda PVR’yi düşürdüğü görülmüştür (3).
Endotel kökenli gevşetici faktör (EDRF) olan NO yarı esansiyel bir aminoasit olan L-arginin- den nitrik oksit sentetaz (NOS) enzimi aracılığıy- la sentez edilir. NO, solubl guanil siklazı (sGC) aktive ederek ve intraselüler siklik guanozin mo- nofosfat (cGMP)’ı arttırarak vasküler düz kasta gevşemeye neden olur (3) (Şekil 1, 2). Endojen nitrik oksit vasküler tonusun sağlanmasına kat- kıda bulunur.
İnhale NO akciğerler için selektif bir vazodilata- tördür. Alveolden pulmoner vasküler düz kasa hızla geçer. Kana ulaşır ulaşmaz heme bağlana- rak inaktive olur. Sistemik dolaşımı etkilemez.
Nitrik oksitin en sık kullanılan dozu 10-40 ppm’dir. Kullanımda bazı problemler vardır.
Bunlar;
1. Kanama zamanını arttırması (trombosit agre- gasyonunu ve adhezyonunu inhibe etmesinden), 2. Negatif inotropik etki,
3. Toksik ürünlerin oluşması (peroksinitrit, nitro- jen dioksit ve methemoglobin).
NO pulmoner hipertansiyonda oral vazodilatatör tedavi yapılacak hastaları seçmek için vazodila- tatör bir test olarak kullanılabilir (2,3).
Hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon (HPV)’un ventilasyon/perfüzyon uyumunu sağlamak için yararlı bir durum olduğu kabul edilir. Ancak alt- ta yatan mekanizmalar tam anlaşılmamıştır.
HPV’de NO’nun rolü yavaş yavaş belirmektedir.
Teorik olarak NO üretimindeki bir azalma ya da hedef reseptör sensivitesindeki azalma hipoksi sırasında vazokonstrüksiyona neden olabilir ve- ya arttırabilir (12).
KOAH ve pulmoner hipertansiyonu olan hasta- larda NO’nun etkisini araştırmak için bir grup hastaya 40 ppm inhale NO verilmiş, pulmoner arter basıncında ve oksijen satürasyonunda düş- me izlenmiştir (13). Başka bir çalışmada ise kro- nik hipoksisi olan ve istirahatte PVR ve PAB’ı artmış olan KOAH’lı hastalara 15 ppm NO veril- miş, PVR ve PAB’da düşme olmuştur. Kan gazı değerleri değişmemiş, hafif bir bronkodilatatör etki saptanmıştır (14). Sağlıklı gönüllülerde de inhale NO (40 ppm) ile arteryel oksijen tansiyo- nunun düştüğü görülmüştür (15). İnhale NO’nun, KOAH’a bağlı pulmoner hipertansiyon tedavisinde muhtemelen faydası olmamakla bir- likte henüz bu konuda kesin bir açıklama bulun- mamaktadır. Fakat en azından ventilasyon/per- füzyon dengesini bozduğunu göstermektedir.
Bu, NO’nun kısmen azalmış ventilasyonlu, konstrüktif alanlarda vazodilatasyon yapmasına veya az perfüze olan alanlarda hava yollarındaki dilatasyona bağlıdır (12,14).
İnhale nitrik oksit KOAH’lı hastalarda egzersiz sırasında pulmoner arter basıncını azaltır, istira- hattekinin tersine, PaO2’nin düşmesini önler (16).
İnhale NO’nun, KOAH’lı hastalarda sağ ventrikül fonksiyonları üzerine etkisi çelişkilidir. Baigorri ve arkadaşlarının, KOAH’ın akut atağı nedeniyle mekanik ventilasyona bağlı 12 hastada, inhale NO’nun sağ ventrikül performansına etkilerini araştırdıkları çalışmada, NO’nun kardiyak “out put”u sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu (SVEF) ve arteryel oksijenasyonu düzeltmediği ancak PAB ve PVR’de belirgin azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (17).
Bu sonuçlar Germann ve arkadaşlarının yaptığı çalışmadan farklıydı. Germann ve arkadaşları KOAH’da, inhale nitrik oksitin, oksijenasyonda, pulmoner hemodinamikte ve SVEF’de belirgin düzelme sağladığını bildirdiler (18). Bu iki çalış- ma karşılaştırıldığında ilk çalışmadaki hastaların bazal pulmoner arter basınçları diğer çalışmalar- dakine göre daha düşüktü ve çoğu hastada sağ ventrikül yetmezliği yoktu. Sağ ventrikül yet- mezliği olan 3 hastada inhale nitrik oksit, SVEF’te düzelme sağladı. Bu da belirgin sağ ventrikül disfonksiyonu olan hastaların inhale NO’dan daha fazla yarar göreceğini düşündür- mektedir (19). Bugün için sağ ventrikül yetmez-
Şekil 1. Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılan vazodilatatör ilaçların etki mekanizmaları (3).
Prostasiklin (intravenöz infüzyon)
Reseptör
ATP cAMP
AMP
PDE III PDE V
GMP GTP cGMP
Guanil siklaz
Gevşeme Vasküler düz
kas hücresi
Vazodilatasyon [Ca++]
düşer Adenil siklaz
Nitrik oksit (inhale)
Şekil 2. Nitrik oksit oluşumu ve etki mekanizması.
Damar düz kas hücresi
Endotel
NOSİ
sGC cGMP
GTP NO
NO cGMP
Trombositler
L-arginin
L-NMMA NOSc
Gevşeme
liğinde inhale NO’nun klinik kullanımı hala araş- tırma konusudur.
KOAH’ta inhale NO ve oksijenin birlikte kullanıl- dığı 2 çalışmada ortalama PAB ve PVR’deki düş- menin yanısıra oksijen parsiyel basıncında da düzelme görülmüştür (20,21).
Nitrik oksit ve oksijen karışımının kullanımı, KOAH’ta pulmoner hipertansiyon tedavisinde alternatif bir yaklaşım olabilir.
Kronik hipoksiye maruz kalmış farelerde de- vamlı NO inhalasyonunun hipoksik vazokonst- rüksiyonu önlediği arteryel remodeling ve sağ ventrikül hipertrofisini azalttığı gösterilmiştir (19,22). KOAH’lı hastalarda da aynı etkiyi ya- pabilir. Bu hipotezin doğruluğunu tespit etmek için inhale NO’nun uzun süre kullanımında gü- venilirliğin kanıtlanması ve evde NO inhalasyo- nu için güvenli ve pratik araçlar geliştirilmesi ge- reklidir (19).
FOSFODİESTERAZ (PDE) İNHİBİTÖRLERİ cAMP ve cGMP fizyolojik olayların regülasyonun- da rol oynayan önemli sekonder messanger mo- leküllerdir. cAMP protein kinaz A (PKA)’yı aktive eder. PKA hücre içerisinden anahtar moleküllerin fosforilizasyonunu sağlayarak bronkodilatasyo- na, vazodilatasyona ve inflamatuvar hücre aktivi- tesinin baskılanmasına neden olur. cGMP protein kinaz G (PKG)’yi aktive eder. PKG de aynı etkile- re neden olur (23). PDE inhibitörleri fosfodieste- raz enzimini inhibe ederek siklik nükleotidlerin miktarını arttırır. Vazodilatasyona yol açar (Şekil 1). İnsan pulmoner arterinde PDE I, III, IV ve V bulunmuştur. PDE I’in aktivitesi düşüktür. III ve V daha çok bulunan izoenzimlerdir (23).
Teofilin
Nonselektif bir fosfodiesteraz inhibitörüdür. KO- AH ve kor pulmonaleli hastalarda, bronkodilatas- yon ve diyafragma kontraktilitesini arttırıcı etki- leri yanında kardiyovasküler performansı düzelt- tiği de gösterilmiştir (24,25). Bu düzelme teofili- nin pozitif inotropik ve direkt pulmoner vazodila- tatör etkisine bağlıdır (25,26). KOAH ve sağ ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda aminofi- lin intravenöz verildikten sonra akut etki olarak PAB ve PVR düşer, kardiyak indeks düzelir. Pa- O2’de değişiklik olmaz (27).
Oral uzun etkili teofilinin KOAH’lı hastalarda sağ ventrikül fonksiyonu üzerine kısa (72 saat) ve
uzun süreli (4 ay) sonuçları da etkilidir. Ortala- ma 4 ay boyunca tedavi edilen 11 hastanın sağ ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda devam- lı bir düzelme olduğu gösterilmiştir (24).
Teofilin KOAH’ta pulmoner hipertansiyonun te- davisinde, akut veya kronik olarak gelişen sağ ve/veya sol ventrikül disfonksiyonunun tedavi- sinde faydalıdır.
Enoximone (MDL 17.043)
Fosfodiesteraz III inhibitörüdür. Pozitif inotropik ve vazodilatatör etkisi vardır. KOAH’lı 19 hasta- da 3 mg/kg enoximone IV verilerek yapılan bir çalışmada ortalama pulmoner arter ve ortalama sistemik arter basıncında düşme görülmüştür.
Kardiyak “out put” ve kan gazı değerleri değiş- memiştir. Sistemik hipotansiyon gibi yan etkile- rinin sık olması nedeni ile bu dozda KOAH’lı hastalarda kullanım önerilmemektedir (28).
Pimobendan
Yeni bir pozitif inotropik fosfodiesteraz III inhibi- törüdür (29). Düşük doz pimobendanın (1.25 mg x 2/gün) kor pulmonaleli hastalarda akut ve kronik (1 ay sonra) etkilerinin araştırıldığı bir ça- lışmada pulmoner arter basıncının düştüğü, kar- diyak “out put”un arttığı, total pulmoner rezis- tansın düştüğü görülmüştür. Egzersiz toleransın- da belirgin derecede düzelme ve PaO2’de hafif düşme izlenmiştir (30).
KOAH’ın neden olduğu pulmoner hipertansiyon- lu hastalarda yapılan bir çalışmada da pimoben- dan 2.5 mg/gün/dak doz verilmiş ve benzer so- nuçlar elde edilmiştir (31). Bu çalışmalar düşük doz pimobendanın KOAH’a bağlı pulmoner hi- pertansiyonun ve kor pulmonalenin tedavisinde faydalı olduğunu göstermektedir.
Beta Adrenerjik Ajanlar
Pulmoner dolaşımda beta-adrenerjik reseptörler vardır. Beta-adrenerjik ilaçlar adenil siklaz enzi- mini aktive ederek ATP’nin cAMP’ye dönüşünü hızlandırır. cAMP’nin düz kas hücresinde artma- sı vazodilatasyona yol açar. Beta-2 agonistleri- nin kor pulmonaleye yararlı etkileri; bronkodila- tör, vazodilatör ve miyokard üzerine direkt inot- ropik etkisine bağlıdır. KOAH’lı hastalarda beta- 2 agonistleri ile yapılan çalışmalarda (subkütan veya oral yolla) pulmoner vasküler rezistansın düştüğü, kardiyak “out put”un arttığı, bazı olgu- larda oksijen satürasyonun düştüğü, birçok ça-
lışmada da sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu- nun arttığı görülmüştür (32,33). Beta-2 agonist- lerinin pulmoner hemodinamiği düzeltici etkileri uzun süreli kullanımda (2 ayın üzerinde) göste- rilmemiştir (26,32).
5 Hidroksi Triptamin (5-HT) Antagonisti (Ke- tanserin)
Ketanserin 5-HT reseptörünün selektif antago- nistidir (3). KOAH nedeni ile pulmoner hipertan- siyon gelişen hastalara intravenöz ketanserin ve- rildikten sonra ortalama pulmoner arter basın- cında önemli derecede düşüş, sistemik arteryel basınçta ve total sistemik rezistansta düşme saptanmıştır. Kardiyak indeks, pulmoner vaskü- ler rezistans değişmemiştir (34).
Adenozin
Adenozin trifosfat metabolizmasının ara ürünü- dür (2). Adenil siklaza bağlı spesifik reseptörler üzerinden vazodilatasyona neden olur (3). Pri- mer pulmoner hipertansiyonlu hastalarda pul- moner arter basıncını ve pulmoner vasküler re- zistansı düşürdüğü gösterilmiştir (35). Etki süre- sinin çok kısa (yarılanma ömrü 10 saniye) ol- ması nedeni ile kullanımı sınırlıdır. Devamlı int- ravenöz infüzyon şeklinde verilir. Vazodilatatör cevabı değerlendirmek için test amacıyla kulla- nılır (2,3). KOAH’ta adenozin ile yapılmış bir ça- lışma henüz yoktur.
Magnezyum
Kalsiyum kanallarını bloke ederek vazodilatas- yon oluşturduğu düşünülmektedir (3). Pulmoner hipertansiyonlu infantlarda arteryel oksijenasyo- nu düzelttiği gösterilmiştir (36). İntravenöz mag- nezyum sülfat çocuklarda konjenital kalp de- fektleri sonucu gelişen pulmoner hipertansiyo- nun tedavisinde de kullanılır (3).
Endotelin Reseptör Antagonisti (Bosentan) Endotelin kuvvetli bir vazokonstrüktördür. Bo- sentan oral olarak aktif, endotelin A ve B resep- tör antagonistidir. Ratlarda yapılan bir çalışmada bosentanın hipoksik pulmoner hipertansiyonu, küçük pulmoner arterlerde remodeling gelişme- sini ve sağ kalp hipertrofisini önlediği gösteril- miştir (37). Endotelin reseptör antagonistleri ile pulmoner hipertansiyonlu hastalarda yapılmış
bir çalışma henüz bildirilmemiştir. Pulmoner hi- pertansiyonlu hastalarda kullanılması için klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Diüretik Tedavi
Kor pulmonale ve kalp yetmezliği olan KOAH’lı hastalarda, vücuttaki diğer organlarda olduğu gibi akciğerde de sıvı birikir. Gaz değişimi engel- lenir, pulmoner vasküler rezistans ve sağ ventri- kül üstündeki hemodinamik yük artar. Bu du- rumda diüretik kullanımı, pulmoner kan volü- münü, pulmoner arter basıncını ve sağ ventrikül yükünü azaltarak alveoler ventilasyonu ve arter- yel oksijenasyonu düzeltir. Buna karşın güçlü di- üretiklerin sağ kalbe venöz dönüşü ve kardiyak
“out put”u azaltma gibi hemodinamik yan etkile- ri vardır. Kan viskozitesini arttırır. Diğer bir po- tansiyel komplikasyon da hipokalemik metabo- lik alkalozdur (1). Bu durumda solunum merke- zi üzerine CO2’nin uyarıcı etkisi azalır. Hipoven- tilasyon ve hiperkapni gelişerek solunum yet- mezliği kötüleşebilir. Tuz kısıtlaması yapılan ve diüretik tedavisi uygulanan hastalarda serum elektrolitleri; özellikle potasyum, klor ve bikar- bonat dikkatli izlenmelidir. Tedavide düşük doz furosemid (20-40 mg/gün) önerilmektedir. İhti- yaca ve tolere etme durumuna göre doz arttırılır (160 mg/gün kadar) (38,39).
Dijital
Kor pulmonale tedavisinde dijitalin yeri tartış- malıdır. Bunun çeşitli nedenleri vardır;
1. Dijitalin sağ ventrikül üzerine pozitif inotropik etkisi sol ventriküle göre daha azdır.
2. Restrüktif damar yatağına ventriküler “out put”un artışı pulmoner arter basıncını daha da arttırır.
3. Kor pulmonaleli hastalarda aritmiye predispo- zisyon oluşturan hipoksi ve asidoz vardır. Ayrıca diüretikler (hipokalemiye sebep olarak) ve bron- kodilatatörler aritmi başlamasına neden olmak- tadır (1). Bu hastalarda dijital kullanılması arit- mileri başlatabilir. Buna karşın akut solunum yetmezliği gelişen KOAH’lı hastalarda intrave- nöz digoksinin kan akımını ve diyafragma gücü- nü düzelttiği görülmüştür (40).
Kor pulmonalede dijital;
1. Sol ventrikül disfonksiyonu ile birlikte olan ol- gularda,
2. Dijitale cevap veren supraventriküler aritmi- lerde,
3. Diğer tedavilere refrakter akut dekompanse olgularda çok dikkatli olarak kullanılmalıdır.
Flebotomi
Kronik hipoksemi nedeniyle gelişen polisitemide kan viskozitesi, intravasküler volüm, sağ ventri- kül preload ve afterloadu artar.
Hematokritin %55-60’ın üzerinde olduğu ciddi polisitemide flebotomi ile pulmoner arter basın- cı, pulmoner vasküler rezistans azalır. İstirahatte sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu artar; egzersiz toleransı ve semptomlar düzelir (26,41,42). Bir- kaç gün ve haftalık aralıklarla 250 mL’lik flebo- tomi tekrar edilebilir. Hematokritin %50’den da- ha aşağı olmasının avantajı yoktur. Tekrarlanan flebotominin uzun süreli faydası açık değildir.
Flebotomi akut dekompanse kor pulmonalesi olan belirgin polisitemili hastalara veya uzun sü- reli oksijen tedavisine karşın polisitemisi devam eden hastalara yardımcı bir tedavi yöntemi ola- rak uygulanmaktadır (38,42).
Gelecekte Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi 1990’lı yıllardan beri pulmoner hipertansiyon te- davisinde hızla ilerleme olmasına rağmen hala ideal bir tedavi yoktur. Yeni ilaç arayışları devam etmektedir.
Tedavi stratejileri;
1. Mevcut ilaçların veriliş metodlarının düzeltil- mesi (NO’nun likit ventilasyonla birlikte verilme- si gibi) (43),
2. İlaçların kombine kullanılması (adenozin ile kalsiyum antagonistleri, beraprost ile NO, PDE- V inhibitörleri ile NO),
3. Hayvan modellerinde pulmoner hipertansiyo- na etkili olduğu gösterilen yeni ilaç gruplarının geliştirilmesi (potasyum kanal açıcıları, endote- lin antagonistleri, nitrik oksit donörleri’ NONO- ates’) (44),
4. Gen tedavisi şeklinde olmalıdır.
Gen tedavisi olasılıkları halen gelişme aşamasın- dadır. Fakat son zamanlarda insan temel nitrik oksit sentetaz (cNOS) geni taşıyan aerolize re- kombinant adenovirüslerin fare akciğerinde hi- poksi ile oluşan pulmoner arter basınçlarındaki artmayı azalttığı gösterilmiştir (45).
KOAH’ta gelişen pulmoner hipertansiyonun te- davisinde yukarıda bahsedilen yeni tedavi yön- temlerinin yararlılığı araştırılmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Fishman AP. Pulmonary hypertension and cor pulmona- le. In: Fishman AP (ed). Pulmonary Diseases and Disor- ders. New York: McGraw Hill Book Company 1998:
1261-95.
2. Rich S, Braunwald E, Grossman W. Pulmonary hyper- tension. In: Braunwald E (ed). Heart Disease. A Textbo- ok of Cardiovascular Medicine. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Company 1997: 780-802.
3. Wanstall JC, Jeffery TK. Recognition and management of pulmonary hypertension. Drugs 1998; 56: 989-1007.
4. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of tromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 70-5.
5. Rubin LJ, Groves DM, Reeves JT, et al. Prostacyclin-in- duced acute pulmonary vasodilatation in primary pul- monary hypertension. Circulation 1982; 66: 334-8.
6. McLaughlin VV, Genthmen DE, Panella MM, et al. Reduc- tion in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmo- nary hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 273-7.
7. Nigenbottam TW, Butt AY, Dink-Xuan AT, et al. Treatment of pulmonary hypertension with the continuous infusi- on of a prostacyclin analogue, iloprost. Heart 1998; 79:
175-9.
8. Archer SL, Mike D, Crow J, et al. A placebo-controlled tri- al of prostacyclin in acute respiratory failure in COPD.
Chest 1996; 109: 750-5.
9. Olschewski N, Walmrath D, Schermuly R, et al. Aeroso- lized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996; 124: 820-4.
10. Saji T, Ozewe Y, Ishikida T, et al. Short-term hemodyna- mic effect of a new oral PGI2 analogue, beraprost, in pri- mary and secondary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1996; 78: 244-7.
11. Pepke-Zaban J, Higenbottam TW, Dink-Xuan AT, et al. In- haled nitric oxide as a cause of selective pulmonary va- sodilatation in pulmonary hypertension. Lancet 1991;
338: 1173-4.
12. Curzen W, Archer S. Chronic lung disease and pulmo- nary hypertension: Yes or no to NO? Thorax 1997; 52:
105-6.
13. Barbara JA, Roger N, Rocaj Rovira I, et al. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996;
347: 436-40.
14. Moinard J, Manier G, Pillet O, Castaing Y. Effect of inha- led nitric oxide on hemodynamics and VA/Q inequaliti- es in patients with chronic obstructive pulmonary dise- ase. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1482-7.
15. Katayama Y, Higenbottam TW, Diaz de Atauri, et al. In- haled nitric oxide and arterial oxygen tension in patients with chronic obstructive pulmonary disease and severe pulmonary hypertension. Thorax 1997; 52: 120-4.
16. Roger N, Barbara JA, Roca J, et al. Nitric oxide inhalati- on during exercise in chronic obstructive pulmonary di- sease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 800-6.
17. Baigorri F, Joseph D, Artigas A, et al. Inhaled nitric oxi- de does not improve cardiac or pulmonary function in patients with an exacerbation of chronic obstructive pul- monary disease. Crit Care Med 1999; 27: 2153-8.
18. Germann P, Ziesche R, Leitner C, et al. Addition of nitric oxide to oxygen improves cardiopulmonary function in patients with severe COPD. Chest 1998; 114: 29-35.
19. Chiche JD, Dhainaut JF. İnhaled nitric oxide for right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmo- nary disease patients: Fall or risk of an idea? Crit Care Med 1999; 27: 2299-301.
20. Yoshida M, Tagushi O, Gacazza EC, et al. Combined in- halation of nitric oxide and oxygen in chronic obstructi- ve pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;
155: 526-9.
21. Ashutosh K, Phedke K, Jackson JF, et al. Use of nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary dise- ase. Thorax 2000; 55: 109-13.
22. Roberts JD, Roberts CT, Jones RC, et al. Continuous nit- ric oxide inhalation reduces pulmonary arterial remode- ling, right ventriculer hypertrophy and growth retardati- on in the hypoxic newborn rat. Circ Res 1995; 76: 215- 22.
23. Rabe KF, Magnusson W, Dent G. Theophylline and selec- tive PDE inhibitors as bronchodilators and smooth musc- le relaxants. Eur Respir J 1995; 8: 637-42.
24. Motthey RA, Berger AJ, Davies R, et al. Improvement in cardiac performance by oral long-acting theophylline in chronic obstructive pulmonary disease. Am Herat J 1982; 104: 1022-6.
25. Matthey RA. Favorable cardiovascular effects of the- ophylline in COPD. Chest 1987; 92: 225-65.
26. Klinger JR, Hill NJ. Right ventriculer dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Evaluation and Management. Chest 1991; 99: 715-23.
27. Parker JD, Kelkar K, West RO. Hemodynamic effects of aminophylline in cor pulmonale circulation 1966; 33: 17- 25.
28. Leeman M, Lejeune P, Melst C, et al. Reduction in pulmo- nary hypertension and airway resistances by enoximo- ne (MDL 17.043) in decompensated COPD. Chest 1987;
91: 662-6.
29. Von der Legen H, Mende V, Meyer W, et al. Mechanism underlying the reduced positive inotropic effects of the phosphodiesterase III inhibitors pimobendan, adibendan and saterinone in failing as compared to nonfailing hu- man cardiac muscle preparations. Naunyn Schmiede- berg: Arch Pharmacol 1991; 344: 90-100.
30. Nakatami M, Shirotani T, Kobayashi K, et al. Effects of low dose pimobendan in patients with cor pulmonale. J Cardiol 1999; 34: 79-83.
31. Yamazaki T, Natsumoto W, Takeda A, et al. Effects of pi- mobendan or pulmonary hypertension in patients with chronic pulmonary emphysema. Nippon Kyobu Shike- kan Gakka, Zassh 1997; 35: 847-53.
32. Macnea W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1158-68.
33. Brent BN, Mahler P, Berger H, et al. Augmentation of right ventriculer performance in chronic obstructive pul- monary disease by terbutaline. The American Journal of Cardiology 1982; 50: 313-9.
34. Domenighetti G, Levenberger P, Feihl F. Haemodynamic effects of ketanserin either alone or with oxygen in COPD patients with secondary pulmonary hypertension. Mo- naldi Arch Chest Dis 1997; 52: 429-33.
35. Morgan JM, Mc Cormach DG, Griffiths MJ, et al. Adeno- sine as a vasodilatator in primary pulmonary hyperten- sion. Circulation 1991; 84: 1145-9.
36. Tolsa JF, Colting S, Sekarski N, et al. Magnesium sulpha- te as an alternative and safe treatment for severe persis- tent pulmonary hypertension of the newborn. Arch Dis Child 1995; 72: 184-7.
37. Chen SJ, Chen YF, Mengac, et al. Endothelin receptor an- tagonist bosentan prevents and reverses hypoxic pulmo- nary hypertension in rats. J Appl Physiol 1995; 79: 2122- 31.
38. Salvaterre Gama, Rubin L. Investigation and manage- ment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1414- 7.
39. Naeje R. Cor pulmonale. In: Gracsi C (ed). Mc Graw-Hill Clinical Medicine Series. Pulmonary Diseases Mc Graw Hill International 1999: 355-65.
40. Aubier M, Murcianu D, Urires N, et al. Effects of digoxin on diaphragmatic strength generation in patients with chronic obstructive pulmonary disease during acute res- piratory failure. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 544.
41. Weissen AB, Moschos CB, Frank MJ, et al. Haemodyna- mic effects of staged hemotocrit reduction in patients with stable cor pulmonale and severely elevated hemo- tocrit levels. Am J Med 1975; 58: 92-8.
42. Wiedemann HP, Matthey RA. Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Circulatory pathophysi- ology and management. Clin Chest Med 1990; 15: 523- 45.
43. Wilcox DT, Glick P, Karamanoikian HC, et al. Partial liqu- id ventilation and nitric oxide in congenital diapragma- tic herni. J Pediatr Surg 1997; 32: 1211-9.
44. Keefer LK, Nims RW, Davies KM, et al. NONOates as nit- ric oxide donor. Convenivent nitric oxide dosage forms.
Methods Enzymol 1996; 268: 281-93.
45. Janssens SP, Block KD, Nong Z, et al. Adeno viral-medi- ated transfer of the human endothelial nitric oxide synthase gene reduces acute hypoxic pulmonary vaso- constriction in rats. J Clin Invest 1996; 98: 317-24.
Yazışma Adresi:
Dr. Yurdanur ERDOĞAN Alidede Sokak No: 35/18 Aşağı Ayrancı, ANKARA
