56
Yeni Nesil Oral Antikoagülanların
Birinci Basamakta Kullanımı
The Use of New Generation Oral Anticoagulants in
Primary Care
İLETİŞİM
Didem Oğuz1, Ayşen Kutan Fenercioğlu2
Kardiyoloji Anabilim Dalı, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Hastanesi, Uzm. Dr. İstanbul. Aile Hekimliği Anabilim Dalı, Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Hastanesi, Doç. Dr., İstanbul.
Doç.Dr.Ayşen Kutan Fenercioğlu
Başkent Üniversitesi İstanbul Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Oymacı sok. No:7 34662 Altunizade/İstanbul e-posta: aysenfenerci@hotmail.com
Atriyal fibrilasyon (AF); inme ve felç riskini yaklaşık 5 kat arttıran bir hastalıktır. Bu nedenle bu hastalarda inme ve sistemik emboli profilaksisi oldukça önemlidir. Yakın zamana kadar uzun dönem oral antikoagülasyon tedavisi olarak vitamin K antogonisti olan varfarin kullanılmaktaydı. Ancak son zamanlarda yeni oral antikoagülanlar (YOAK); dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban pratik kullanıma ve tedavi kılavuzlarına girmiştir. Yapılan son çalışmalara göre yeni nesil antikoagülanlar hemorajik inme ve intrakraniyal kanama riskinde anlamlı olarak azalmaya neden olmuş, majör kanama riskinde belirgin bir artışa sebep olmamıştır. Metaanalizlerin sonuçları da ana çalışmaları destekler niteliktedir, YOAK ile inme veya sistemik emboli ve hemorajik inme açısından belirgin düşüş tespit edilmiştir. Artmış intrakraniyal kanama riski olan hastalarda yeni nesil oral antikoagülanlar daha güvenli gözükürken gastrointestinal kanama riski yüksek veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda varfarin daha ön plana çıkmaktadır. Sonuç olarak yeni nesil oral antikoagülanları daha çok varfarin kullanamayacak veya INR dalgalanmaları olan hastalarda tercih etmeliyiz. Atriyal fibrilasyon dışında bir antikoagülasyon durumu mevcutsa (protez kapak, hiperkoagülabilite gibi) yeni oral antikoagülanların kullanımı şu aşamada kontrendikedir.
Anahtar kelimeler: Emboli proflaksisi, yeni oral antikoagülanlar, birinci basamak
Atrial fibrillation (AF) is a disorder that increases the risk of stroke and thromboembolism 5 times more compared to healthy individuals. Therefore, thromboembolism prophylaxis is very im-portant in these patients. Vitamin K antagonist warfarin was the first choice for this purpose until the new oral anticoagulants (NO-ACs) such as rivaroxaban, dabigatran, and
apixaban have been developed and took their place in the gu-idelines for emboli and stroke prophylaxis. According to recent studies, NOACs showed a lower risk of hemorrhagic stroke or intracranial hemorrhage and did not cause an evident increase in the risk of major bleeding. Meta-analysis are supporting these stu-dies; the risks of stroke and of thromboembolism decreased more with NOACs. NOACs are safer in patients with increased risk of intracranial hemorrhage, and warfarin is more preferable in pa-tients with increased risk of gastrointestinal hemorrhage and/or impaired renal function. In conclusion, we should prefer NOACs in patients who can not use warfarin because of INR fluctuations. For instance, NOACs are contraindicated for any other need of anticoagulation like hypercoagulability and after heart valve rep-lacement.
Key words: Thromboembolism prophylaxis, new oral anticoagulants, primary care
58
Atriyal fibrilasyon (AF); inme ve felç riskini yaklaşık 5 kat arttıran bir hastalıktır. Bu nedenle bu hastalarda inme ve sistemik emboli profilaksisi oldukça önemlidir. Yakın zamana kadar uzun dönem oral antikoagülasyon tedavisi olarak vitamin K antagonis-ti olan varfarin kullanılmaktaydı. Bu tedavi ile nonvalvular AF hastalarında inme riskinde %60 azalma sağlanmıştır.1,2 Varfarin, Kvitaminine bağlı olan faktör II, VII, IX ve X’u inaktive ederek ko-agulasyon sağlar (Şekil 1). Tromboembolik olayların önlenmesi ve tedavisi için kullanılan diğer geleneksel antikoagülanlar hepa-rin ve hepahepa-rin analoglarıdır. Varfahepa-rinin dar terapötik aralığa sahip olması, bireyler arasında son derece değişken doz-cevap ilişkisi, laboratuvar testleri ile izlenme gereksinimi, ilaç-ilaç ve ilaç-be-sin etkileşimi önemli kullanım kısıtlılıklarıdır. Bu da kullanımı ve takibi kolay, ilaç etkileşimi olmayan yeni moleküllerin arayışına neden olmuştur. Çalışmalar sonucunda “yeni oral antikoagülan-lar” (YOAK); dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban pratik kullanıma ve tedavi kılavuzlarına girmiştir.2-6 Bunlar varfarinden
farklı olarak koagülasyon kaskadının değişik yerlerine etki eder-ler. (Şekil 1).
Birinci Basamakta Oral Antikoagülan Kullanım Pratiği İnme ve felç hastalarının %15’inde bulunan AF bu hastalarda mortaliteyi ve morbiditeyi %60 oranında artırmaktadır.6,7
Antiko-agülasyon tedavisi bu riski üçte iki oranında azaltabilmektedir. Buna rağmen, inme riski olan AF hastalarının sadece %5’i antiko-agülasyon tedavi kullanmaktadır.6,7
Birinci basamakta oral antikoagülan kullanımı için, kılavuz-larda öncelikle inme riski olan AF hastalarının ayırt edilmesi öne-rilmektedir. İnme riskini tespit etme ve AF hastalarında antitrom-botik tedaviye başlarken kılavuzluk etmesi için, Kanada Kardiyo-vasküler Derneği, Avrupa Kardiyoloji Derneği, Amerikan Göğüs Hastalıkları Uzmanları Koleji tarafından CHA2DS2-VASc
skorla-masının birinci basamakta kullanılması önerilmektedir (tablo 1) 6.
En son kılavuzlarda ise inme riskini tespit etmede ve antiko-agülasyon tedaviye başlarken modifiye CHADS2 skorlamasının
kullanılabileceği belirtilmektedir.7,8 Modifiye CHADS
2
kılavuzu-na göre konjestif kalp yetmezliği 1 puan, hipertansiyon 1 puan, 75 yaş ve üzeri 2 puan, diabetes mellitus 1 puan, hastada inme veya TIA (Geçici İskemik Atak) hikayesi 2 puan olarak belirtilmiştir.7,8
Dabigatran
Dabigatran etexilate (Pradaxa® 150mg kapsül, Boehringer In-gelheim); FDA ( ABD gıda ve ilaç dairesi) tarafından onaylanmış ilk oral antitrombin inhibitörüdür. Bir ön ilaç olup karaciğer ve plazmada bir serum esterazı tarafından aktif metaboliti olan dabi-gatrana dönüşür. Geri dönüşümlü ve kompetitif olarak trombine bağlanıp antikoagülasyon yapar.9 Dabigatranın farmakokinetik ve
farmakodinamik özellikleri Tablo 1 de özetlenmiştir. Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu CHADS2 skoru bir veya daha fazla olan ye-tişkin hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde dabi-gatran dozu 150 mg günde iki defa olmak üzere 300 mg’dır. Böb-rek yetmezliği veya 75 yaş üzerinde doz azaltılması önerilmek-tedir. Kreatinin klerensi 30-60ml/dk/1,73m2 arasında 2x110mg
kullanılması önerilirken, ülkemizde 30ml/dk/1,73 m2 nin altında
dabigatran kullanımı önerilmez. Buna karşın ABD de 15-30ml/ dk/1,73m2 arasında FDA önerisiyle 2x75 mg kullanılmaktadır.
RE-LY (Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulati-on Therapy), dabigatran ve varfarinin inme ve sistemik emboli açısından etkinlik ve güvenilirliğinin karşılaştırıldığı randomize prospektif bir çalışmadır.3 Çalışmada iskemi ve sistemik
embo-liden korunmada dabigatran 110mg’ın varfarin ile arasında fark olmadığı, dabigatran 150mg’ın ise varfarinden daha üstün olduğu saptanmıştır. Majör ve ölümcül kanamalar açısından dabigatran 110mg daha güvenli iken 150mg dabigatran varfarin ile benzer riskte bulunmuştur.3,10 İntrakraniyal kanamalar ise her iki dozda da
varfarinden daha düşük oranda gözlenmiştir. Fakat düşük dozda
Şekil 1. Yeni Nesil Oral Antikoagülanların Koagülasyon Kaskadı
Üzerinde Etki Mekanizması A. Lai, N. Davidson , S. W. Galloway and J. Thachil, Perioperative management of patients on new oral anticoagulants. Br J Surg. 2014;101(7):742-9.
gözlenmeyip yüksek dozda gözlenen önemli bir yan etki artmış gastrointestinal kanamalardır.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto® 20mg tablet, Bayer Health Care) oral, direkt aktive trombin inhibitörüdür, başlangıç etkisi hızlı başlar.4
(Şekil 1). Rivaroxabanın büyük bir kısmı karaciğerden metabolize edilerek idrar ve gaita yoluyla atılır. Çift kör, randomize, çok mer-kezli ROCKET-AF çalışmasında nonvalvüler AF hastalarında var-farin ve rivaroxaban kıyaslanmıştır.4 Bu çalışmada bir grup hastaya
kreatinin klerens değerine göre rivaroxaban günde tek doz 20mg veya 15mg, diğer gruba da INR 2-3 arasında tutulacak şekilde var-farin verilmiştir. Primer sonlanım noktası açısından her iki grupta bir fark gözlenmemiştir. Majör kanamalar açısından da belirgin bir fark gözlenmezken gastrointestinal majör kanamaları rivaroxaban grubunda (%3,2) varfarin grubuna (%2,2) kıyasla daha sık geliş-miştir. Rivaroxaban 2011 yılında FDA onayı almıştır.
Apixaban
Apixaban (Eliquis® 5mg tablet, Bristol Myers Squibb); oral yolla alınan direkt ve kompetitif faktör Xa inhibitörüdür. Apixa-banın varfarin kullanamayan hastalarda aspirin ile karşılaştırmalı çift kör, randomize AVERROES çalışmasında apixabanın inme ve sistemik embolinin primer erken korunmasında apixabanın üs-tünlüğü görülmüş, çalışma erken sonlandırılmıştır.5,8 Ayrıca majör
kanama sıklığı açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır. Apixa-banın AF hastalarında varfarin ile kıyaslandığı randomize, çift kör ARISTOTLE çalışmasında bir gruba apixaban 2x5mg, diğer gruba INR 2-3 arasında olacak şekilde varfarin verilmiştir. İnme ve sistemik emboliyi içeren primer sonlanımlarda apixabanın var-farinden üstün olduğu ortaya çıkmıştır. Majör kanama ise varfarin grubunda apixaban grubuna kıyasla daha fazla görülmüştür.5,11 Alt
grup analizlerinde de primer sonlanımdaki üstünlüğü gösterilmiş-tir. FDA 2012 yılında AF tedavisinde kullanılmak üzere apixabana onay vermiştir.
Sonuç
Tüm bu çalışmaları değerlendirecek olursak, tüm yeni nesil antikoagülanlar hemorajik inme ve intrakraniyal kanama riskinde anlamlı olarak azalmaya neden olmuş, majör kanama riskinde be-lirgin bir artışa sebep olmamıştır.2-5 Metaanalizlerin sonuçları da
ana çalışmaları destekler niteliktedir, inme veya sistemik emboli ve hemorajik inme açısından belirgin düşüş tespit edilmiştir.3-11
Çalışmaların subgrup analizlerinde de daha önceden varfarin kul-lanımı, atriyal fibrilasyonun tipi primer sonuçları değiştirmemiş-tir.12-16 CHADS2 veya CHA2DS2VASCc skorlamasına göre alt
gruplar tekrar analiz edildiğinde ise inme açısından yüksek riskli grupta yeni oral antikoagülanların daha faydalı olduğu söylenebilir fakat majör kanama riskinde artış olabileceğine dair veriler de tes-pit edilmiştir.14,18,19 75 yaş üzerinde dabigatran günde 2 doz 150mg
varfarin ile kıyaslandığında majör kanama riskini arttırdığı göste-rilmiştir.15 Apixabanın varfarin kullanamayan hastalarda aspirine
üstünlüğü ispatlanmıştır. Yeni nesil antikoagülanları birbiri ile kı-yaslayan çalışma henüz yoktur. Bu nedenle hangisinin
kullanılaca-ğına karar verirken hasta ile ilişkili faktörler gözönüne alınmalıdır. Kompliyans problemi olan hastalarda günde tek doz rivaroxaban, gastrointestinal kanama açısından riskli hastalarda apixaban uygun seçenek olabilir. Bunun yanında koroner arter hastalığı, miyokard enfarktüsü hikayesi olanlarda dabigatran tercih edilmeyebilir. Ye-meklerle ve ilaçlarla belirgin etkileşime girmezler, rivaroxaban ile midazolam, digoksin ya da atorvastatin arasında etkileşim yoktur. Buna karşın HIV proteaz inhibitörleriyle (ritonavir gibi) eş zamanlı sistemik tedavi alanlarda rivoraxaban önerilmemektedir. Ayrıca
ve-Tablo 1. CHA2DS2-VASc skorlaması
CHA, DS,-VASc Skoru Düzeltilmiş stroke oranı, %/ Y
Tavsiye olunan terapi (tavsiye düzeyi) 0 0 ASA 75-325 mg/gün veya
ilaçsız terapi (seviye 1B) 1 1,3 Ağızdan antikoagülan
(sevi-ye 1A) veya ASA75-325 mg/ gün (seviye 1B)
2 2,2 Ağızdan antikoagülan (sevi-ye 1A) 3 3,2 4 4,0 5 6,7 6 9,8 7 9,6 8 6,7 9 15,2
Konjestif kalp yetmezliği (CHA) 1 puan, hipertansiyon 1 puan, 75 yaş ve üzeri 2 puan, diabetes mellitus (D)1 puan, hastada inme (S) veya TIA (Geçici İskemik Atak) hikayesi 2 puan, hastada damar hastalığı hikayesi (VAS) (önceki miyokard enfarktüsü, periferal arter hastalığı veya aortada aterom plağı) 1 puan, yaşın 65-74 arası olması 1 puan ve cinsiyet (erkek/kadın) 1 puan)
60
rapamil, amiodaron, kinidin gibi p glikoprotein inhibitörü kullanan hastalarda yeni oral antikoagülanlardan kaçınılmalı veya düşük doz kullanılmalıdır.16 Dabigatranın emilimi asidik ortamda dahaiyi olur, proton pompa inhibitörlerinden pantoprazol dabigatranın biyoyararlanımını azaltırken antiasitleri ve H2 reseptör antagonisti ilaçları etkilemez.16,17 Varfarin tedavisinden yeni oral antikoagülan
tedavisine geçerken INR, 2 nin altına düşene kadar beklenmeli, yine oral antikoagülana geçişte INR 2 oluncaya kadar tedaviye de-vam edilmelidir.
Düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinden yeni oral
antiko-agülana geçerken bir sonraki heparin dozundan 2 saat önce yeni oral antikoagülan verilmeli, heparin kesilme-lidir.18,19 Düşük molekül ağırlıklı heparine geçerken ise
son yeni oral antikoagülan dozundan 12 veya 24 saat sonra heparin yapılır, yeni oral antikoagülan kesilir.
Yeni oral antikoagülanlar kullanılırken INR, aPTT, PT, Trombin zamanı gibi parametreler rutin kullanılmaz. Sadece kanama durumunda veya ilaç etkinliği ile ilgili kuşku varsa bunlara bakılabilir. Apixaban ve rivaroxaban uzamış protrombin zamanı, dabigatran ise aktive parsiyel tromboplastin zamanının (aPTT) uzamasıyla kısmen de-ğerlendirilebilir.18,19 (Tablo 2). Kanamalarda destek tedavisi
uygulanabilir fakat bununla ilgili yeterince veri elimizde yoktur. Dabigatran kanamalarında acil yaklaşım aktif kö-mür sonrasında hemodiyaliz uygulanmaktadır. Yeni oral antikoagülanlarla aspirin veya klopidogrel birlikte kulla-nımı ile ilgili fayda veya zararlar hakkında veriler henüz yeterli değildir.17,18 Bunun yanında terapötik plazma
sevi-yesindeyse fibrinolitik tedavi uygulanmamalıdır.
Bütün bu çalışmalar ışığında yeni oral antikoagülanları daha çok varfarin kullanamayacak veya INR dalgalanmaları olan has-talarda tercih etmeliyiz. Artmış intrakraniyal kanama riski olan hastalarda yeni oral antikoagülanlar daha güvenli gözükürken gast-rointestinal kanama riski yüksek veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda varfarin daha ön plana çıkmaktadır.
Atriyal fibrilasyon dışında bir antikoagülasyon durumu mev-cutsa (protez kapak, hiperkoagülabilite gibi) yeni oral antikoagü-lanların kullanımı şu aşamada kontrendikedir.
Tablo 2. Avrupa Kalp Ritmi Derneğinin Pratik Yeni Nesil Oral Antikoagülan
Kullanım Kılavuzu19
Dabigatran Apixaban Rivaroxaban
PT Kullanılmaz Uzamış olması bu ilaca bağlı kanama riskini gösterir
Uzamış olması bu ilaca bağlı kanama riskini gösterir
INR Kullanılmaz Kullanılmaz Kullanılmaz
aPTT Uzamış olması bu ilaca bağlı kanama riskini gösterir
Kullanılmaz Kullanılmaz
dTT Uzamış olması bu ilaca bağlı kanama riskini gösterir
Kullanılmaz Kullanılmaz
Anti-faktör Xa Kullanılmaz Henüz veri yok Kantitatif olarak
kanama takibinde kullanılabilir
ECT Uzamış olması bu ilaca bağlı kanama riskini gösterir
Kullanılmaz Kullanılmaz
PT: Protrombin Zamanı, aPTT: aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı, dTT: dilüe Trombin Zamanı, ECT: Ecarin Pıhtılaşma Zamanı.
Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrilla-tion: executive summary. Eur Heart J 2013;34(27):2094-106.
KAYNAKLAR
1- Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrilation. Ann Intern Med. 2007;146:857-67.
2- A. Lai, N. Davidson , S. W. Galloway and J. Thachil. Perioperati-ve management of patients on new oral anticoagulants. Br J Surg. 2014;101(7):742-9.
3- Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus war-farin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
4- Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroksaban versus warfa-rin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91. 5- Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban ver-sus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
6- Camm AJ, Lip GYH, Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012;33:2719-47.
7- Valentinis A, Ivers N, Bhatia S, Meshkat N, Leblanc K, Ha A, Mor-ra D. Atrial fibrillation anticoagulation care in a large urban family medicine practice. Canadian Family Medicine 2014;60:e173-e179. 8- Kosar L, Jin M, Kamrul R, Schuster B. Oral anticoagulation in atrial
fibrillation, Balancing the risk of stroke with the risk of bleed. Cana-dian Family Medicine 2012;58:850-8.
9- Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Gansser D, Roth W. The pharma-cokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexi-late, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292-303.
10- Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363(19):1875-6.
11- Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364(9):806-17.
12- Ntaios G, Papavasileiou V, Diener HC, et al.
Nonvitamin-k-an-tagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a systematic re-view and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2012;43(12):3298-304.
13- Flaker G, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Efficacy and safety of dabi-gatran compared to warfarin in patients with paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation: results from the RE-LY (Rando-mized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) study. Journal of the American College of Cardiology 2012;59(9):854-5. 14- Oldgren J, Alings M, Darius H, et al. Risks for stroke, bleeding,
and death in patients with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Annals of internal medicine 2011;155(10):660-7. 15- Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding
with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the rando-mized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;123(21):2363-72.
16- Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract 2010;64(7):956-67.
17- Wittkowsky AK. New oral anticoagulants: a practical guide for cli-nicians. Journal of thrombosis and thrombolysis 2010;29(2):182-91.
18- Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, et al. Concomitant Use of An-tiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation 2013;127(5):634-40
19- Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al.use of new oral antico-agulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013;34(27):2094-106.
