LİPİD METABOLİZMASI I
Lipidlerin yapısı ve görevleri
• 1.Suda erimezler, eter, kloroform, benzen, aseton gibi yağ eriticilerde erirler,
• 2.Yağ asitlerinin esteridirler ya da esterleşebilirler
• 3.Canlı organizmalarca kullanılabilirler.
• Lipidler geniş ölçüde hücre fonksiyonlarına katılan çok heterojen moleküllerdir. Lipidlerin en basit grubu uzun zincirli doymuş ve doymamış yağ asitlerinden oluşur.
• Lipidler genellikle kompleks karışımlar halinde bulunurlar ve bulundukları bitkisel ve hayvansal dokulardan sıcak alkol ve eter vb organik çözücülerle ekstrakte edilirler.
• Biyolojik membranların yapısına girerler:
• –Fosfogliseridler
• –Sfingolipidler
• –Steroller (kolesterol)
• Safra tuzları lipid sindiriminde önemlidir.
• •Steroid hormonlar hücre metabolizmasını düzenler.
• •Vit D Ca/P metabolizmasını düzenler.
• • Yağlar enerji/kütle üretimi açısından karbon-
hidratlardan yaklaşık 6 kez daha güçlüdür.
• • Anhidr halde depolanırlar
• • Karbon atomları düşük
okside haldedir
• Hayvansal organizmalarda, lipidlerin dağılımı:
sabit kısım : hücre membranlarının yapısal lipidleri
enerji durumuna göre değişken kısım : rezerv (depo) lipidler
• 97 % = trigliseridler
• 2 % = fosfolipidler
• < 0,1% = kolesterol
• Triakilgliseroller yağ doku hücrelerinde depolanır ve memelilerde en büyük enerji deposudur
• Yağ asitleri 4 büyük fizyolojik role sahiptir
1. Fosfolipidlerin ve glikolipidlerin kurucusudur (hücre membranlarının kurucu elemanı)
2. Proteinlere kovalan bağlanırlar
3. Yakıttır ve yakıt deposudur (trigliseridler)
4. Hormonlar ve hücre içi haberciler (sinyal moleküller) (uzun
zincirli yağ asitleri)
• Diyet lipidlerinde bol bulunan 5 yağ asidi :
• Palmitik asit
• Oleik asit
• Linoleik asit
• Araşidonik asit
• Eicosapentaenoik asit
Yağ asitlerinin biyosentezi
• Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil CoA’ya karboksilasyonudur.
• Asetil CoA karboksilaz, prostetik grup olarak biotin
içerir. Aktivitesi, palmitoil CoA tarafından azaltılır; sitrat tarafında arttırılır.
• Malonil CoA, karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder; beta
oksidasyon bloke olur.
Yağ asitlerinin biyosentezi
• İnsülin hücreye glukoz girişini arttırarak, glikoliz ve pentoz fosfat yolunu hızlandırarak asetil CoA ve NADPH miktarını dolayısıyla lipogenezi ve asetilCoA karboksilazı aktive eder.
• Epinefrin ve glukagon cAMP konsantrasyonunu
arttırarak protein kinaz aktivasyonu sonucu asetilCoA karboksilazın fosforilasyonunu arttırır ve lipogenez inhibe olur.
• Sonuç olarak , karbonhidratca beslenme asetil CoA
miktarını arttıracağından lipogenez hızlanır.
• Palmitat, yağ asidi sentaz tarafından sentez edilen en uzun zincirli yağ asididir.
Daha uzun zincirli doymuş
yağ asitlerinin ve doymamış
yağ asitlerinin sentezi başka
reaksiyonlarda gerçekleşir.
• Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu, karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde
gerçekleşir. Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat
16:1(
9) oluşur; stearatın desatürasyonu ile oleat 18:1(
9)
oluşur.
• Memelilerde linoleat 18:2(
9,12) ve -linolenat 18:3 (
9,12,15) sentez edilemezler.
• Linoleat ve -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için
esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla
alınmaları gerekir.
ESANSİYEL YAĞ ASİTLERİ
(Omega-3 ve Omega-6 Yağ Asitleri)
• Belirli yağ asitlerinin vücut için esansiyel olduğu fikri, ilk olarak Evans ve Burr tarafından 1929 yılında ortaya atıldı. Yağsız diyetle beslenen fareler üzerinde yapılan araştırmada;
büyümenin gecikmesi, böbrek fonksiyon bozuklukları, cilt
sorunları, üreme fonksiyon bozuklukları gibi rahatsızlıklar
bulundu. Ancak söz konusu araştırma, sorunun yağ asidi
eksikliğinden değil, linoleik asit (omega-6) adlı yağ asidi
eksikliğinden kaynaklandığını gösterdi. Vücudun üretemediği ve
mutlaka besinler yoluyla alınması gereken bu yağ asidi çeşidi o
yıllarda esansiyel yağ asidi olarak adlandırıldı. Araştırmalar
devam ettikçe, linolenik asidin (omega-3) de vücut için
esansiyel olduğu saptandı ve bugün yapılan birçok araştırma,
omega-3 ve omega-6 esansiyel yağ asitlerinin dengede
alınmasının sayısız faydalar getirdiğini göstermektedir.
ESANSİYEL YAĞ ASİTLERİ
(Omega-3 ve Omega-6 Yağ Asitleri)
• Linoleik asit major omega-6 yağ asidi ve -linolenik asit major
omega-3 yağ asididir. Vücutta linoleik asit araşidonik aside
metabolize olur. -linolenik asit ise eikosapentaenoik aside
(EPA) ve dokosahexaenoik aside (DHA) metabolize olur.
• ESANSİYEL YAĞ ASİDİ EKSİKLİĞİNDE GÖRÜLEN SEMPTOM VE BULGULAR
• Hafıza ve mental fonksiyonlarda zayıflama
• Görme fonksiyonunda azalma
• Pıhtılaşma eğiliminde artma
• İmmun fonksiyonlarda azalma
• Trigliserid ve kolesterol seviyesinde artma
• Membran fonksiyonlarında bozukluk
• İnfantlarda ve çocuklarda büyüme geriliği
• Omega 6 deficiencies are associated with scaly skin
• Ekzema
• Seboreik dermatit
• Saç dökülmesi
• Erkeklerde infertilite
• Kan dolaşımında olumsuz etki
• Kan basıncında artma
• Yara iyileşmesinde yavaşlama
Trigliserid biyosentezi
• Trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir. İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü uyarır; glukagon ve epinefrin asetil CoA’dan yağ asidi oluşumunu inhibe ederler.
• Trigliseridler gliserol-3-fosfat ve yağ açil CoA prekürsörlerinden sentezlenir.
• Gliserol-3-fosfat, iki yolda oluşturulur; ya glikoliz
sırasında oluşan dihidroksiaseton fosfattan NADH
bağımlı sitozolik gliserol-3-fosfat dehidrojenaz
etkisiyle meydana gelir ya da gliserolden ATP bağımlı
gliserol kinaz etkisiyle meydana gelir.
• Trigliseridler ve fosfatidil etanolamin gibi
gliserofosfolipidler, gliserol-3-fosfat ve yağ açil CoA prekürsörlerinden sentezlenirler ve sentezlerinde birkaç enzimatik basamak ortaktır.
• Gliserol kinaz aktivitesi, yağ dokuda düşüktür. Bu
nedenle gliserol, yağ dokuda trigliserid sentezi için
kullanılamaz; karaciğerde kullanılır.
• Gliserol-3-fosfat ile 2 molekül yağ açil CoA, açil transferazlar tarafından katalizlenen iki kademeli bir reaksiyonda birleşirler ve 1,2-diaçilgliserol-3-fosfat (fosfatidat) oluşur.
• Trigliserid sentez yolunda fosfatidat, fosfatidat fosfataz
vasıtasıyla, 1,2-diaçilgliserol oluşturmak üzere hidroliz
edilir. 1,2-diaçilgliserol, üçüncü bir yağ açil CoA ile
reaksiyonlaşarak trigliseride dönüşür ki reaksiyonu açil
transferaz katalizler.
• Karbohidrat ve proteinlerin fazla miktarda alınması durumunda glukoz ve amino asitlerden trigliserid oluşur ki bu olay liponeojenez olarak tanımlanır.
• Liponeojenez, dihidroksiaseton fosfat ve gliserol-3-fosfat
üzerinden doğrudan trigliserid sentezi şeklinde olduğu
gibi, mitokondride pirüvattan oluşan asetil CoA
üzerinden önce yağ asidi sentezi şeklinde de olabilir.
Kolesterol biyosentezi
Kolesterol en çok karaciğerde olmak üzere hemen her dokuda
sentez edilir. Organizmanın kolesterol ihtiyacının en büyük
kısmı kolesterol biosentezi ile sağlanır. Kolesterol
biyosentezinde kolesterol molekülü izopenteryl pirofosfat ve
onun izomeri olan dimetilallil pirofosfat monomerleri ile ilgili
bir dizi prenil (dehidroizopren) transfer reaksiyonlarında
polimerize olan 6 izopren ünitesinden sentez edilir.
• Kolesterol sentezinin ön maddesi asetil-CoA olup bu sentez
mevalonik asit ve squlen üzerinden yürür. Başlangıçta bir mol
asetil-CoA bir mol asetoasetil-CoA ile kondanse olur ve 3-
hidroksi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) oluşur. Daha sonra
HMG-CoA, HMG-CoA redüktaz adlı enzimin ve NADPH'ın
etkisiyle, mevalonik asit (3,5-dihidroksi-3-metilvalerik asit)'e
indirgenir.
• Mevalonat üç ayrı kinaz tarafından fosforile edilerek 3-Fosfo-5- pirofosfo mevalonat'ı oluşturur. Yapıda 5. karbondaki pirofosforil grubu prenil molekülleri transfer edildikçe ayrılır. Yapıdan 3 fosfat ve bir CO2'in ayrılması ile de izopenteril pirofosfat oluşur. Bir izomeraz bunu dimetil allil pirofosfata izomerize eder.
• Bundan sonra prenil transferi gerçekleşir. Bu transfer için
izopenterylpirofosfat ve dimetilallil pirofosfatın ortamda dengeli bir
karışım oluşturmaları gereklidir.
Skualenden, skualenin hidroksilasyonu ve halka
kapanması reaksiyonlarından sonra, lanosterol oluşur.
Lanosterol'ün kolesterole dönüşümüne kadar en az 25 reaksiyonun olduğu
bildirilmektedir.
Lanosterolden 3 metil grubunun CO2 şeklinde ayrılması ile
zymosterol oluşur. Zimosterolde çift bağ yer değiştirerek
desmosterol'ü ve desmosterolün yan zincirindeki çift bağın
hidrojenasyonu ile kolesterol meydana gelir.
Squalen
Lanosterol
Kolesterol
Kolesterol sentez yolunda hız sınırlayıcı basamak, HMG- CoA redüktaz tarafından katalizlenen, HMG-CoA’nın mevalonata dönüşümü basamağıdır. HMG-CoA redüktaz, henüz tanımlanmamış kolesterol türevleri ve mevalonat tarafından allosterik olarak inhibe edilir.
Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-CoA redüktazı inhibe
eder ve aynı zamanda yeni enzim moleküllerinin sentezini
yavaşlatır.
HMG-CoA redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir.
Glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-CoA redüktazın inaktivasyonunu uyarır.
İnsülin ise defosforilasyon suretiyle HMG-CoA redüktazın aktivasyonuna yardım eder.
Yüksek intrasellüler kolesterol, depolanma için kolesterolün esterleşmesini artıran açil-CoA- kolesterol açil transferaz (ACAT) enzimini aktive eder.
ACAT karaciğer parankimal hücrelerde, adrenal korteksde, barsaklarda ve arteriyal duvarlarda bulunan bir enzimdir ve serbest kolesterolün ester kolesterole çevrimini ve dokuda depolanmasını sağlar.
Lesitin-kolesterol açil transferaz
•LCAT KC’ de sentezlenir ve dolaşımda HDL partikülü ile beraber dolaşır. HDL’ nin periferik dokulardan topladığı kolesterolün
esterleşmesini ve HDL’ içinde kalmasını sağlar.
•Bu enzim lesitinin 2. Pozisyonundaki yağ asidinin kolesterole aktarılmasını sağlar. LCAT enzimi Apo AI tarafından aktive edilmektedir.
Lesitin + Kolesterol lizolesitin + Kolesterol esteri
Normal kan plazmasında ortalama olarak % 200 mg total kolesterol bulunur.
Bunun 2/3 kadarı ester kolesterol ve 1/3’ü serbest kolesterol halindedir. Ester kolesterolde kolesterolün büyük bir kısmının hidroksil grubu oleik asitle daha az bir kısmının hidroksil grubu ise palmitik ve stearik asitlerle esterleşmiştir.
Kan plazmasındaki serbest kolesterol, dokularla plazma arasında devamlı olarak alınıp verilir. Bu sebeple, kan plazmasının kolesterol düzeyindeki değişiklikler organizmanın kolesterol durumu hakkında bir fikir verir.
