ASTIMLI ÇOCUKLARDA ASTIM BİYOMARKERLERİNİN
VE SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
Ahmet TEKCAN¹, Şirin GÜVEN2, Demet KUŞÇU2, Ahmet Sami YAZAR2, Emin PALA2
1. Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ¹Aile Hekimi , ²Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği 2.
Yayın Gönderim ve Kabul Tarihi: 13.04.2012 - 20.04.2012
Özet
Astım hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Astım tanısında klinik bulgularla birlikte birçok invazif ve noninvazif testler önerilmektedir. Ne yazık astım tanısında kesin tanı kriterleri belirlenmemiştir.
Çalışmamızda astım tanısı alan hastaların astım derecesi ile kan parametreleri ve solunum fonksiyon testlerinin arasındaki ilişkiyi ve tedavi sonrası bu parametrelerde değişiklikleri göstermeyi amaçladık. Polikliniğimize başvuran 0-14 yaş arasındaki astımlı çocuklar prospektif olarak değerlendirildi. Hastaların geliş tam kan sayımı, ECP, spesifik IgE, Total IgE tetkikleri kaydedildi. Altı yaşından büyük çocuklara spirometri ile solunum fonksiyon testleri yapıldı. Takibe alınan her hastaya muayene öncesinde major ve minör risk faktörlerini içeren kayıt formu dolduruldu. Global Initiative for Asthma (GINA) tedavi kılavuzu kriterlerine göre hastaların astım şiddeti sınıflandırıldı ve tedavi protokolü uygulandı. Hastaların astım şiddeti ile cinsiyetleri, atopi öyküsü ve ailelerindeki astım öyküsü arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık bulunmadı. Astım şiddeti ile ECP değerleri ve Total IGE değerleri arasında
istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık saptandı. İkinci gelişte hastaların astım şiddetlerinde azalma görüldü. Bulgularımız serum ECP değerlerinin astımın şiddeti ile anlamlı bir korelasyon ve astım kontrolünün değerlendirilmesinde yararlı olabileceğini göstermektedir. Çocuklarda SFT’ nin uygulamasında uyum sağlamak oldukça zor olduğu için takiplerde diğer noninvazif parametrelerin değerlendirilmesi önem kazanmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Astım, eozinofil katyonik protein, çocukluk çağı, solunum fonksiyon testi
Evaluation of Asthma Biomarkers and Pulmonary Function Tests in Children with Asthma
Abstract
Asthma is a chronic inflammatory disease of respiratory tract. many different invasive and noninvasive tests are performed to diagnose asthma. Yet no definite criteria for diagnosing asthma are determined. In our study we aimed to show the relation between blood parameters and pulmonary function tests (PFT) with the
asthma severity in patients with a diagnosis of asthma, and post-treatment changes in these parameters. Children aged 0-14 years with asthma seen in our outpatient policlinic were prospectively evaluated. Complete blood count, ECP, specific IgE,Total IgE levels of the patients are recorded at the beginning of the study. Children > 6 years performed spirometry. All patients filled a study registration form that includes major and minor risk factors. We classified the severity of the disease according to GINA ( Global Initiative for Asthma) and we followed the treatment protocol. The severity of the disease did not show any significant correlations with the gender, atopic history and family history. A statistically significant difference was found between the ECP, Total IgE levels and severity of asthma. We observed a decrease in the asthma severity during 2nd visit. Our results showed that serum ECP levels are significantly correlated with the severity of asthma and may be useful in the assessment of asthma control. Hence the PFT is quite difficult to perform in children, noninvasive parameters are becoming more important for the follow up of the treatment.
Key Words: Asthma, eosinophil cationic protein, childhood, pulmonary function test Giriş
Astımın sıklığı net olarak bilinmese de gelişmiş ülkelerde International Study for Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) anketi sonuçlarına göre astım prevalansının çocuklarda %2-15 arasında bildirilmektedir1. Ülkemizde
ISAAC yöntemiyle yapılan çalışmada çocuklarda doktor tanılı astım sıklığı %6,9 olarak bildirilmektedir2.
Çocukluğun erken dönemlerinde astım tanısı konulması güçtür ve büyük ölçüde klinik ve fizik muayene bulgularının değerlendirilmesine dayanmaktadır. Erken tanının konulması ve atakların azaltılması amacı ile Martinez rölatif risk faktörlerini değerlendirerek major ve minör kriterler belirlemiştir14. Astım
patogenezinde üç mekanizma sorumlu tutulmaktadır: geri dönüşümlü hava
yolu obstrüksiyonu, havayolu inflamasyonu ve artmış hava yolu duyarlılığıdır. Eozinofil hücrelerinden salınan eozinofil katyonik protein (ECP) düzeyinin ölçülmesi astım şiddetini ve noninvazif marker olarak bronşial hiperreaktiviteyi (BHR) belirlemede yararlı olduğu gösterilmiştir3,4,5. Ayrıca astım
tedavisine uyumun değerlendirilmesinde ve inhale steroid dozunu ayarlamada yarar sağlayabileceği öne sürülmüştür6,7.
Solunum fonksiyon testleri astım tanısında yardımcı olan noninvazif bir tanı yöntemidir, bronş obstrüksiyonu derecesine objektif bir değerlendirme sağlar, tedavi ve prognoza katkıda bulunur. Fakat solunum fonksiyon testlerinin normal olması astım tanısını ekarte ettirmez. Bazı astımlı çocuklar kalıcı solunum fonksiyon bozukluğuna sahiptir8.
Son çalışmalar astımlı çocuklarda solunum yollarında remodeling in erken geliştiği göstermektedir bu da akciğer fonksiyon kaybına neden olmaktadır9,10.
Uluslararası astım kılavuzlarında astımın ağırlığı semptomların ve hava akımı kısıtlanmasının düzeyi ile SFT bulgularına göre dört gruba ayrılmıştır: intermittan, hafif persistan, orta persistan ve ağır persistan11.
Bu yöntemin başlıca sınırlı yönü, hangi tedavinin gerekli olacağının ve hastanın tedaviye vereceği yanıtın öngörülebilmesi açısından değerinin düşük olmasıdır. Tedavi astım kontrolüne göre düzenlenmelidir. Astım mevcut tedavi rejimiyle kontrol edilemiyorsa, kontrol sağlanıncaya kadar tedavi basamağı artırılmalıdır. Kontrol en az üç ay süreyle sağlandığında, tedavi basamaklı olarak azaltılabilir12.
Çalışmamızda Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Astım Alerji Polikliniğine başvuran ve astım tanısı alan hastaların astım derecesiyle klinikte bize yardımcı olan kan parametreleri ve solunum fonksiyon testlerinin arasında ilişkiyi ve tedavi sonrası bu parametrelerde
değişiklikleri göstermek amaçlanmıştır.
Materyal ve Metot
Çalışmamızda, Ümraniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Astım Polikliniği’ne başvuran 0-14 yaş arasındaki astım tanısı alan hastalar prospektif olarak değerlendirildi. Her başvuruda aynı doktor tarafından ayrıntılı sistemik muayene yapıldı. Hastaların geliş tam kan sayımı, ECP, spesifik IgE, Total IgE tetkikleri kaydedildi. Yeni astım tanısı alan hastalardan öyküleri doğrultusunda IgA, IgG + subgrup, IgM, PPD testi, ter testi, alfa1 antitiripsin, pH monitorizasyon veya özofagus sintigrafisi ve PAAC grafisi istendi. Altı yaşından büyük çocuklara spirometri ile yapılan solunum fonksiyon testleri değerlendirmeye alındı. Takibe alınan her hastaya muayene öncesinde Martinez ve ark.13 önerdiği astımı öngörmede
yararlanılan major ( anne/babada doktor tanılı astım, çocukta atopik dermatit) ve minör risk faktörlerini ( bir yılda 3> wheezing atağı, doktor tanılı allerjik rinit, eozinofili, Total IgE ) içeren kayıt formu dolduruldu. Hastaların astım şiddeti Global Initiative for Asthma (GINA) tedavi kılavuzu14 kriterlerine
göre sınıflandırıldı. Gündüz semptomları haftada ikiden az, gece semptomları ayda ikiden az, FEV1 veya PEF değeri >%80, PEF değişkenliği <%20 olanlar hafif intermittant astım olarak d e ğ e r l e n d i r i l d i . H a s t a l a r d a n semptomları haftada 2-6 gün olan, gece semptomları ayda 2’den fazla görülen ve PEF değişimi % 20-30 olanlar hafif persistan astım olarak kabul edildi.
Gündüz semptomları her gün olan, gece semptomları haftada birden fazla olan, FEV1 veya PEF değeri <%60-80, PEF değişikenliği >%30 olanlar orta persistan astım olarak kabul edildi. Gündüz semptomları sürekli olan, gece semptomları sık olan, FEV1 veya PEF değeri <%60, PEF değişkenliği >%30 olanlar ağır persistan astım olarak kabul edildi. Ağır persistan astımı olan çocuklar acil servise başvurdukları için ve\ veya servislerde yatarak takip edildikleri için çalışmamızda ağır persistan astım grubundan hasta bulunmamaktadır. Altı yaşından büyük, uyum problemi göstermeyen hastaların solunum fonksiyon testleri (SFT) değerlendirildi. SFT; spirolab III aleti ile ayakta ve gün içinde herhangi bir saatte aynı kişi tarafından uygulandı. Test sırasında yumuşak mandalla hastaların burun delikleri kapatıldı. FEV1, FVC, FEV1/FVC, FER ve PEF değerleri en az üç kez tekrarlanarak en iyi sonuç değerlendirmeye alındı. Obstrüktif ve restriktif hastalık ayrımı açısından reversibilite testi uygulandı. Hastalara GINA kriterlerine göre tedavi protokolü uygulandı ve tekrar kontrole çağırılarak kontrol seviyesine göre basamak tedavisi düzenlendi.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS 17,0 (statistical package for social sciences) programı kullanılmıştır. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı
istatistiksel metodlardan frekans, bar charts ve pasta grafiklerin yanısıra niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanılmıştır. Bu testin amacı astım dereceleri ile ECP, Total IgE, spesifik IgE değerleri ve SFT sonuçları arasındaki korelasyonun gösterilmesi ve kontrol tetkiklerin tedavi ile gerileyip gerilemediğinin gösterilmesidir. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir.
Bulgular
Çalışmamızda 0-14 yaş arasında, 76’sı (%46) kız ve 91’i (%54) erkek olmak üzere toplam 167 astım tanısı alan hasta değerlendirilmiştir. Astım şiddeti hafif intermitant olan vakaların 11’i (%61) erkek, 7’si (%39) kızdı, hafif persistan olan vakaların 53’ünde (%53) erkek, 47’si (%47) kızdı, orta persistan olan vakaların 27’si (%55) erkek iken, 22’si (%45) kızdı. Hastaların astım dereceleri ile cinsiyetleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık bulunmadı(p>0,05)(Şekil1). Hastaların astım şiddetiyle atopi öyküsü ve ailelerindeki astım
öyküsü arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık bulunmadı (p>0,05) (Tablo1). Astım şiddeti hafif intermitant olan vakaların 16’sının (%89), hafif persistan olan vakaların 78’inin (%78) ailesinde astım öyküsüne rastlanmazken, orta persistan şiddette olan vakaların 34’ünün (%70) ailesinde astım öyküsüne rastlanmazken, 7’sinin (%14) annesinde, 6’sının (%12) babasında ve 2’sinin (%4) hem annesinde hem babasında astım vakası gözlemlenmiştir. Hastaların astım şiddeti ile ECP değerleri (Tablo2, Şekil 2) ve Total IGE değerleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık bulundu (p<0,05) (Tablo3). Astım şiddeti arttıkça ECP ve Total IGE değerlerinde de yükselme görüldü. Hastaların astım dereceleri ile geliş sıraları arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık bulunmaktadır (p<0,05) (Tablo 4, Şekil 4). Hastaların astım derecelerinde ikinci gelişte ilk gelişe göre hafifleme görülmüştür. İlk ve ikinci geliş ECP değerleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık olup olmadığını anlamak için yapılan Bağımlı Örneklemler t-testi sonucu; t=3,34
p=0,001 şeklindedir. Bu sonuca göre ilk ve ikinci gelişe göre ECP değeri ortalamaları arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık bulunu (p<0,05). İlk geliş ECP değeri ortalamasının ikinci geliş ECP değeri ortalamasından daha fazla olduğunu %95 güvenle söyleyebiliriz. İlk ve ikinci geliş Total IGE değerleri arasında istatistiksel açıdan
anlamlı bir farklılık olup olmadığını anlamak için yapılan Bağımlı Örneklemler t-testi sonucu; t=5,124 p=0,0001 şeklindedir. Bu sonuca göre ilk ve ikinci gelişe göre Total IGE değeri ortalamaları arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık saptandı (p<0,05)(Tablo5). İlk geliş Total IGE değeri ortalamasının ikinci geliş Total IGE değeri ortalamasından daha fazla olduğunu %95 güvenle söyleyebiliriz. İkinci geliş astım şiddeti hafif intermitant olan vakaların yapılabilen SFT’ de SFT değerinde düzelme olmayan hiçbir vakaya rastlanmadı, hafif persistan şiddette olan vakaların (%3,9) SFT değeri düzelme yok olarak gözlemlendi, orta persistan şiddette olan vakaların (%57,1) SFT değeri düzelme yok olarak gözlemlenmiştir. SFT değeri normal ve düzelme var olan hiçbir vakaya rastlanmamıştır (Tablo7).
Tartışma
Astım her yaşta ortaya çıkabildiği gibi en sık çocukluk çağında ortaya çıkar. Hayat kalitesi ve atakların önüne geçilmesi açısından doğru tanı ve uygun tedavi ile orta persistan astım hastası bile hayatını kaliteli bir şekildi fiziksel aktiviteleri kısıtlanmadan rahatçasürdürebilir10,12,14. Astım tanısında
klinik bulgularla birlikte birçok invazif ve noninvazif testler önerilmektedir. Ne yazık astım tanısında kesin tanı kriterleri belirlenmemiştir5,7,9. Astım tanısı birçok
risk faktörünün ve klinik gidişin beraber değerlendirilmesi sonucunda konulmaktadır. Çalışmamızda, Martinez ve ark. belirttiği astımı öngören risk faktörlerine göre13
değerlendirme yapıldı ve uyumluluk saptandı. Bavbek ve ark. 2000 yılında yaptıkları çalışmaya göre 14 yaş altındaki astım vakalarında erkek cinsiyetin kızlara göre daha riskli olduğu bildirmektedir15. Bizim
çalışmamızda ise erkek ve kız arasında astım açısından anlamlı farklılık bulunmadı. Astımın risk faktörleri arasında en önemlilerden biriside hastada atopi öyküsü16,17,18,19. 2002
yılında Sivas il genelinde Tuncer ve ark. “alerjik hastalıkları prevalansı” adlı çalışmada atopi ve doktor tanılı ekzema ile astım arasında anlamlı bir fark bildirilmemektedir20.
Yapılan başka bir çalışmada ise astım tanısı alan hastaların %74,3’de,ailede %33,9 atopi saptanmaktadır21. Çalışmamızda, 0-3 yaş
grubunda atopi öyküsüne rastlanmadı, 3-6 yaş grubunda %20, 6-12 yaş grubunda %18 ve 12 yaş üstündeki hastalarda ise %13 oranında atopi öyküsü bulundu, hafif ve orta
persistan astımlı gruptaki çocuklarda atopi öyküsü hafifi intermitan astım grubundan daha yüksek saptandı, fakat astım şiddetiyle atopi öyküsü arasında bu farklılık istatistiksel açıdan anlamlı bulunmadı. Atopi sıklığının düşük saptanması tanıda risk faktörü olarak ailelerin anamnezinden alınan “doktor tanılı “atopik dermatit veya ekzema öyküsünün subjektif olarak gerçeği yansıtmadığını ve bulguları etkilediğini düşünmekteyiz. Astımın en önemli risk faktörlerinden biri de genetik geçiştir. Dold ve ark. paternal astımın maternal astıma göre hastalık geçişinde daha önemli olduğunu göstermiştir22. Çalışmamızda ise
hastaların astım şiddetiyle ailelerindeki astım öyküsü arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır, yani hastaların ailelerinde astım öyküsü olup olmaması onların astım derecelerini etkilemez. Bunun sebebi astımı olan ebeveynlerin astım tanısı almamalarından veya bu tanıyı kabullenmemekten kaynaklandığını düşünmekteyiz. Astımın kontrolünde önerilen tetkiklerden ECP bronko alvealor lavajda (BAL ) ve kandan bakılabilmektedir4,5.
Bosquet ve ark. çalışmasında23 BAL’dan
ve kandan bakılan ECP arasında fark bulunmamaktadır. Astımın şiddeti ile serum ECP ve Total IgE düzeyleri arasında ilişkiyi araştıran çalışmalar astım kontrolünün derecesi ve ECP düzeyleri arasında negatif bir korelasyon bildirmektedir6,7,24. Chu ve
ark.25 serum ECP tedavisinde düzelmeyi
oral tedavide etkili olarak saptamaktadır. Bizim çalışmamızda inhaler tedavi sonrası da astımın şiddeti ile serum ECP ve total IgE arasında anlamlı bir korelasyon saptandı. Çalışmamızda hastaların kontrol gelişlerinde astım derecesinde azalma görüldüğü gibi ECP değerlerinde ve Total IgE değerlerinde anlamlı düzeyde azalma mevcuttu. Bu bulgular Total IgE ve ECP nin astım tanısında ve takibinde kullanılabilr bir parametre olduğunu göstermektedir. Astımın tedavisinde kontrol edici ajanlar ve atak önleyici ajanlar kullanılmaktadır. Hastalarımızın tedavileri 2009 yılında GINA14
tarafından belirlenen tedavi protokolüne göre uygulandı. Hastaların astım şiddetlerinde 2. gelişte ilk gelişe göre hafifleme saptandı. Hastaların takiplerine düzenli gelmeleri tedaviye uyumu arttırmıştır. Hem erişkinlerde hem de çocuklarda solunum fonksiyonları ile
semptomlar ve hastalık kontrolünü belirleyen diğer kriterler arasında güçlü bir korelasyon olmamasına rağmen bu ölçümler astım kontrolünün diğer yönleri için tamamlayıcı bilgiler sağlamaktadır8,9,26. Çalışmamızda 2.
gelişte hafif persistan ve hafif intermitan olan gruplarda SFT değerlerinde bir kısmında düzelme görülmüştür, orta persistan astımlı çocukların astım ağırlığını değişmesine rağmen SFT değerlerinde düzelme saptanmamıştır. Bunun nedeni tedavi ile düzelen semptomların azalmasına rağmen altta yatan kronik enflamsyonun hemen düzelmemsi olabilir. Bu bulguların bir sebebi de SFT yapılışındaki uyum probleminden kaynaklandığını (hastalarımızın yarısı 0-6 yaş arasındaydı) düşünmekteyiz.
Sonuç olarak; Bulgularımız serum ECP değerlerinin astımın şiddeti ile anlamlı bir korelasyon gösterdiği ve astım kontrolünün değerlendirilmesinde yararlı olabileceğini göstermektedir. Çocuklarda SFT’nin uygulamasında uyum sağlamak oldukça zor olduğu için takiplerde diğer noninvazif parametrelerin değerlendirilmesi önem kazanmaktadır.
Kaynaklar:
1. Asher MI, Montefort S, Björkstén B et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006; 368(9537):733-43.
2. Saraçlar Y, Kuyucu S, Tuncer A et al. Prevalence of asthmatic phenotypes and bronchial hyperresponsiveness in Turkish schoolchildren: an International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) phase 2 study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003; 91:477-84.
3. Prehn A, Seger RA, Faber J et al. The relationship of serum-eosinophil cationic protein and eosinophil count to disease activity inchildren with bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol. 1998;9:197-203.
4. Niimi A, Matsumoto H. Serum measurement of eosinophil cationic protein in the management of asthma. Curr Opin Pulm Med. 1999;5:111-7.
5. Koh GC, Shek LP, Goh DY et al. Eosinophil cationic protein: is it useful in asthma? A systematic review. Respir Med. 2007;101:696-705.
6. Boumendjel A, Tridon A, Messarah M et al. Eosinophilic activity and bronchial hyperresponsiveness within an asthmatic paediatric population. Allergol Immunopathol (Madr). 2012;40:301-5.
7. Zedan M, Settin A, El-Chennawi F et al. Eosinophilic cationic protein: is it useful in assessing control of childhood asthma? East Mediterr Health J. 2010t;16(10):1045-9. 8. Luisi F, Pinto LA, Marostica L et al. Persistent pulmonary function impairment in children and adolescents with asthma. J Bras Pneumol. 2012; 38:158-66
9. Payne DN, Rogers AV, Adelroth E, Bandi V, Guntupalli KK, Bush A, et al. Early thickening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:78-82.
10. Covar RA, Spahn JD, Murphy JR, Szefler SJ; Childhood Asthma Management Program Research Group. Progression of asthma measured by lung function in the childhood asthma management program. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:234-41.
11. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report:Guidelines for the diagnosis and management of asthma: update on Selected Topics: 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S141–S219.
12. National Asthma Education and Prevention Program: Expert panel report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute,www.nhlbi.nih.gov/guidelines/ asthma/asthgdln.htm (Accessed on September 01, 2007). 13. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med.2000;162:1403-6.
14. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger, Global Initiative for Asthma (GINA) 2009. Available from http://www.ginasthma. org
15. Bavbek S. Astım epidemiyolojisi ve risk faktörleri. T Klin AlIerji-Astım 2000; 2: 57-66.
16. Von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C et al. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:358–64.
17. Becklake MR, Ernst P: Environmental factors. Lancet
1997;350:10-13.
18. Remes ST, Korppi M. Asthma and atopy in schoolchildrenin a defined population. Acta Paediatr 1996;85:965–70. 19. Biermann CW, Pearlman DS, Shapiro GG, Busie WW: Allergy, asthma and immunology from infancy to adulthood: Risk factors and prevention of allergy. 3. baskı. Friedman NJ, Zeiger RS (eds) W.B saunders company, Philedelphia 1996, S:282-29
20. Tuncer A, Saraçlar Y, Yıldırım M, Törel Ergür A. Prevalance of childhood allergic diseases in the Sivas region. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2002;45: 226-232.
21. Li Xiang, Qi Zhang, Kun-Ling Shen. Atopy in young children with asthma. World J Pediatr 2007;3:282-285. 22. Dold S, Wjst M, von Mutius E, Reitmeir P, Stiepel E. Genetic risk for asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis, Arch Dis Child, 1992:67; 1018-1022
23. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med. 1990;11;323:1033-9. 24. Kalaajieh WK, Hoilat R. Benefit of serological determimation of ECP levels during asthmatic attack in children. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2001; 41: 529-36. 25. Chu YT, Chiang W, Wang TN et al. Changes in serum eotaxin and eosinophil cationic protein levels, and eosinophil count during treatment of childhood asthma. J Microbiol Immunol Infect. 2007;40:162-7.
26. Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, van Essen-Zandvliet EE, Kerrebijn KF. Peak flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and hyperresponsiveness during long-term treatment with inhaled corticosteroids. Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1999;54:103-7.
