H‹PERTANS‹F OLMAYAN T‹P 2 D‹ABETES MELL‹TUSLU
HASTALARDA S‹GARA KULLANIMININ M‹KROALBUM‹NÜR‹
DÜZEYLER‹ ÜZER‹NE ETK‹S‹
Kadir KAYATAfi1, Ezgi Ersoy YEfi‹L2, Cumali KARATOPRAK3, Mehmet TEPE1, Refik
DEM‹RTUNÇ1
Özet
Amaç:Tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda siga-ra kullan›m›n›n mikroalbuminüri düzeyleri üzeri-ne etkisini araflt›rmak.
Gereç ve Yöntem: 51 sigara kullanan ve 57 si-gara kullanmayan tip 2 diyabetes mellituslu 108 hastada 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri dü-zeyleri karfl›laflt›r›ld›. Hipertansiyon, hiper ya da hipotiroidi, herhangi bir böbrek hastal›¤›, enfeksi-yonu olan, kalp yetmezli¤i hastalar› ve yo¤un eg-zersiz yapan hastalar çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Yafl, cinsiyet, VK‹, arteryel tansiyon, kolesterol düzey-leri, diyabet yafl› ve regülasyonunda aralar›nda istatistiksel anlaml› fark olmayan iki grup olufltu-ruldu.
Bulgular: Çal›flma gruplar›; sigara kullan›m› yok (n=57) ve var (n=51) olarak kategorize edildi. ‹ki grup aras›nda yafl ortalamalar›, cinsiyet oranlar› ve VK‹ de¤erleri aç›s›ndan farkl›l›k görülmedi. Gruplar aras›nda açl›k kan flekeri, HbA1c, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, BUN ve kreatinin ortalama de¤erleri aras›nda farkl›l›k saptanmad›. Sigara kullanan grupta mikroalbu-minürinin ortalama de¤eri (41.66±6.37mg/gün), sigara kullanmayan gruba (28.71±3.10 mg/gün) göre daha yüksek olup, istatistiksel olarak an-laml› derecede farkl›l›k saptand› (P=0.003). Sonuçlar: Sigara kullan›m›n›n tip 2 diabetes mel-lituslu hastalarda di¤er fatörlerden ba¤›ms›z ola-rak mikroalbuminüri düzeylerini art›rd›¤› görüldü.
Anahtar Kelimeler: Tip 2 diabetes mellitus, si-gara kullan›m›, mikroalbuminüri
The Effect of Smoking on Microalbuminuria Levels in Patients with Non Hypertensive Type 2 Diabetes Mellitus
Abstract
Aim: To evaluate the effect of smoking on micro-albuminuria levels in patients with type 2 diabe-tes mellitus.
Materials and Methods: Microalbumin levels in urine of 51 smoking and 58 non smoking 108 pa-tients with type 2 DM were compared. The pati-ents with hypertension, hyperthyroidism, hypothyroidism, any kidney disease, congestive heart failure and habit of heavy exercise were excluded from the study. Two groups were com-posed. Age, gender, BMI, arterial blood pressure, cholesterol levels, diabetes, age, and the regula-tion of the two groups were not statistically signi-ficant difference between them.
Results: Study groups were composed of smo-kers (group1) and non smosmo-kers (group 2). There were no statistically significant difference betwe-en groups in terms of age, gbetwe-ender, body mass in-dex, starving glucose levels, HbA1c levels,total cholesterol, LDL, HDL, blood urea nitrogen and creatinine levels. The mean microalbuminuria le-vels were found to be higher in smokers group (41.66+-6.37 mg/gün) than non smokers group
1. Haydarpafla Numune EAH ‹ç Hastal›kalar› Servisi 2. Kartal EAH Nefroloji Servisi
3. Bezmialem Vak›f Üniversitesi ‹ç Hastal›klar› ABD. Yay›n gönderim ve kabul tarihi: 12.09.2013- 30.09.2103
(28.71+-3.10 mg/gün). This was statistically sig-nificant (p=0.004).
Conclusion: Smoking increases microalbuminu-ria levels in patients with type 2 diabetes mellitus independently from the other factors.
Key words: Type 2 diabetes mellitus, smoking, microalbuminuria
Girifl
Artm›fl üriner protein at›l›m›, diyabetik nefropati-nin erken bir klinik belirtisidir1,2,3. At›l›m›
sapta-mada albümine yönelik spesifik bir test kullan›l-mas›, daha duyarl› bir tekniktir. Albümin at›l›m›-n›n normal oran› 30 mg/gün (20 mcg/dakika) se-viyesinden daha düflüktür; 30 ile 300 mg/gün (20 ile 200 mcg/dakika) seviyesinde inatç› albümin at›l›m› orta derecede artm›fl albüminüri olarak adland›r›l›r (daha önceden "mikroalbüminüri" de-nilirdi)4. 300 mg/gün (200 mcg/dakika)
seviyesi-nin üzerinde albümin at›l›m› ise ciddi olarak art-m›fl albüminüriyi temsil etti¤i kabul edilmektedir (daha önceden "makroalbüminüri" denilen kavra-ma yönelik yeni terminoloji)5.
Bu orta derecede artm›fl albüminüri ve ciddi ola-rak artm›fl albüminüriyi tan›mlayan eflikler nefro-patinin ilerlemesine iliflkin riskin belirlenmesini kolaylaflt›rmakla birlikte, diyabetik nefropati ge-liflmesine iliflkin risk muhtemelen her seviyedeki albümin at›l›m› ile direkt iliflkilidir.
Erken diyabetik nefropatiye iliflkin olas› bir erken gösterge olarak, orta derecede artm›fl albüminü-ri, ayn› zamanda lipid profili ile de iliflkilidir. Orta derecede artm›fl albüminürinin kan›tlanmas›, al-bümin at›l›m›nda üç ile alt› ayl›k bir periyodda inatç› bir art›fl›n (30 ile 300 mg/gün) ortaya kon-mas›n› gerektirir6. Atefl, egzersiz, kalp yetmezli-¤i ve kötü glisemik kontrol, geçici orta derecede artm›fl albüminüriye neden olan faktörler aras›n-dad›r7. 24 saatlik idrar toplama, orta derecede
artm›fl albüminürinin saptanmas›na yönelik ilk al-t›n standartt›r8.9.
Tan›dan yaklafl›k 10 y›ldan sonra tip 2 diyabetli hastalar aras›nda rapor edilen orta derecede art-m›fl albüminüri prevalans› yüzde 25 ile 40 ara-s›nda de¤iflmektedir10,11. Tip 2 diyabet ile orta
derecede artm›fl albüminüri,azalan böbrek fonk-siyonu, ciddi olarak artm›fl albüminüriye ilerleme ve artan uzun süreli mortalite kavramlar› birbirle-ri ile iliflkilidir12. Biz bu çal›flmam›zda, toplumuz-da giderek artan sigara kullan›m›n›n normatansif
tip 2 diabetli hastalarda orta dereceli albümin at›-l›m›yla olan iliflkisini araflt›rd›k. Bu iliflkiyi araflt›r-mam›z›n nedeni de tip 2 diyabetes mellituslu hastalardaki albüminüri ile ilgili risk faktörlerini azaltman›n sa¤l›k gelifltirme program›n›n olufltu-rulmas›na temel teflkil etmesidir.
Materyal ve Metod
Çal›flmaya 2011 Nisan ile 2012 May›s tarihleri aras›nda Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›r-ma Hastanesi ‹ç Hastal›klar› Poliklini¤i’ne baflvu-ran 108 tip 2 diyabetes mellituslu hasta dahil edildi. Hipertansiyon, hiper ya da hipotiroidi, her-hangi bir böbrek hastal›¤›, enfeksiyonu olan, kalp yetmezli¤i hastalar› ve yo¤un egzersiz yapan hastalar çal›flma d›fl› b›rak›ld›.
Çal›flmaya dahil edilen olgulardan 10-12 saatlik gece açl›¤›n› takiben sabah saatlerinde tüplere (Becton Dickinson, USA) venöz kan al›nd›. Tüp-ler 30 dakika bekletildikten sonra 3500 RPM (1300 g)’de 10 dakika süreyle santrifüj edildi. Aç-l›k kan flekeri, lipid paneli, BUN ve kreatinin dü-zeyleri Roche modüler DP oto analizöründe fo-tometrik olarak ölçüldü. 24 saatlik idrarda mikro-albumin analizi Abbott Architect c16000 cihaz› kullan›larak immunotürbidimetrik yöntemle yap›l-d›.
‹statistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) program› kullan›ld›. Çal›flma verileri de¤erlendirilirken ta-n›mlay›c› istatistiksel metodlar›n (Ortalama, Standart sapma, s›kl›k, oran) yan›s›ra paramet-relerin gruplar aras› karfl›laflt›rmalar›nda Student t test; cinsiyetlerin sigaraya göre de¤erlendirme-lerinde ise Pearson Ki-Kare testi kullan›ld›; p <0.05 istatistiksel olarak anlaml› kabul edildi. Bulgular
Yafllar› 45 ile 69 aras›nda de¤iflmekte olan, 52’si (%48.1) kad›n ve 56’s› (%51.9) erkek olmak üze-re hipertansif olmayan tip 2 diabetes mellitus'u olan toplam 108 olgu incelemeye al›nd›. Çal›flma gruplar›; sigara kullan›m› yok (n=57) ve var (n=51) olarak kategorize edildi. ‹ki grup aras›nda yafl ortalamalar› ve cinsiyet oranlar›, VK‹ (vücut kitle indeksi) de¤erleri aç›s›ndan farkl›l›k görül-medi. Hastalar›n demografik özellikleri tablo 1’de belirtilmifltir.
Sigara kullanan grupta mikroalbuminüri ortalama de¤eri (41.66±6.37 mg/gün), sigara kullanmayan gruba (28.71±3.10 mg/gün) göre daha yüksek
olup, istatistiksel olarak anlaml› derecede farkl›-l›k saptand› (p=0.003).
‹ki grubun trigliserid de¤eri sigara kullanan grup-ta daha yüksek olup aradaki fark isgrup-tatistiksel ola-rak anlaml› bulundu (p=0.004). Gruplar aras›nda AKfi (açl›k kan flekeri), HbA1c; total kolesterol, LDL Kolesterol, HDL Kolesterol, BUN ve kreati-nin ortalama de¤erleri aras›nda farkl›l›k saptan-mad› (Tablo 2).
Tart›flma
Bu çal›flmada sigara kullanan grupta mikroalbu-minüri ortalama de¤eri (41.66±6.37 mg/gün), si-gara kullanmayan gruba (28.71±3.10 mg/gün) göre daha yüksek olup, istatistiksel olarak an-laml› derecede farkl›l›k saptand› (p=0.003). Sigara kullanman›n istenmeyen renal etkileri ilk kez diyabetes mellituslu hastalarda ve daha son-ra da birbiri arkas›ndan polikistik böbrek, glome-rülonefrit ve lupus nefriti gibi primer böbrek has-tal›¤› olan kifliler ile primer hipertansiyonlu hasta-larda ortaya konmufltur13. 2000 y›l›nda
PRE-VEND (terminal dönem renal ve vasküler hasta-l›¤›n önlenmesi) çal›flma grubu taraf›ndan
yay›n-lanan raporda, diyabeti ol-mayan normal popülasyon-da sigara kullanman›n albü-min at›l›m› ile birlikte oldu¤u-nu göstermifltir. Bu çal›flma, sigara kullanman›n, genellik-le sa¤l›kl› olan eriflkingenellik-lerde bile proteinüri ve/veya azal-m›fl glomerüler filtrasyon h›-z› (GFR) ile belirti verecek flekilde kronik böbrek hasta-l›¤›n› (KBH) indükledi¤ini dü-flündürmüfltür14. 2007 y›l›nda, Jones-Burton ve
arkadafllar› sigara kullan›m› ile KBH insidans› aras›ndaki iliflki ile ilgili 17 makaleyi gözden ge-çirmifl ve sigara kullanman›n KBH için önemli bir risk faktörü oldu¤u sonucunu ç›karm›flt›r, ancak korelasyonun derinli¤inin kaynak popülasyonlar-daki ve sonuçlar› ölçmek üzere kullan›lan yön-temlerdeki genifl heterojenite nedeniyle belirsiz kalmaya devam etmekte-dir15. Son y›llarda, en
önem-li tedavi edilebiönem-lir renal risk faktörlerinden biri olarak si-gara kullan›m›n›n renal fonk-siyon üzerinde negatif bir et-kisinin oldu¤unu gösteren çok say›da çal›flma yap›l-m›flt›r. Multiple Risk Faktör Müdahale Araflt›rmas›ndan elde edilen veriler, sigara kullanman›n, en az›ndan er-keklerde terminal dönem re-nal yetmezli¤e ulaflmaya yö-nelik riski art›rd›¤›n› göster-mektedir16. Sigara yafll›
kifli-lerde, esansiyel hipertansiyonlu kiflilerde ve da-ha önceden renal da-hastal›¤› bulunan da-hastalarda özellikle “nefrotoksiktir”17. ‹lgi çekici olan, sigara
kullan›m›n›n istenmeyen renal etkisinin büyüklü-¤ünün, altta yatan renal hastal›ktan ba¤›ms›z gi-bi görünmekte olmas›d›r.
Sigara kullananlarda uyar›lan renal hasar›n me-kanizmalar› ancak k›smen anlafl›lm›fl olup, akut hemodinamik (örne¤in,kan bas›nc›nda ve muh-temelen intraglomerüler bas›nçta art›fl) ve kronik etkileri (örne¤in, endoteliyal hücre disfonksiyonu) içermektedir18. Asl›nda renal yetmezlik artm›fl bir
kardiyovasküler riske yol açar19. Kardiyovasküler
hemodiyaliz tedavisi alan diyabetli sigara içicile-rin sa¤kal›m› çok kötüdür20.
Yak›n zamanlarda gerçeklefltirilen bir prospektif çal›flmada Chuahirun ve arkadafllar› tip 2 diya-betli 84 hastada sigara kullan›m› ve artm›fl üriner albümin itrah›n›n nefropatinin ilerlemesine iliflkin birbiriyle ilgili prediktörler olup olmad›¤›n› incele-mifltir. Regresyon analizi, her ikisi birlikte ele al›n-d›¤›nda, kay›t s›ras›ndaki albümin(mg)/kreati-nin(gr) oran›n›n nefropatinin ilerlemesini öngör-dü¤ünü ama sigara kullan›m›n›n öngörmedi¤ini ancak sigara kullan›m›n›n yaln›zca albümin/kre-atinin oran›n›n ekarte edilmesi durumunda ilerle-meyi öngördü¤ünü göstermifltir. Nefropatinin iler-lemesi, kay›t s›ras›ndaki daha düflük albü-min/kreatinin oranlar› için minimal olmufl ancak >300 seviyeleri için progresif olarak artm›flt›r. Ta-kip s›ras›ndaki albümin/kreatinin oran› art›fl›, nef-ropati ilerlemesi ile direkt olarak iliflkili olmufl ve sigara kullanmayanlara k›yasla sigara kullanan-larda daha fazla gerçekleflmifltir21. Bergamo
Nef-rolojik Diyabet Komplikasyonlar› Araflt›rmas›n›n ön bulgular› taraf›ndan, albüminüri gelifltirmeye yönelik olarak, sigara kullananlara iliflkin genetik bir yatk›nl›k ileri sürülmektedir. ACE geninin DD-genotipi, sigara kullananlarda mikroalbüminüri ile güçlü bir flekilde iliflkili bulunmufltur22.
Bir renal biyopsi çal›flmas›nda, kronik renal yet-mezlikli 107 hastan›n histolojik bulgular›, sigara-n›n glomerüloskleroz ve vasküler hasar üzerin-deki etkisini incelemek üzere de¤erlendirilmifltir. Bu çal›flmada sigara kullanmayanlara k›yasla sü-rekli sigara kullananlarda, daha ciddi miyointimal hiperplazi göstermifltir. Bu bulgu, 50 yafl›ndan büyük hastalarda özellikle belirgin olurken kad›n-larda, hiçbir korelasyon gözlemlenmemifltir. Bu durum, kad›nlar›n sigara kullan›c›s› olmalar›n›n daha az olas› olmas› ve erkeklerin yar›s› kadar paket y›l› sigara içmeleri nedeniyle olabilir. Lhot-ta ve arkadafllar› Lhot-taraf›ndan gerçeklefltirilen bu çal›flma sigara kullanman›n en az›ndan renal hastal›kl› yafll› erkek hastalardaki intrarenal arte-riyollerin morfolojisi üzerindeki istenmeyen etkisi-ni ortaya koymas› nedeetkisi-niyle önemlidir23.
Son zamanlarda gerçeklefltirilen bir biyopsi çal›fl-mas›nda ise tip 2 diyabetli ve sigara kullanan hastalarda glomerüler bazal membran (GBM) geniflli¤inde bir art›fl oldu¤u rapor edilmifltir. GFR, güncel a¤›r sigara kullan›c›l›¤› ile ters iliflki-li olmufltur. Bununla biriliflki-likte, interstisiyel fibrozisin
derecesi, sigara kullan›m› ile etkilenmemifltir. Si-gara kullananlardaki artm›fl GBM geniflli¤ine ilifl-kin bulgunun önemi, belirsiz olarak kalmaya de-vam etmekle berabe bu bulgu, sigara kullanma-n›n glomerüler filtrasyonda bile yap›sal de¤iflik-likleri indükledi¤ini ortaya koymaktad›r24.
Bütün bu çal›flmalar bizim çal›flmam›zda buldu-¤umuz sonuçlarla paralellik göstermektedir. Tip 2 diyabetli hastalardaki mikroalbüminüri ile ilgili bu önemli risk faktörünü azaltmak üzere, bireysel sa¤l›k davran›fllar›ndaki de¤ifliklikler için bir sa¤-l›k gelifltirme program›n›n bafllat›lmas›na yönelik acil bir gereksinim bulunmaktad›r.
Kaynaklar
1. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL, et al. Guidelines and recom-mendations for laboratory analysis in the diagnosis and mana-gement of diabetes mellitus. Diabetes Care 2011; 34:61. 2. KDIGO. Chapter 1: Definition and classification of CKD. Kid-ney Int Suppl 2013; 3:19. http://www.kdigo.org/clinical_practi-ce_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf
3. Gross JL, de Azevedo MJ, Silveiro SP, et al. Diabetic nephro-pathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care 2005; 28:164.
4. Ruggenenti P, Remuzzi G. Nephropathy of type-2 diabetes mellitus. J Am Soc Nephrol 1998; 9:2157.
5. Ismail N, Becker B, Strzelczyk P, Ritz E. Renal disease and hypertension in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int 1999; 55:1.
6. Mogensen CE. Prediction of clinical diabetic nephropathy in IDDM patients. Alternatives to microalbuminuria? Diabetes 1990; 39:761.
7. Eknoyan G, Hostetter T, Bakris GL, et al. Proteinuria and ot-her markers of chronic kidney disease: a position statement of the national kidney foundation (NKF) and the national institute of diabetes and digestive and kidney diseases (NIDDK). Am J Kid-ney Dis 2003; 42:617.
8. Mogensen CE, Vestbo E, Poulsen PL, et al. Microalbuminuri-a Microalbuminuri-and potentiMicroalbuminuri-al confounders. A review Microalbuminuri-and some observMicroalbuminuri-ations on variability of urinary albumin excretion. Diabetes Care 1995; 18:572.
9. Consensus development conference on the diagnosis and management of nephropathy in patients with diabetes mellitus. American Diabetes Association and the National Kidney Foun-dation. Diabetes Care 1994; 17:1357.
10. Zelmanovitz T, Gross JL, Oliveira JR, et al. The receiver ope-rating characteristics curve in the evaluation of a random urine specimen as a screening test for diabetic nephropathy. Diabetes Care 1997; 20:516.
11. K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice re-commendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 49(2 Suppl 2):S12.
12. Lambers Heerspink HJ, Gansevoort RT, Brenner BM, et al. Comparison of different measures of urinary protein excretion for prediction of renal events. J Am Soc Nephrol 2010; 21:1355. 13. Mongkolsomlit S, Patumanond J, Tawichasril C, Komoltri C, Rawdaree P.Meta-regression of risk factors for microalbuminuri-a in type 2 dimicroalbuminuri-abetes. Southemicroalbuminuri-ast Asimicroalbuminuri-an J Trop Med Public Hemicroalbuminuri-alth. 2012 Mar;43(2):455-66. Review.
14. Janssen WM, Hillege H, Pinto-Sietsma SJ, Bak AA, De Zee-uw D, de Jong PE;PREVEND Study Group. Prevention of Renal
and Vascular End-stage Disease. Lowlevels of urinary albumin excretion are associated with cardiovascular risk factors in the general population. Clin Chem Lab Med. 2000 Nov;38(11):1107-10.
15. Jones-Burton C, Seliger SL, Scherer RW, Mishra SI, Vessal G, Brown J, Weir MR,Fink JC. Cigarette smoking and incident chronic kidney disease: a systematicreview. Am J Nephrol. 2007;27(4):342-51. Epub 2007 May 23. Review.
16. Leonardis D, Mallamaci F, Enia G, Postorino M, Tripepi G, Zoccali C; MAUROStudy Investigators. The MAURO study: ba-seline characteristics and compliance with guidelines targets. J Nephrol. 2012 Nov-Dec;25(6):1081-90.
17. Orth SR. Effects of smoking on systemic and intrarenal he-modynamics: influence on renal function. J Am Soc Nephrol. 2004 Jan;15 Suppl 1:S58-63. Review.
18. Rosato E, Gigante A, Barbano B, Cianci R, Molinaro I, Ros-si C, Massa R,Amoroso A, Pisarri S, Salsano F. Intrarenal he-modynamic parameters correlate withglomerular filtration rate and digital microvascular damage in patients withsystemic scle-rosis. Semin Arthritis Rheum. 2012 Jun;41(6):815-21.
19. Efrati S, Berman S, Hamad RA, Siman-Tov Y, Ilgiyaev E, Maslyakov I, Weissgarten J. Effect of captopril treatment on re-cuperation fromischemia/reperfusion-induced acute renal injury.
Nephrol Dial Transplant. 2012Jan;27(1):136-45.
20. Chelazzi C, Villa G, De Gaudio AR. Cardiorenal syndromes and sepsis. Int J Nephrol. 2011;2011:652967. doi: 10.4061/2011/652967. Epub 2011 Mar 30.
21. Ruggenenti P, Perna A, Ganeva M, et al. Impact of blood pressure control and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on new-onset microalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the BENEDICT trial. J Am Soc Nephrol 2006; 17:3472.
22. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy inpatients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2002 Apr 11;346(15):1145-51. Review.
23. Sellers EA, Blydt-Hansen TD, Dean HJ, Gibson IW, Birk PE, Ogborn M.Macroalbuminuria and renal pathology in First Nation youth with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009 May;32(5):786-90. doi: 10.2337/dc08-1828. Epub 2009 Feb 19.
24. Sasso FC, Chiodini P, Carbonara O, De Nicola L, Conte G, Salvatore T, Nasti R,Marfella R, Gallo C, Signoriello S, Torella R, Minutolo R; Nephropathy In Type 2 Diabetes Study Group. High cardiovascular risk in patients with Type 2 diabeticnephropathy: the predictive role of albuminuria and glomerular filtration ra-te.The NID-2 Prospective Cohort Study. Nephrol Dial Trans-plant. 2012Jun;27(6):2269-74.
