RAED DERG‹S‹ Ek-2 (2009/1; 17-22)
Romatoid artrit (RA) hastalar›na yaklafl›mda as›l amaç eklem hasar›n›n korunmas› ve eklem fonksi-yonlar›n›n devam ettirilmesidir. Son y›llarda yap›-lan çok say›da çal›flma RA tedavisinde erken ve ag-resif tedavi ile daha iyi sonuçlar al›nabilece¤ini göstermifltir. Birçok hastada geri dönüflsüz eklem hasar› ilk 2 y›l içerisinde geliflmektedir1. Hastal›k aktivitesinin yo¤un biçimde izlenmesi, hastal›k dü-zenleyici ilaçlar›n gerekli flekilde kullan›lmas›yla %65 RA hastas›nda remisyon elde edilebilmekte-dir2. RA’n›n erken döneminde verilen tedavinin ilaçtan ba¤›ms›z olarak radyolojik ilerlemede “re-set” yapabilece¤i gösterilmifltir1. Ayr›ca hastal›k dü-zenleyici tedaviye bafllamada sadece 3-9 ayl›k ge-cikmenin 2 y›l sonraki radyolojik ilerlemeye olum-suz etkisi oldu¤u bilinmektedir1. Tüm bu gözlemler RA’da bir “f›rsat penceresi” dönemi oldu¤unu dü-flündürmektedir1. Bu dönemde ne kadar uygun ve agresif tedavi verilirse eklem hasar›n›n geliflmesi o kadar s›kl›kla engellenece¤i düflünülmüfltür. Bu amaçla RA’in erken tan›s› ve tedavisi konusunda re-misyon sa¤lay›c› ilaçlar ile çal›flmalar yap›lm›fl, iyi sonuçlar elde edilmifl ve “erken RA” kavram› gün-deme gelmifltir. Literatürde erken RA tan›m› ile ilgi-li görüfl birilgi-li¤i yoktur. Önceleri 5 y›l alt› hastalar er-ken RA olarak kabul edilirer-ken bu süre 3 y›l, 2 y›l, 1 y›l ve hatta 6 ayl›k hastalar› kapsayacak flekilde de-¤ifliklik göstermifltir. Tümör Nekroz Faktörü α (TNF-α) antagonistlerinin RA tedavisinde çok etkin ol-duklar› ortaya konduktan sonra bu ilaçlar›n erken RA’de kullan›m› ile çal›flmalar yap›lm›flt›r. Bu derle-mede erken RA tedavisinde TNF-α antagonistleri ile yap›lan çal›flmalar özetlenmifltirα
‹‹NNFFLL‹‹KKSS‹‹MMAABB
ATTRACT çal›flmas›nda infliksimab’›n metotrek-sat ile kombine kullan›m›n tek metotrekmetotrek-sat kullan›-m›na göre 54. haftada klinik ve radyolojik etkinli¤i-ni gösterilmifltir3. Bu çal›flmada bulunan 428 hasta-n›n 82’sinin hastal›k süresi 3 y›ldan azd›r. ATTRACT çal›flmas›n›n alt grup analizinde 61 hastan›n radyo-lojik de¤erlendirmesi yap›lm›flt›r. Bunlar›n 12’si sa-dece metotreksat, 49’u metotreksat ve infliksimab kullanmaktayd›. Sadece metotreksat kullanan grup-ta önemli radyolojik ilerleme görülürken (togrup-tal Sharp skorunda de¤iflme: 13) metotreksat ve infliksi-mab’› kombine kullananlarda neredeyse tam olarak radyolojik ilerleme durmufltur (total Sharp skorunda de¤iflme: 0.5).
ATTRACT çal›flmas›n›n alt grup analizinin olum-lu etkileri görüldükten sonra 2004 y›l›nda Aspire ça-l›flmas›yla 3 y›ldan daha az süreli hastal›¤› olan RA hastalar›nda çift kör, plasebo kontrolü bir çal›flma yay›nlanm›flt›r4. Bu çal›flmada ortalama hastal›k süre-si 9 ay olan hastalarda metotreksat’›n tek bafl›na kul-lan›m›yla infliximab 3mg/kg + metotreksat, inflixi-mab 6 mg/kg + metotreksat kombinasyonlar› karfl›-laflt›r›lm›flt›r. Her ilaç grubunun ACR 50, 70 ve DAS-28’e göre remisyon oranlar› tablo 1’de gösterilmifltir. HAQ skorunda 0.22 birimlik iyileflme klinik olarak anlaml›d›r. Metotreksat›n yan›na infliximab eklen-mesi tek bafl›na metotreksat kullananlara göre %11 hastada ek iyileflme sa¤lam›flt›r. Öte yandan ciddi enfeksiyon metotreksat kullananlar›n %2.1’inde, me-totreksat ve infliksimab 3mg/kg alanlar›n %5. 6’s›n-da ve infliksimab 6mg/kg+metotreksat alanlar›n %5. P
Prrooff.. DDrr.. ‹‹hhssaann EErrtteennllii
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, Ankara
ERKEN ROMATO‹D ARTR‹T
l›flmada tek bafl›na kullan›lan metotreksat›n da etkili olmas›, infliksimab eklenmesiyle oluflan ciddi enfek-siyöz yan etkiler nedeniyle erken RA’da infliksima-b›n metotreksata göre üstünlü¤ünü kesin kan›tlarla göstermemifltir.
4 çal›flman›n ve 1467 hastan›n verileri kullan›la-rak bir derleme haz›rlanm›flt›r5. Bu derlemede inflik-simab ve metotreksat kullanan hastalarda, sadece metotreksat kullananlara göre y›lda TSS’unda 4. 1’lik bir azalma oldu¤u görülmüfltür. Bu etkinlik 3 ve 6 mg/kg dozlar› için farkl›l›k göstermemifltir. Benzer durum HAQ skorunda da saptanm›flt›r. Kombine ilaç kullanan grupta HAQ skorundaki 1 y›l sonraki klinik anlaml› düzelme %58-%80 hastada saptan›rken, metotreksat alan grupta sadece %18-50 hastada an-laml› düzelme olmaktad›r.
‹nfliksimab remisyon indüksiyon tedavisinde de kullan›lm›flt›r6. Çift kör plasebo kontrollü bir çal›fl-mada, daha önce DMARD kullanmam›fl, ortalama semptom süresi 6 ay olan RA hastalar›na 1 y›l metot-reksat+infliximab, kontrol grubuna da metotreksat verilmifl. Hastalar 1 y›ll›k tedavi sonras›nda 1 y›l bo-yunca tedavisiz izlenmifller. Tedavi süresince klinik bulgularda iyileflme, daha az erozyon skoru ve daha iyi fonksiyonel kapasite sa¤lanm›fl. Önemli olarak te-davi sonunda ACR50 cevab›na ulaflm›fl hiçbir hasta-da, 44 haftal›k ilaçs›z takipte hastal›k alevlenmesi görülmemifltir.
Erken RA’da infliksimab ve metotreksat kombine kullan›m›n›n, metotreksat›n tek bafl›na kullan›m›na göre kemik kayb›na etkisi 20 hastada çift kör rando-minize bir çal›flmada gösterilmifltir7. Buna göre inf-liksimab kullanan grupta femur boynunda (-%0. 35 vs %3. 43, p=0. 01) ve total kalçada (%0. 23 vs -%2. 62, p=0. 03) kemik kayb› daha az görülürken omurga ve elde farkl›l›k saptanmam›flt›r.
Dört farkl› tedavi rejiminin karfl›laflt›r›ld›¤› BeST çal›flmas› erken RA hastalar›nda tedavi seçeneklerini belirlemede önemli bir çal›flmad›r. Burada 508 has-ta; monoterapi, step-up kombine DMARD grubu, bafllang›flta kombine DMARD+prednizolon grubu ve bafllang›çta infliksimab ve metotreksat grubu olmak üzere dörde ayr›lm›flt›r. Gruplar›n ortalama semptom süresi 23 haftad›r. Birinci y›l takiplerinde 3. ve 4. grupta fonksiyonel düzelme daha h›zl› olmuflken, 2. y›lda tüm gruplarda fonksiyonel kapasite düzelmifltir. Birinci y›lda klinik remisyon %31 hastada varken ikinci y›lda %42 hastada klinik remisyon elde edil-mifltir. 6. aydan 24. aya kadar DAS ≤ 2. 4 olacak
fle-1’den 4’e kadar s›ras›yla %22, %21, %28 ve %40 hastada elde edilmifltir. Miks-model analizinde grup 3 ve 4’de daha iyi HAQ skoru ve TSS’da daha az iler-leme saptanm›flt›r.
‹flviçre erken RA kohortunda (Swefot) ortalama semptom süresi 6 ay olan RA hastalar› al›nm›flt›r9. Metotreksat tedavisi almas›na ra¤men 3. ayda DAS28 > 3. 2 olan 130 hastaya metotreksat yan›na sulfasalazin ve hidroksiklorokin eklenmifl, di¤er grupta 128 hastaya infliksimab eklenmifltir ve hasta-lar 1 y›l takip edilmifltir. EULAR iyi cevap kriterine ulaflman›n infliksimab grubunda metotreksat, sulfa-salazin ve hidroksiklorokin alanlara göre daha iyi ol-du¤u saptanm›fl (%47 vs %32, p=0. 01).
E
ETTAANNEERRSSEEPPTT
TEMPO 682 RA hastas›nda yap›lan çift kör, ran-domize plasebo kontrollü bir çal›flmad›r10. Bu has-talar›n yaklafl›k %30’u bafllang›çta 3 y›l ve alt›nda hastal›k süresine sahiptir. Bu alt grupta etanersept ve metotreksat kombinasyonu alan hastalar metot-reksat veya etanersept tek bafl›na alan hastalara gö-re daha iyi klinik cevap ve fonksiyonel düzelme göstermifllerdir (tablo 1). Ancak erken RA ve tüm hastalar›n karfl›laflt›r›lmas›nda bu alt grupta ek yarar gösterilmemifltir.
TEMPO çal›flmas›ndan sonra erken RA hastalar›n-da (ERA çal›flmas›) etanerseptin etkinli¤i test edilmifl-tir11. Ortalama hastal›k süresi 1 y›l olan 632 hasta 25 mg, 10 mg etanersept veya oral metotreksat olmak üzere üç gruba ayr›lm›flt›r. 468 hasta daha sonra aç›k uçlu olarak uzatma çal›flmas›na dahil edilmifltir ve 5 y›l takip edilmifltir. 12 ayl›k izlem sonucunda klinik yan›t etanersept grubunda metotreksata göre daha iyi oldu¤u bulunmufltur (tablo 1). Metotreksat alan grup-ta %51, egrup-tanersept alan grupgrup-ta %63 hasgrup-tada TSS’unda art›fl görülmemifltir (p=0. 017). 1 y›l›n sonunda hem metotreksat hem de etanersept alan hastalar›n %55’in-de klinik olarak anlaml› fonksiyonel kapasite%55’in-de düzel-me saptanm›flt›r (¢HAQ>0. 5), ancak 2. y›l takipte eta-nersept alan grupta HAQ iyileflmesi devam ederken metotreksat alan hastalar›n %37’sinde iyileflmenin de-vam etmekte oldu¤u görülmüfltür (p<0. 001). Sonuç olarak ERA çal›flmas›nda 2 y›ll›k takipte erken agresif RA hastalar›nda eklem hasar›n›n ilerlemesini azaltma-da ve fonksiyonel iyileflmenin devam etmesinde eta-nersept metotreksata üstün bulunmufltur.
RAED DERG‹S‹ Ek-2 (2009/1; 17-22) ÇÇ aa ll›› flflmm aa TT aa kk iipp HH aa sstt aa HH aa sstt aa ll›› kk TT ee dd aa vv ii AA CC RR 55 00 AA CC RR 77 00 RR ee mm iiss yy oo nn EE UU LL AA RR TT SS SS dd ee ¤¤ iiflfl mm ee ssüü rree ssii ((aa yy )) ssaa yy ››ss ›› ssüü rree ssii ((aa yy )) RR ee jjii mm llee rrii ((DD AA SS << 22 ..66 )) iiyy ii cc ee vv aa pp ((yy ››ll ll›› kk )) Aspire 4 54 1049 9 Mtks 32 21 15 -3.7 Mtks+Infliximab 3mg/kg 46 33 21 -0.4 Mtks+Infliximab 6mg/kg 50 37 31 -0.5 BeST 8 52 126 6 Monoterapi -2 1 -2.0 121 6 Step-up tedavi -2 2 -2.5 133 6 Kombine DMARD+steroid -2 8 -2.0 128 6 Mtx+Infliksimab -3 8 -0.5 Svefot 9 52 128 Mtx+Szp+HQ 34 15 -3 2 -130 6 Mtx+Infliksimab 3mg/kg 48 28 -4 7 -TEMPO 10 104 75 <3y›l Mtx 43 23 19 -(alt grup) 77 Etanersept 25mg 58 33 34 -77 Mtx+etanersept 25mg 69 44 43 -ERA11 260 217 12 Mtx 52 37 -1.7 208 Etanersept 10mg 57 32 -1.4 207 Etanersept 25mg 49 33 -0.6 Baumgartner SW 12 156 207 12 Etanersept 25 mg 56 33 -464 144 Etanersept 25 mg 50 28 -COMET 13 52 268 9 Mtx 49 28 28 -2.4 274 Mtx+etanersept 25mg 71 41 50 -0.3 PREMIER 16 104 240 7 Mtx 43 28 25 -4.4 222 Adalimumab 37 27 25 -3.0 216 Mtx+adalimumab 59 47 50 -0.9 Jamal S 18 52 41 20 Mtx+adalimumab 46 24 -0.4 22 Mtx 5 3 -5.7 156 Mtx+adalimumab 37 20 -0.1 Westhovens R1 9 52 253 6 Mtx 42 27 1.1 256 6 Mtx+Abatesept 57 43 0.6 Tak PP 20 52 232 9 Mtx 42 25 13 -1.1 239 Mtx+2x500 mg Rituksimab 59 42 25 -0.6 244 Mtx+2x1000 mg Rituksimab 65 47 30 -0.3 TT aa bb lloo 11 .. EE rrkk ee nn RR AA hh aa sstt aa llaa rr›› nn dd aa bb iiyy oo lloo jjii kk aa jjaa nn llaa rrll aa yy aa pp ››ll aa nn çç aa ll›› flflmm aa llaa rr Mtx=Metodreksat
hastayla, etanerseptin güvenlik çal›flmas›na al›nm›fl uzun süreli RA’s› olan 464 hastay› karfl›laflt›ran bir çal›flma 2006 y›l›nda yay›nlanm›flt›r12. Uzun süreli RA’s› olan hastalar›n bafllang›ç HAQ skoru, erken RA’l› hastalara göre daha yüksektir (1. 64 vs 1. 45, p=0. 004). 3 y›ll›k takip sonunda erken RA hastalar›n %85’inde, geç RA hastalar›n›n ise %75’inde klinik olarak anlaml› HAQ iyileflmesi görülmüfl (p=0. 012). Bu çal›flma bir alt grup analizi olmas› nedeniyle so-nuçlar› dikkatli yorumlamak gerekir ancak erken RA’da kullan›lan etanersept ile daha iyi fonksiyonel kazanç oluflabilir.
COMET çal›flmas› 24 ayl›k, çift kör, randomize, parelel gruplu çal›flmad›r13. Ortalama hastal›k süresi 9 ay olan 542 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r, 274 hasta etanersept ve metotreksat grubuna, 268 hasta ise me-totreksat grubuna randomize edilmifltir. Etanersept ve metotreksat alan hastalar›n %50’si DAS-28’e göre re-misyona girmifl ve metotreksata göre fark ilk iki hafta-dan itibaren görülmeye bafllam›fl (tablo 1). Radyolojik olarak ilerleme görülmemesi metotreksat alanlar›n %59’unda saptan›rken kombine tedavi alanlar›n %80’inde görülmüfltür (p<0. 001). Kombine tedavi alanlar›n %55’de HAQ<0. 5 iken, metotreksat alanla-r›n %39’unda HAQ<0. 5’dir (p=0. 004). Yak›n dö-nemde yap›lm›fl COMET çal›flmalar›nda etanersept ve metotreksat›n birlikte kullan›m›n›n çal›flabilirlik oran›n› artt›¤›14ve hasta perspektifinden bak›ld›¤›nda da belirgin iyileflme oldu¤u gösterilmifltir15.
A
ADDAALL‹‹MMUUMMAABB
PREMIER çal›flmas›nda ortalama hastal›k süresi 7 ay olan 799 hastada adalimumab, metoteksat tek bafllar›na metotreksat ve adalimumab kombine kul-lan›m›yla karfl›laflt›r›lm›flt›r16. Bu tedavilerin 2. hafta-dan bafllayarak 2 y›l boyunca klinik olarak etkili ol-du¤u görülmektedir (tablo 1). Radyolojik olarak iler-leme olamamas› metotreksat alan grupta %46, adali-mumab’alan grupta %47 ve kombine kullan›mda %66 hastada görülmüfltür. HAQ skorunda 0. 22 bi-rim artma kombinasyon grubunda %72 hastada var-ken metotreksat alanlarda %63, adalimumab alan-larda %58 hastada görülmüfltür. PREMIER çal›flmas›-n›n alt grup analizinde 2. y›lda dijital radyografide elde metakarpal kortikal indekste azalma metotrek-sat alan hastalarda -4. 62, adalimumab alanlarda -4. 03 ve kombine alanlarda -3. 03 olarak saptand› (p<0. 001)17.
mab ve metotreksat ile tek bafl›na adalimumab›n kul-lan›ld›¤› plasebo kontrollü, çift kör bir çal›flma yay›n-lanm›flt›r18. Erken ve geç RA hastalar›nda etkinlik aç›s›ndan fark bu çal›flmada saptanmam›flt›r. Ancak sadece metotreksat kullanan erken RA hastalar›nda geç RA hastalar›na göre daha ciddi bir radyolojik ilerleme görülmüfltür. Adalimumab›n metotreksat ile kombine edilmesiyle hem erken hem de geç RA’da radyolojik ilerlemeyi durdu¤u saptanm›flt›r.
A
ABBAATTAASSEEPPTT
Abataseptin erken RA’da etkinli¤ini göstermek için yap›lm›fl yeni bir çal›flmada ortalama hastal›k süresi 6 ay olan 509 hastan›n 256’s› abatasept ve metotreksat, 253’ü metotreksat kullanmak üzere randomize edilmifl ve 1 y›l takip edilmifl19. Abata-sept ve metotreksat›n birlikte kullan›lmas›, metot-reksat›n tek bafl›na kullan›lmas›na göre daha etkili oldu¤u görülmüfltür (tablo 1). Radyolojik ilerleme-nin olmamas› abatasept kullanan grupta %61, sade-ce metotreksat kullanan grupta %53 hastada sap-tanm›flt›r. HAQ’da bafllang›ca göre 0. 3 birim art›fl abatasept kullanan grupta %72, metotreksat gru-bunda %62 hastada görülmüfltür.
R
R‹‹TTUUKKSS‹‹MMAABB
EULAR’da 2009 y›l›nda sunulan bir bildiri öze-tinde hastal›k süresi ortalama 9 ay olan 755 hasta-n›n, 232’si metotreksat, 239’u metotreksat ve 2x500 mg rituksimab ve 244’ü metotreksat ve 2x1000 mg rituksimab olarak randomize edilmifl. Rituksimab›n her iki dozunda da metotreksata göre etkinlik sapta-n›rken, TSS’da de¤iflme rituksimab›n 2x1000 mg olarak kullan›ld›¤› grupta, tek bafl›na metotreksata göre anlaml› olarak azald›¤› saptand›. HAQ skorun-da minimal klinik anlaml› iyileflme metotreksat gru-bunda %77 hastada saptan›rken, rituksimab grubun-da %87 hastagrubun-da saptand›, benzer iyileflmeler SF-36 skorunda da görüldü.
TNF-α antagonistleri ile yap›lan erken RA çal›fl-malar›na genel olarak bakt›¤›m›zda her üç TNF-α antagonistinin erken RA tedavisinde etkili oldukla-r›, MTX ile birlikte kullan›mlar›n›n ise tek bafl›na kullan›mlar›ndan daha etkili olduklar› görülmekte-dir. Bu iyi sonuçlara karfl›n elimizde henüz erken
RA hastalar›na en bafltan itibaren TNF-α antagonis-ti bafllamak için yeterli bilgi birikimi ve uzun dö-nem sonuçlara iliflkin yeterli veri yoktur. Bu neden-le günümüzde amaç RA’in erken tan›s›, erken dö-nemde etkili tedavisi için hastan›n yak›n izlemle re-misyonu veya en az›ndan minimal hastal›k aktivite-sini amaçlayarak tedavi edilmesidir. TNF-α antago-nistlerinin Metotreksat yeterli cevap vermeyen has-talarda erken dönemde eklenmesi ile iyi sonuçlar elde edilmektedir.
R
REEFFEERRAANNSSLLAARR
1. de Vries-Bouwstra JK, Dijkmans BA, Breedveld FC. Bi-ologics in early rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2005; 31: 745-62.
2. Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance R, Kincaid W, Porter D. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TI-CORA study): a single-blind randomised controlled tri-al. Lancet. 2004 17-23; 364: 263-9.
3. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Weisman M, Emery P, Feldmann M, Harriman GR, Maini RN; Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthri-tis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med. 2000 30; 343: 1594-602.
4. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, Keystone E, Schiff M, Kalden JR, Wang B, Dewoody K, Weiss R, Baker D. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rhe-umatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Art-hritis Rheum. 2004; 50: 3432-43.
5. Du Pan SM, Gabay C, Finckh A. A systematic review of infliximab in the treatment of early rheumatoid art-hritis. Ther Clin Risk Manag. 2007; 3: 905-11. 6. Quinn MA, Conaghan PG, O’Connor PJ, Karim Z,
Gre-enstein A, Brown A, Brown C, Fraser A, Jarret S, Emery P. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid art-hritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and damage, with sustained benefit after inf-liximab withdrawal: results from a twelve-month ran-domized, double-blind, placebo-controlled trial. Art-hritis Rheum. 2005; 52: 27-35.
7. Haugeberg G, Conaghan PG, Quinn M, Emery P. Bo-ne loss in active early rheumatoid arthritis patients trea-ted with infliximab and methotrexate compared with methotrexate treatment alone. Explorative analysis from a twelve-month randomized, double blind, place-bo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2009; 21. [Epub ahead of print]
8. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van Zeben D, Kerstens PJ, Hazes JM, Zwinderman AH, Ronday HK, Han KH, Westedt ML, Gerards AH, van Groenendael JH, Lems WF, van Krugten MV, Bre-edveld FC, Dijkmans BA. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in pati-ents with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2008; 58: S126-35.
9. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Cöster L, Waltbrand E, Zickert A, Theander J, Thör-ner A, Hellström H, Teleman A, Dackhammar C, Akre F, Forslind K, Ljung L, Oding R, Chatzidionysiou A, Wörnert M, Bratt J. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid art-hritis(Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lancet. 2009 Aug 8; 374(9688): 459-66.
10. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martín Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alo-ne in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004; 363: 675-81.
11. Genovese MC, Bathon JM, Fleischmann RM, Moreland LW, Martin RW, Whitmore JB, Tsuji WH, Leff JA. Long-term safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1232-42.
12. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW, Schiff MH, Markenson J, Whitmore JB. Etanercept (En-brel) in patients with rheumatoid arthritis with recent onset versus established disease: improvement in disa-bility. J Rheumatol 2004; 31: 1532-7.
13. Emery P, Breedveld FC, Hall S, Durez P, Chang DJ, Ro-bertson D, Singh A, Pedersen RD, Koenig AS, Freund-lich B. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in acti-ve, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (CO-MET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet. 2008; 372: 375-82.
14. Anis A, Zhang W, Emery P, Sun H, Singh A, Freundlich B, Sato R. The effect of etanercept on work productivity in patients with early active rheumatoid arthritis: re-sults from the COMET study. Rheumatology 2009; 48: 1283-9.
15. Kekow J, Moots RJ, Emery P, Durez P, Koenig A, Singh A, Pedersen R, Robertson D, Freundlich B, Sato R. Pa-tient-reported outcomes improve with etanercept plus methotrexate in active early rheumatoid arthritis and the improvement is strongly associated with remission: The COMET trial. Ann Rheum Dis. 2009 Mar 16. [Epub ahead of print]
16. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, Sharp J, Perez JL, RAED DERG‹S‹ Ek-2 (2009/1; 17-22)
randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006; 54: 26-37.
17. Hoff M, Kvien TK, Kälvesten J, Elden A, Haugeberg G. Adalimumab therapy reduces hand bone loss in early rheumatoid arthritis: explorative analyses from the PREMIER study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1171-6. 18. Jamal S, Patra K, Keystone EC. Adalimumab response
in patients with early versus established rheumatoid arthritis: DE019 randomized controlled trial subanaly-sis. Clin Rheumatol. 2009; 28: 413-9.
Wollenhaupt J, Durez P, Gomez-Reino J, Grassi W, Haraoui B, Shergy W, Park SH, Genant H, Peterfy C, Becker JC, Covucci A, Helfrick R, Bathon J. Clinical ef-ficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prog-nostic factors. Ann Rheum Dis. 2009; 5. [Epub ahead of print]
20. Inhibiton of joint damage and improved clinical outco-mes with a combination of rituximab and methotrexate in patients with early active rheumatoid arthritis who are naive to metotrexate: A randomised active comprator placebo-controlled trial. P. P. Tak, W. Rigby, A. Rubbert, C. Peterfy, R. F. van Vollenhoven, W. Stohl, E. Hessey, A. Chen, H. Tyrrell, T. Shaw. Eular 2009. OP-0022
