Cumhuriyet Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Dergisi Cilt 1, Sayıl, 1998
PERİODONTİTİSLİ BİREYLERDE NON-STEROİD
ANTİENFLAMATUAR İLAÇ (TENOXİCAM)'IN DİŞETİ CEP SIVISI BETA-GLUKURONİDAZ VE LAKTAT DEHİDROGENAZ
AKTİVİTELERİNE ETKİSİ@
Yrd.Doç.Dr.İsmail MARAKOĞLU*, Doc.Dr.Tamer ATAOĞLU**, Yrd.Doç.Dr.Firuze KURTOĞLU*** Prof. Dr. Behiç SERPEK***
ÖZET
Araştırmada, periodontitis'li hastalarda başlangıç tedavisini takiben NSAI uygulamasının klinik ve biyokimyasal parametreler üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi amaçlandı. Araştırma 9'u tenoxicam (test grubu) 7'si plasebo (kontrol grubu) ilaç kul/anan toplam 16 hastanın 32 dişi üzerinde yürütüldü. Çalışma alanlarında KZİ, Pİ, SCD, mobilite (PTD) ve AK gibi klinik parametreler kaydedildi. Ayrıca standart kesilmiş filtre kağıtları yardımıyla toplanan dişeti cep sıvısı (DOS)'nda LDH ve βG total enzim aktivitesi (U/30snı) incelendi. Klinik ve biyokimyasal değerlendirmeler başlangıcı takiben, tedavi sonrası 14. (βG hariç) ve 30. günlerde tekrarlandı. Klinik parametreler açısından tedavi sonrası 30. günde deney grubundaki düzelmenin anlamlı şekilde daha belirgin olduğu görüldü (p<0.05). DOS- βG total enzim aktivitesinin tedavi sonrası 30. günde kontrol grubuna kıyasla deney grubunda düşük olduğu (p<0.05), LDH düzeylerinde ise anlamlı bir değişiklik olmadığı saptandı (p>(),()5). Bu araştırmada periodontitisli hastalarda 30 gün süreyle NSAI tenoxicam uygulamasının klinik parametreler ve DOS- βG total enzim aktivitesi üzerinde olumlu etkileri olduğu ve konvansiyonei periodontal tedaviye NSA’ların ek yarar sağlayabileceği yolunda deliller elde edildi.
Anahtar kelimeler: Dişeti cep sıvısı, non-steroid antienflamatuar
ilaç, enzim aktiviteleri.
SUMMARY
The aim of the present study was to evaluate the effect of non-steroid anti-inflammatory drug (NSAID) administration on the clinical and biochemieal parameters of periodontitis patients following initial periodontal treatment. A total of 32 teeth of 16 subjects, 9 medicated with tenoxicam (test group) and 7 with plaeebo (control group, were seleeted for the study. Periodontal status of selected sites was clinically evaluated by probing depth(PD), probiıng attachment level (PAL). plaque index (Pİ), bleeding time inlex (BT1) and mobility (Periotest value. PTV). Furthermore, lactate dehydrogenase (LDH) and β glucuronidase (βG) total enzyme activities (U\30sn) in gingival crevicıılar fluid (GCF) collected with standart precut off filler paper strips were determined. Clinical evaluation and enzyme analysis of GCF were repeated at 14 and 30 days. At the end of the study, there were statistically significant improvements for the clinical parameters of test group (p<0.05). GCF βG total enzyme activity was significantly lower than control group (p<0.05), but there was no difference for LDH (p>0.05). Data obtained from this study showed that NSAID tenoxicam administration for 30 days improved both the clinical parameters and GCF- βG total enzyme activity of periodontitis patients, and suggested that adjıınctive use of NSAID (tenoxicam) to conventional periodontal therapy may be beneficial.
Key words: Gingiva! crevicıılar fluid. nonsteroid anti-inflammatory drug, enzyme activities.
GİRİŞ
Periodontitis, bakterilerin etkileri sonucunda dişetinde başlayan iltihabi olayın dişi destekleyen dokulara yayılması ile gelişen enfeksiyöz bir hasta-lıktır. Hastalık kronik tabiatta olmakla birlikle kısa aktif dönemler ve daha uzun pasif dönemlerle epizo-dik karakterdedir. Klinik olarak periodontal cep
olu-şumu, radyografta alveoler kemik kaybı, dişeti öde-mi, kanama, iltihabı eksuda (dişeti cep sıvısı) gibi bulgularla teşhis edilmektedir.
Dişeti cep sıvısı (DCS); doku yıkım ürünleri-ni, periodonsiyumdaki konak hücrelerinin ürünleriürünleri-ni, plazma kaynaklı molekülleri ve subgingival mik-robiyal ürünleri içerir. Bunlar arasında fagositik hücreler tarafından salınan lizozomal ve stoplazmik *Cumhuriyet Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi.
**Selçuk Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi. ***Selçuk Üniversitesi Veteriner Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Öğretim Üyesi.
@Türk Periodontoloji Derneği 27. Bilimsel Kongresi'nde tebliğ edilmiştir. 28 Mayıs- 1 Haziran 1997
C.U. DIŞHEKİMLİĞI FAKÜLTESİ DERGİSİ 1998
enzimler, dişetinde hastalık oluşturması veya sağlı-ğının devam ettirilmesi ile çok yakından ilişkilidir. B-glukuronidaz (BG) ve laktat dehidrogenaz (LDH), periodontal hastalıkta doku yıkımıyla ilişkili olarak artış gösteren DCS komponentlerindendir.
Bağdokusu ana yapısını yıkabilecek bir asit hidrolaz olan BG, gingival sulkus veya cepteki bak-teriler ile PMNL'lerin uzun süreli etkileşimi sonucu cep içerisine salınan lizozomal bir enzimdir. LDH ise hücrelerin nekrozu ile açığa çıkan stoplazmik bir enzimdir.
Non-steroid antienflamatuar ilaç (NSAİ)'lar, ağrı ve enflamasyonla seyreden dental ve periodon-tal abselerde, denperiodon-tal operasyonlarda ve diş çekimi sonrası oluşan ödemlerde ağrıyı dindirmek ve enfla-masyonu azaltmak için kullanılır.
Tenoxicam, oxicam grubundan tienotiazin tü-revi, non-steroid antienflamatuar ve analjezik bir ilaçtır. Diğer NSAİ'lar gibi siklooksijenazı inhibe ederek prostaglandinlerin sentezini baskılar. Teno-xicam'ın siklooksijenaz yanında , aktif oksijen radi-kallerini ve nötrofillerden salman lizozomal enzim-leri inhibe etmekte, PMNL'enzim-lerin migrasyon ve fago-sitozunu da azaltmaktadır.
Yukarıdaki bulgular gözönünde tutulduğunda NSAİ'ların klinik parametrelerin yanı sıra, peri-odontal hastalık aktivitesinin belirleyicisi olabilece-ği düşünülen ve bu amaçla test edilen DCS kompo-nentlerine etkili olması beklenir. Bu çalışmada NSAİ (tenoxicam) uygulamasının periodontitis has-talarının klinik parametreleri ve DCS-BG ve LDH total enzim aktiviteleri üzerine etkilerinin araştırıl-ması amaçlanmıştır.
MATERYAL VE METOT 1-ÇALIŞMA GRUBU:
Araştırma Selçuk Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı'na başvu-ran, klinik ve radyografik olarak periodontitis teşhisi konan, yaşlan 21-39 arasında değişen (ortala-ma:29.25), 8'i bayan, 8'i erkek toplam 16 hastanın 32 dişi üzerinde yürütüldü. Hasta seçiminde, her-hangi bir sistemik hastalığın bulunmamasına, son 6 ay içinde antibiyotik ve antienflamatuar ilaç kullan-mamış ve son bir yıl içinde herhangi bir periodontal tedavi görmemiş olmalarına dikkat edildi.
Araştır-ma grubuna dahil edilen hastalarda, ağız hijyen mo-tivasyonu, diştaşı temizliği ve polisajı içeren baş-langıç periodontal tedavi yapıldı.
2-KLİNİK DEĞERLENDİRME:
Hastalarda klinik değerlendirme, sondlama cep derinliği (SCD), ataşman kazancı (AK), Nowic-ki'nin kanama zamanı indeksi (KZİ)49, modifiye Quigley-Hein plak İndeksi (Pİ)49 ve mobilite (Peri-otest değeri:PTD) ölçümleri araştırma boyunca, ay-nı araştırıcı tarafından gerçekleştirildi.
a) Sondlama cep derinliği:
Tüm hastalarda, SCD ölçümleri Williams pe-riodontal sond kullanılarak basınç uygulamadan, sondun kendi ağırlığı ile dişlerin uzun aksına para-lel olarak yapıldı. SCD ölçümü ataşman seviyesi öl-çümleriyle aynı anda ve aynı noktalardan yapıldı. Ölçümler milimetre cinsinden kayıt edildi (Re-siml).
Resiml:Sondlama cep derinliği ve ataşman seviyesi
Williams periodontal sond ve akrilik steril yardımıyla belirlen-di.
b) Ataşman kazancı:
Çalışma alanlarında ataşman seviyesi ölçüm-leri, rehber akrilik stentler yardımıyla gerçekleştiril-di. Hastalardan elde edilen alçı modeller üzerinde, otopolimerizan akril kullanılarak oklüzal stentler hazırlandı. Ölçümlerin tekrarlanabilirliği ve sondun stabilitesi için, stentler üzerinde, ölçüm yapılacak referans noktalarından geçen vertikal oluklar açıldı. Ölçümlerde Williams periodontal sond kullanıldı. Ataşman seviyesi cep tabanı ile akrilik stent üzerin-deki referans nokta arasında kalan mesafede mili-metrik olarak ölçüldü (Resiml). AK; başlangıç ve sonraki ölçüm değerleri arasındaki fark olarak belir-lendi.
CİLT: 1, SAYI : 1
c) Kanama zamanı indeksi:
Örnekleme alanlarındaki dişeti enflamasyo-nunun derecesini belirlemek için Nowicki'nin ka-nama zamanı indeksi kullanıldı.
0-İkinci stimülasyondan sonra, 15 saniye içerisinde kanama yok.
1-İkinci stimülasyondan sonra, 6-15 saniye arasında kanama izleniyor.
2-Birinci stimülasyondan sonra, 11-15 sani-ye ve ikinci stimülasyondan sonra 5 sanisani-ye içerisin-de kanama görülüyor.
3-Birinci stimülasyondan sonra, 10 saniye içerisinde kanama görülüyor.
4-Spontan kanama
d-Modifiye Quigley-Hein plak indeksi:
Çalışılan dişlerdeki mikrobiyal dental plak, %0.6'lık bazik fuksin ile boyandıktan sonra değer-lendirildi.
0-Bakteri plağı yok.
1-Dişeti kenarında, benek şeklinde bakteri plağı adacıkları var.
2-Dişeti kenarında, mezial ve/veya distalde belirgin bir bakteri plağı hattı var.
3-Diş yüzeyinin, mezial ve/veya distalinin dişetine yakın 1/3'ünde bakteri plağı var.
4-Diş yüzeyinin, mezial ve/veya distalinin 2/3'ünde bakteri plağı var.
5-Diş yüzeyinin, 2/3'ünden fazlası bakteri plağıyla kaplı.
e-Mobilite:
Dişlerin mobilitesi Periotest sistemi* ile de-ğerlendirildi. Periotest ölçümünde, hasta arkasına yaslanmadan oturur pozisyona getirildi. Çalışılan dişlerin uzun aksları yatay düzleme dik gelecek
şe-Resim2:Mobilite Periotest sistemi ile değerlendirildi.
kilde, baş pozisyonunu ayarladıktan sonra, 15
*Siemens AG,Bcnsheim,GERMANY.
pistonun ucu diş yüzeyinden en az 2 mm. uzakta tutularak, dişin anatomik kronunun ortasına gelecek şekilde uygulandı(Resim2). Mobiliteyi (-8) ile (+50) arasında değerlendiren Periotest sisteminde değerler "Periotest Değeri" (PTD) olarak kaydedildi.
Hastalar, başlangıç klinik değerlendirmeleri kaydedildikten sonra, tedavi protokolünden haber-siz ikinci bir araştırıcı tarafından deney (9 hasta) ve kontrol (7 hasta) gruplarına ayrıldı. Deney ve kont-rol grupları belirlenirken iki grubu oluşturan hasta-larda başlangıç klinik parametre ortalamalarının birbirine yakın olmasına dikkat edildi. Deney gru-buna etken ilaçTM (tenoxicam), kontrol grubuna plasebo preparat (firma tarafından temin edilen) uygulandı.
3-ÖRNEK ALAN SEÇİMİ:
Çalışmada her hastada ikişer adet olmak üze-re, en az 4mm.'lik SCD, dişetinde ödem, kanama, renk değişikliği gibi enflamasyon belirtileri göste-ren toplam 32 alan örnekleme için belirlendi.
4-DİŞETİ CEP SIVISI ÖRNEKLEMESİ:
İlgili bölgelerden DCS örneklenirken önce-den standart kesilmiş 2x10 mm. boyutlarındaki filt-re kağıtları kullanıldı(Resim3). İkişer adet filtfilt-re ka-ğıdı Eppendorf tüplerine yerleştirildi. Örnekleme
Restm3:DCS örneklemesinde önceden standart olarak
kesilmiş filtre kağıtları kullanıldı.
Resiın4:DCS örneklenirken filtre kağıtları 1 dakika süre ile sulkus içinde tutuldu.
C.Ü. DİŞHEKİMLİĞİ FAKÜLTESİ DERGİSİ 1998
esnasında diş yüzeyi basınçlı hava ile kurutuldu, pa-muk peletler yardımıyla supragingival plak ve ayrı bir filtre kağıdıyla cep içerisindeki birikmiş sıvı uzaklaştırıldı. En az 10 dakika bekledikten sonra filtre kağıtları cep içerisine yerIeştirildi(Resirn4).
Örnekleme sırasında filtre kağıtlarının kan ve salya ile kontamine olmamasına dikkat edildi. Filt-re kağıtları 1 dakika sonra cep içerisinden çıkarıla-rak Eppendorf tüplerine tekrar konuldu. Analiz ya-pılıncaya kadar (+4)°C de buzdolabında bekletildi.
5-MEDİKAL TEDAVİ
Çalışmaya dahil edilecek tüm hastaların sub-gingival ve suprasub-gingival diştaşları temizlendi, oral hijyen eğitimi verildikten sonra hastalara çift kör çalışma dizaynına uygun olarak, ilaçlar ve plasebo-lar bir başka çalışma arkadaşınca hastaya verildi. Hastalara ilaçlarını günde bir kez aynı saatte alma-ları, herhangi bir olumsuz gelişmede kliniğe baş-vurmaları bildirilerek sonuçların değerlendirilmesi amacıyla tedavinin 14. ve 30. günlerinde kontrole gelmeleri gerektiği söylendi.
6-DİŞETİ CEP SIVISININ BİYOKİMYA-SAL ANALİZİ:
DCS βG ve LDH enzim aktiviteleri Selçuk Üniversitesi Veteriner Fakültesi Biyokimya Anabi-lim Dalı'nda analiz edildi. DCS emdirilmiş filtre kağıtlarının bulunduğu tüplere 350mI PBS (fosfatla tamponlanmış salin, pH:7) konularak (+4)°C de 2 saat bekletildi. Sonra tüpler içerisindeki sıvı I daki-ka süre ile vortekslendi.
a-Dişeti cep sıvısı βG enzim aktivitesi:
DCS βG enzim aktivitesi ticari βG kit" kulla-nılarak değerlendirildi. İşlem gereği serum blank, test ve reagent blank olmak üzere üç ayrı deney tü-pü hazırlandı.Tüpler içindeki 200µl sıvı BG kit ile muamele edildi. Hazırlanan tüpler 56°C'de su ban-yosunda 1 saat bekletildi. Daha sonra 550nm dalga boyunda her üç tüp için spektrofotometredeψ kolo-rometrik olarak absorbans (A) belirlendi. Daha son-ra phenolphthalein konsantson-rasyonunu (µg/mL) he-saplamak için aşağıdaki formülden test'in düzeltil-miş absorbans (Ad) elde edildi.
Elde edilen "Ad" değeri önceden hazırlanmış
absorbans ve phenolphthalein konsantrasyonunu gösteren grafikten "Ad" değerine denk gelen
phe-nolphthalein konsantrasyonu hesaplandı. Sonra aşa-ğıdaki formülden BG (modifiye Sigma ünitesi/mL) seviyesi hesaplandı.
(modifiye Sigma ünitesilmL) = Phenolphthalein konsantrasyonu (]A.gtmL) x 30
Daha sonra sonuçlar aşağıdaki formülle birim zamana (30sn) cndekslenerek dişeti cep sıvısındaki miktarı hesaplandı.
Dişeti cep sıvısı βGG30 = (350 x βG) \ 2
Dişeti cep sıvısı LDH enzim aktivitesi:
Dişeti cep sıvısı LDH enzim aktivitesi ticari LDH kit® kullanılarak hesaplandı. Tüpler içerisin-deki l00µl sıvı LDH kit ile muamele edildiğinde aşağıdaki reaksiyon gerçekleşti.
Pyruvate+ NADH + H+ LDH>L-
Lactate+NAD+
Ortamda LDH enzimi olduğu sürece reaksi-yon devam ederken, NADH miktarında da azalma oldu. Spektrofotometrede 340nm dalga boyunda NADH yoğunluğundaki azalma kinetik olarak üni-te/litre (U/L) birimiyle kaydedildi. Bir dakika ara ile okunan üç değer kaydedilerek değerlerin azalma oranı (ALDH) aşağıdaki formüle göre hesap edildi.
(∆LDH) =[(LDH
0– LDH
1) + (LDH
0-LDH
2) + (LDH
0- LDH
3)] | 6
Daha sonra sonuçlar aşağıdaki formülle birim zamana (30sn) endekslenerek dişeti cep sıvısındaki miktarı hesaplandı.
(Dişeti cep sıvısı LDH3())=(350 x ALDH) \ 2
VERİLERİN İSTATİSTİKSEL ANALİ- Zİ:
DCS βG30 ve LDH30 enzim aktivite değer-lerinin homojenize edilebilmesi için doğal logarit-mik transformasyon yapıldı (lnβG30, (nLDH30). Gruplar (deney ve kontrol) içinde klinik parametre-ler, dişeti cep sıvısı βG30 ve LDH30 enzim aktivi-teleri tedavi öncesi ve tedavi sonrası arasındaki
A=Atest –(Aserum blank +A 'reagent blank'
# β-Glucuronidase, Sigma Diagnostics, St.Louıs, USA. ψ UV-2100 Shimadzu, Japan.
© Lactal-Dehydrogenase EC 1.1.1.27 UV-test , Sigma Diagnoslics. St.Louıs, USA
CİLT: 1, SAYI : 1
farkların anlamlılığı Wilcoxon testi48 ile,
gruplar arasındaki farklar ise Mann Whitney U testi ile değerlendirildi.
BULGULAR
Deney (29.5) ve kontrol (28.9) grubunu oluş-turan hastalar arasında yaş ortalamaları ve peri-odontal durumlarını değerlendirmek üzere kullanı-lan SCD hariç klinik parametreler (Pİ, KZİ, mobili-te) ve dişeti cep sıvısı (DCS) enzim düzeyleri (lnLDH30. lnβG30) açısından fark yoktu. Çalışma boyunca NSAİ (tenoxicam) hastalar tarafından iyi tolore edildi, herhangi bir yan etkiye rastlanmadı. Çalışma başlanan hasta sayısından iki eksik ile ta-mamlandı, ancak hastaların çalışmayı terk nedenle-ri ilaçtan bağımsız, uyum bozukluğu sonucuydu.
DCS LDH30 (U/30sn) enzim aktivitesinin ortalama değerlerinin deney grubunda başlangıç de-ğerlere göre 14.günde artarken, 30.günde bir miktar azaldığı, ancak yine de başlangıçtan yüksek olduğu, kontrol grubunda ise 14.günde azalırken 30.günde arttığı görüldü. DCS 6G30 (U/30sn) enzim aktivite-sinin ortalama değerlerinin deney ve kontrol grubu-nun her ikisinde 30.günde azaldığı görüldü .
Çalışma süresince KZİ. PT. mobilite ve SCD'nin başlangıç değerlere göre deney grubunda düştüğü, kontrol grubunda ise yükseldiği gözlendi. AK deney grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti.
Deney ve kontrol gruplarında çalışma süre-since değerlendirme aralıklarında elde edilen değer ortalamaları arası farkların önemlilik test sonuçları Tablo l'de verilmiştir. Çalışma sonunda (30.gün) deney grubunda KZİ. SCD ve DCS βG düzeyinin başlangıç değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma saptandı (p<0.05). Pİ, mobilite ve LDH enzim düzeyinde anlamlı bir değişiklik görülmedi (p>0.05). Kontrol grubunda ise çalışma süresince kullanılan klinik parametreler ve enzim düzeylerin-de istatistiksel olarak anlamlı bir düzeylerin-değişiklik yoktu (p>0.05).
Deney ve kontrol gruplarında klinik paramet-reler ve DCS enzim değerleri arasındaki farklılığın istatistiksel değerlendirme sonuçları Tablo 2'de ve-rilmiştir. Tedavi sonunda (30.gün) Pİ. mobilite SCD ve βG enzim düzeyleri açısından deney gru-bundaki değerlerin daha düşük, AK'nın daha yük-sek ve aradaki farkların istatistiksel olarak anlamlı
5
olduğu görüldü (p<0.05). KZİ ve LDH enzim düze-yi açısından anlamlı fark yoktu (p>0.05).
Tablo-l:Deney ve kontrol grubu hastalarda klinik
parametreler ile enzim düzeylerinin değerlendirme aralıklarında grup içi karşılaştırılması.(Wilcoxon eşleştirilmiş iki örnek testi, p değerleri).
0-14.gün 0-30.gün Deney Kontrol Deney Kontrol KZİ 0.126 1.000 Pİ 0.528 0.361 Mobilite 1.000 0.153 ( P T D ) SCI) 0.018* 1.000 0.011* 0.735 lnLDH30 0.085 0.470 0.910 0.220 InBG30 - - 0.044* 0.925
KZİ: Kanama zamanı indeksi, Pl: Plak indeksi, PTD:
Pe-riotest değeri(mobilite) SCD: Sondlama cep derinliği AK: Ataşman kazancı, InLDH30: Birim zamandaki (30sn) DCS LDH enzim aktivitelerinin doğal logaritmik transformasyonu, lnβG30: Birim zamandaki (30sn) DCS
βG enzim aktivitelerinin doğal logaritmik
transformas-yonu
Tablo-2 Klinik parametreler ile enzim düzeylerinin
değerlendirme aralıklarında gruplar arası karşılaştırılması. (Mann-Whitney U testi ,U değerleri
Başlangıç 14.gün 30.gün KZI 154 133 169 İM 142.5 142.5 171.5 Mobilite (PTD) 167 165 171.5 SCD 184* 194.5* 194.5* AK - 168.5 188* InLDH30 132 136 144 InβG30 152.5 - 194.5* 0.021* 0.361 0.398 0.528 0.213 0.083 *p<0.05
C.Ü. DİŞHEKİMLİĞİ FAKÜLTESİ DERGİSİ 1998
KZI: Kanama zamanı indeksi, PI: Plak indeksi, PTD: Pe-riotest değeri(mobilite) SCD: Sondlama cep derinliği AK: klasman kazancı, InLDHSO: Birini zamandaki (30sn) DCS LDH enzim aktivitelerinin doğal logaritmik transformasyonu, lnfiG30: Birim zamandaki (30sn) DCS
βG enzim aktivitelerinin doğal logaritmik
transformas-yonu.
TARTIŞMA VE SONUÇ
Periodontal hastalıklarda en önemli etiyolojik etken mikrobiyal dental plaktır.l2,35 Bakteriler, gingi-val sulkusta kolonize olduktan sonra, sayıca artarak apikale doğru ilerlemekte, epitel ve bağdokusu fib-rillerinin ataşmanının bozulmasına ve komşu doku-larda yıkıma neden olmaktadır.13,45 Fakat periodontal
cep bölgesinde oldukça kompleks olan subgingival mikroflorada hangi mikroorganizma veya mikroor-ganizmaların etkin rol oynadığı henüz kesinlik ka-zanmamıştır. Ayrıca gingival ve periodontal hasta-lıkların bir çok tipinin patogenezinde konak yanıtları da önemli rol oynamakta gelişen immün yanıtlar koruyucu olabileceği gibi yıkıcı nitelikte de olabil-mektedir.36,42
Periodontal hastalıklarda konağa bağlı doku yıkım etkisi lokal doku yıkımına yol açan konak hücrelerinin ve hümoral faktörlerin indüksiyonu, stimulasyonu veya aktivasyonu sonucudur. Aktive olan mononükleer hücrelerce İnterlökin-1 (İL-1), tümör nekroz faktörü (TNF) ve araşidonik asit me-tabolitleri gibi doku yıkım potansiyeline sahip mad-deleri ortama salınmaktadır. Siklooksijenaz ve li-poksijenaz yolları üzerinden metabolize edilen ara-şidonik asitin son ürünleri prostaglandinler, trom-boksanlar ve lökotrienlerdir. Bu moleküller temel enflamaluar hücre cevaplarını başlatabilme ve dü-zenleme yeteneğine sahip olmaları yanısıra kemik rezorpsiyonuna da yol açabilmektedirler.
NSAİ'lar tüm dünyada analjezik, antipiretik ve antienflamatuar etkilerinden dolayı çok sık kul-lanılan ilaçlardandır. Klinik olarak, kas-iskelet sis-teminin enflamatuar, dejeneratif ve mekanik-hasta-lıklarında, postoperatif ağrılı durumlarda, ağrı ve enflamasyonla seyreden dental, solunum yolu, jine-kolojik ve ürolojik hastalıklarda da
kullanılmakta-dır.9,11,20 NSAİ'lar antienflamatuar etkilerini
siklook-sijenaz enzim inhibisyonu ile araşidonik asit meta-bolitlerinin oluşumunu engelleyerek göstermekte, ayrıca PMNL'ler tarafından salınan lizozomal en-zimleri inhibe etmektedirler.45
Bu özellikleri nedeniyle NSAİ'ların peri-odontal hastalıklar üzerine etkili olabileceği düşü-nülmüştür. İnsan periodontal hastalıkları üzerinde NSAT ların etkisi açısından ilk gözlemler, kronik enflamasyon ve immünolojik bozukluklar için ilaç alan hastalarda kısa süreli çalışmalardan elde edil-miştir. Sjöström ve ark.46 NSAT kullanan romatoid
artiritli bireylerde periodontal hastalık sıklığını araştırmışlar ve ilaç kullanmayan kontrol grubuna kıyasla periodontal hastalık görülme sıklığını daha az bulmuşlardır. Ancak 9 yıl boyunca NSAİ kulla-nan hastalarda, ilacın klinik parametreler üzerinde etkili olmadığı da saptanmıştır.
NSAİ'ların periodontal hastalıklar üzerindeki etkilerini belirlemek üzere, hayvan ve insanlar üze-rinde deneysel araştırmalar da yapılmıştır. Williams ve ark53 kronik periodontal hastalıklı Beagle
kö-peklerde, NSAİ'ların kemik yıkımını azalttığını ve araşidonik asit metabolitlerinin periodontitiste önemli bir kriter olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Offenbacher ve ark.38 Beagle köpeklerde, Abramson
ve ark.1 insanlarda NSAİ'ların DCS'ndaki
siklook-sijenaz metabolitlerinden PGE:, tromboksanB2
dü-zeylerinde ve buna bağlı olarak periodontal kemik kaybında azalmaya neden olduğunu bulmuşlardır. NSAİ'ın (flurbiprofen) periodontitisli hastalarda kemik kaybını azaltabileceği birçok çalışmalarda da ortaya konmuştur.21,55
Periodontitis aktif ve pasif dönemleriyle epi-zodik karakterdedir, aktif dönemlerde doku yıkımı gerçekleşirken, pasif dönemlerde yıkım durmakta hatta bir miktar doku tamiri gerçekleşmektedir. Gü-nümüzde periodontal teşhiste; l)hastada periodonti-tis var mı?, 2)varsa hangi tip?, 3)hastalık aktif mi?, 4)hastanın yatkınlığının derecesi ne? gibi dört temel problemle karşılaşılmaktadır. Yapılan çalışmalarda, aynı ağızda aktif ve inaktif hastalıklı alanların oldu-ğu ve hepsinde olmamakla birlikte, çooldu-ğu hastada, incelenen alanların inaktif olduğu gösterilmiştir. Kullanılan konvansiyonel yöntemler, herhangi bir zaman diliminde, aktif ve inaktif hastalıklı alanları ayıramamaktadır. Sonuçta periodontitiste aktif has-talık bölgelerini belirlemede, tedavi sonrasında olu-şan cevabın kantitatif olarak izlenmesinde ve sonra-dan oluşacak yıkım derecesinin tahmininde yetersiz kalınmaktadır. Örneğin sondlama cep derinliğinin artması hastalığın sonucunu gösterirken, yıkımın oluştuğu zaman hakkında bilgi vermemektedir.
Bu problemler gözönünde tutularak, hastalık aktivitesi ve risk faktörlerini bulmaya yönelik
çalış-CİLT: 1, SAYI . 1
malar yapılmaktadır.40 Bu amaçla, objektif ölçümler
için salya, kan, bakteri plağı, ve DCS örnek olarak kullanılmaktadır. Bu testlerde; spesifik bakteriler (Aa, Pg, Pi, E.corrodens, Eubacterium genus, Tre-ponemas türleri, S.mutans, vb) ve ürünleri (endo-toksin, hidrojen sülfid, butirat ve propiyonat, poli-aminler, nörominidaz, kolîajenaz, vb), konak hücre-leri (PMNL, makrofaj, lenfosit) ve ürünhücre-leri (β-glu-kuronidaz, sitokinlef), konak faktörleri (konıple-menî komponentleri, antikorlar, immün cevap), ve doku hasar ürünleri (laktat dehidrogenaz, glukoza-minler; aspartat aminotransferaz) üzerinde durul-maktadır.1" DCS; cep içerisinden toplanan
enflama-tuar bir eksudadır ve yukarıda belirtilen amaçlar için çok sık olarak kullanılmakladır. Dolayısıyla hastalığa karşı verilen akut enflamatuar, hümoral immün ve sellüler immün cevaplar DCS'ndan sap-tanabilmcktedir.5-41
BG; PMNL'lerin primer (azurofil) granülle-rinden degranülasyon sonucu salınan, bağdokusu ana yapısını yıkan lizozomal bir enzimdir.10,25,31 Asit mukopolisakkarit ve oligosakkaritlerin yıkımında görev yapar.25 Yeterli derecede kontrol altında
tutul-mayan diabetiklerde, konak mikroorganizma etkile-şimine bağlı olarak, DCS-BG düzeylerinde artış tes-pit edilmiştir.40 Harper ve ark.15 periodonlitisli
hasta-larda DCS'nda 6G düzeyinin artması ile spiroketler. P.gingivalis, ve P. intermedius, ve laktoz (-) siyah pigmente Bakteroides arasında çok yakın bir ilişki olduğunu bulmuşlardır. LDH anaerobik glikolitik yolda bulunan stoplazmik bir enzimdir, doku sıvıla-rında ekstrasellüler olarak bulunması hücre ölümü-nün bir göstergesidir30 ve DCS'nda serumdan 15-20
kat fazla oranda bulunur.1" İnsanda deneysel
gingi-vitis modelinde DCS-LDH düzeyinin bir miktar yükselme gösterdiği saptanmışım30 Lamster ve
ark.2' DCS'ndaki total LDH aktivitesinin
enflamas-yonla ilişkili olduğunu belirtmişlerdir.
Bu çalışmada, yukarıdaki bilgilerin ışığında; periodontitis teşhisi konan hastalarda 30 günlük. sistemik NSAİ (tenoxicam) uygulamasının, dişeti enflamasyonu, sondlama cep derinliği, ataşman ka-zancı, mobilite ve DCS'ndaki düzeylerinin peri-odontal doku yıkımıyla ilişkili olduğu belirtilen BG ve LDH enzimleri üzerine etkisinin incelenmesi amaçlandı. Terapide kullanılan ilacın etkinliğinin, objektif ve sağlıklı olarak değerlendirilebilmesi için araştırma plasebo kontrollü ve çift-kör dizayn İle yürütüldü.
Doğal dişlerde plağa bağlı enflamasyon
so-nucu gelişen dişetinde kanamanın histolojik doku yıkımının bir göstergesi olduğu ve plak indeksi skorları ile ilişkili olduğu bilinmektedir.6,7,14,34
Vogel ve ark.51 NSAİ (sulindac)'ın dişeti
enflamas-yonu üzerine etkili, ancak Johnson ve ark.23
(napro-xen) ise etkisiz olduğunu bulmuşlardır. Vogel ve ark.50, Offenbacher ve ark.1" Squirrel ve Macaca
mu-latta maymunlarında, topikal (oxazolo-pyridine tü-revi) ve sistemik (flurbiprofen) uygulanan NSAİ'la-rın, deneysel periodontitis modellerinde dişeti enf-lamasyonunu azalttığını belirtmişlerdir. Howel ve ark.18 beagle köpeklerde topikal NSAİ (piroxicam)
uygulamasının dişeti enflamasyonunu anlamlı dere-cede önlediğini bulmuşlardır. Bu çalışmada 30 gün-lük sistemik NSAİ uygulamasının, ağız hijyeninde-ki düzelmeye paralel olarak, dişeti enflamasyonunu azalttığı saptanmıştır. Başlangıç değerlendirmeyi ta-kiben her iki gruba da diştaşı temizliğinin yanı sıra oral hijyen eğitiminin uygulandığı göz önünde tu-tulduğunda, dişeti enflamasyonunun giderilmesinde tenoxicam'ın ek yarar sağladığı görülmektedir. An-cak araştırmada dişeti enflamasyonunu değerlendir-mek üzere kullanılan KZİ'ndeki düşüş, istatistiksel açıdan anlamlı olmakla birlikte, k l i n i k açıdan önemsizdir. Dişeti enflamasyonunda prostaglandin-ler önemli mediatörprostaglandin-lerdir, ancak NSAİ’ların etkile-mediği lökotrienler, bazı komplement komponentle-ri, kininler, çeşitli sitokinlerin de enflamasyonun gelişiminde rol oynadığı bilinmekte ve dişeti enfla-masyonundaki sınırlı azalmanın nedeni olabilecek-leri düşünülmektedir.
Deneysel periodontitiste, Howel ve ark.19
Be-agle köpeklerde, Vogel ve ark.50 Squirel
maymunla-rında, Williams ve ark.54 doğal periodontitis
geliş-miş Beagle köpeklerde sistemik ve topikal NSAİ uygulamalarının, standardize radyografik yöntemle incelenmesinde kemik kaybında azalmaya neden olduğunu belirtmişlerdir. Ayrıca Jeffcoat ve ark.22,
hızlı ilerleyen periodontitisli hastalarda, dijital rad-yografiyle, NSAİ (naproxen)'ın anlamlı derecede kemik kazancı sağladığını tespit etmişlerdir. Bu araştırmada, alveoler kemik seviyesindeki değişik-likleri doğrudan değerlendirmek üzere ölçüm yapıl-mamıştır. Ancak, diş mobilitesi periodontal doku yı-kımını, özellikle de alveoler kemik kaybını göste-rir.15 Genellikle tedavi sonrasında azalır, fakat
ilerle-miş vakalarda değişmeden kalabilir.13 Mobiliteli
objektif olarak değerlendiren Periotest sistemi'nin44 kullanıldığı bu çalışma sonunda, PTD'nde deney grubunda azalma, kontrol grubunda ise yükselme-nin olduğu gözlenmiştir. PGE2 kemik
C.U. DISHEKIMLIGI FAKÜLTESİ DERGİSİ 1998
dür ve NSAİ tenoxicam'ın inhibitör etkisi sonucu alveoler kemik yıkımının durması beklenen bir so-nuçtur. Bu çalışmanın sınırlan içinde, 30 günlük sis-temik NSAİ (tenoxicam) uygulamasının, literatür-deki çalışmalarla uyumlu olarak alveoler kemik kaybını durdurduğu, hatta supraalveoler değişiklik-lerin de katkısıyla, mobilitede azalmaya neden ol-duğu sonucuna varılmaktadır.
SCD ve ataşman kaybı periodontal hastalık-ların klinik olarak değerlendirilmesinde yaygın ola-rak kullanılmaktadır. Waite ve ark52 en az bir yıl süre
ile farklı NSAİ alan kişilerde kontrol grubuna kı-yasla SCD ve ataşman kaybında azalma görmüşler-dir. Deneysel olarak oluşturdukları periodontitis modellerinde, Vogel ve ark.50 Squirel maymunlarında
topikal, Ofienbacher ve ark.9 Maçaca mulatta
maymunlarında sistemik uygulanan NSAİ'ın ataş-man kaybında azalmaya neden olduğunu belirtmiş-lerdir. Bu çalışmada, 30 günlük sistemik NSAİ (te-noxicam) uygulamasının literatürde bildirildiği gibi SCD'nde azalma ve AK tespit edilmiştir. Ancak AK istatistiksel olarak anlamlı olmasına karşın, gerek dişetindeki ödemin çözülmesine bağlı değişiklikler, gerekse ataşman seviyesi ölçümlerindeki sondlama ölçüm hatalarını ilmin olarak kabul eden
çalışma-lar2,3,4 dikkate alındığında, ortalama 0.39mm. lik AK
ölçüm hata sınırları içinde kalmakta ve bu bulgunun klinik açıdan önemli olmadığı sonucuna varılmak-tadır.
DCS-BG düzeyinin subgingival floradaki çe-şitli mikroorganizmalar15, SCD, diştaşı, plak miktarı
gibi faktörlerle ilişkili40 ve non-molar dişlerde diğer
dişlere kıyasla daha düşük olduğu belirtilmiştir.27 Ayrıca deneysel gingivitiste,30 ataşman kaybının,32 ve
enflamasyonun25,33 artışına paralel olarak DCS-βG
düzeyinin arttığı bildirilmiştir. Lamster ve ark.32 lokal
ve yaygın hastalık aktivitesi gösteren erişkin periodontitisli periodontal doku yıkımı, klinik ataşman kaybı ile birlikte βG düzeylerinde artış saptamışlardır. Periodontitisli hastalarda lokal tetra-siklîn tedavisinin konak cevabını değiştirerek, özel-likle nötrofil fonksiyonlarını inhibe ederek, βG dü-zeyini düşürdüğü ileri sürülmüştür.29 DCS-βG'ın
te-mel kaynağının nötrofiller olduğu ve sulkus ortamı-na nötrofil geçişinin artmasıortamı-na bağlı DCS-βG dü-zeylerinin yükseldiği belirtilmektedir.33,40 Bu çalış-mada DCS'nda total βG enzim aktivitesinin 30 gün-lük NSAİ tedavisi ile belirgin şekilde azaldığı gö-rülmüştür. Yapısal formülü ve etki mekanizması te-noxicam'a çok benzer olan piroxicam'ın FMLP ile aktive olmuş nötrofil aggregasyonu,
degranülasyo-nu ve süperoksit anyon oluşumu gibi fonksiyonları-nı in vitro ve in vivo inhibe ettiği gösterilmiştir. Benzer etkiyi tenoxicam'ın da gösterme olasılığı güçlüdür ve araştırmada DCS-βG düzeylerindeki düşmenin bu etkiden ileri gelebileceği düşünülmek-tedir.
Stoplazmik bir enzim olan LDH'ın DCS dü-zeylerinin artışının hücre ölümünün, bir göstergesi olabileceği ve doku yıkımının derecesini yansıtabi-leceği bildirilmektedir.10 Bazı çalışmalarda LDH'ın
periodontal hastalıklarla sıkı bir ilişkili içerisinde olduğu belirtilmesine karşın,15,27,47 bazı
çalışmalar-daysa böyle bir ilişkinin bulunmadığı
saptanmış-tır.2628,32,40 Bu çalışmada tenoxicam'ın DCS-LDH enzim
düzeylerinde anlamlı bir değişikliğe neden ol-madığı görülmüştür. Lamster ve ark.25 DCS-LDH
konsantrasyonunun dişeti enflamasyonu ile ilişki-siz, ancak total enzim aktivitesinin ilişkili olduğunu saptamışlardır. Bu araştırmada da DCS-LDH düze-yi total enzim aktivitesi olarak değerlendirilmesine ve klinik parametrelerde düzelme saptanmasına karşın tenoxicam'ın DCS-LDH üzerine etkisiz ol-duğu bulunmuştur.
Periodontitis teşhisi konan hastalarda başlan-gıç tedavisini (diştaşı temizliği ve polisaj) izleyerek 30 gün süreyle NSAİ (tenoxicam) uygulamasının klinik ve biyokimyasal parametreler üzerindeki et-kinliğinin araştırıldığı bu çalışma sonucunda, SCD, mobilitede azalma ve AK saptanmış, DCS-βG total enzim aktivitesinin düştüğü, fakat DCS-LDH düze-yinin etkilenmediği belirlenmiştir. Elde edilen veri-ler, DCS-βG düzeyinin, literatürde bildirildiği gibi periodontal durumun izlenmesinde iyi bir belirleyi-ci olduğu yolundaki görüşe ek kanıt sağlamaktadır. Ancak periodontitis tedavisindeki klinik önemini güçlendirmek için, daha uzun süre ilaç kullanımı ve daha fazla sayıda denekle, NSAİ tenoxicam'ın et-kinliğini araştıracak çalışmalara gereksinim olduğu düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
l.Abramson MM, Wolff LF, Offenbacher S, Aeppli DM. Hardie ND. Friedman HM : Flurbipıofen effcct on gjngival crevicular fluid prostaglandin and thromboxane levels in hıımans. J.Periodont.Reb., 27:539-543,1992.
2.Aeppli DM. Bnen JR, Bandt CL : Measuıing and iıılerpıeting inere-ases in probing deplh and aıtachment loss. J.PeriodonloL, 56:262-264,1985.
.3.Ataoğlu T, Duran İ, Alptekin N : Basınca hassas sond kullanımının ataçman düzeyi ölçümlerinin tekrarlanabilirliğine etkisi. S.Ü.Dişhek.Fak.Derg.. 2:86-89,1994.
4.Baderstein A, Nilveus R. Egelberg J : Reproducibility of probing at-tachment level measurements1
. J.CIin.Periodontal., 11:475-485,1984.
pmtcoly-CİLT: 1, SAYI : 1
tîc enzymea in gingival crevicular fluid: Comparison wilh periodontal probing depth
and bleedingupon probing. Int. J.Periodontics Restorative Dent., 11:410-422.1991.
6.Chavcs ES. Wood RC, Junes AA. Newbold DA,Manwell MAand
Kornmann KS : Relationship of ‘bleeding on probing’ and ‘ gingival index bleedin’ as clinical parameters ol gingival inflammaiion. J.Clin.Periodonlol., 20: 139-143.1993.
7.Claffey Y, Nylund K, Gan-elt S and Egelberg J. Diagnostic
predic-tability of scoresof plaqııe. bleeding, suppuralıon and probing depth for probing
depth for probing attachment loss. 3 1\2 years ofobservation followinginitial
periodontal therapy. J.Clin.Periodonlol., 17: 108-114,1990.
8. Day. RO. Mode of action of non-steroidalanti-inflammatory drugs.
MedJ.Aust., 148:195-201,1988.
9. DiPalrna JR:Basic pharmacology in medicine. 2ncl
Ed.,McGraw-Hill book company. New York,1989.
10. Fine DH and Mandel İD : Indicators of periodontal disease activitiy
An evaluationJ.Clin.Periodontol., 13: 533-546,1986
11.Gallardo F and Rossi E : Analgegesiceffîcacy of flurbiprofen ascom-
pared to acetaminophen and placebo after periodontal surgery. J.Periodontol., 61:224-227,1990
12 Genco RJ,Goldman HM, Colıcn WD : Contcmporary Periodondcs.
1st Ed., C.V. Mosby Co., Philadelphia, 1990.
13.Grant DA, Stera İB and Listgarten MA : Periodontics., 6th
Ed., The
C.V. Mosby Company, St. Louis,1988.
11. Greenstein G, Calon J and Polson AM : Histologic characteristics
associaled with bleeding after probing and visual signs of inflammation.J.Peri
odontol., 52:420-425,1981.
12. Harper DS, Lamster IB Celenti RS : Rclationship of subgingival
plaquc flora to lysosomal and eytoplasmie enzyme activity in gingival crevicular
fluid. J.Clin.Periodontol., 16:164-169,1989.
13. Heasman PA and Seymour RA : An association betvveen long-term
non-stcroidal anti-intlammaıory dmg therapy and the severity of periodonta] di
sease. J.Clin.Periodontol., 17:654-658,1990.
14. HowellTH : Blocking periodonial disease progression with anti-inf- lammatory agems. J.Periodontol., 64: 828-833.1993.
15. Howell TH, Fiorellini J, Weber HB, Williams RC : Effect of the
NSAID piroxicam, topically administercd, on the development of gingivitis in be-
agle dogs. J.Periodont.Res., 26:180-183.1991.
16. llowell TH. Jeffcoat MK. Goldhaber P, Rcddy MS. Kaplan ML,
Johnson HG, Hail CM, Wîlliams RC : Inhibıtion of alveolar bone loss in beagles
wiıh the NSAID naproxen. J.Pcriodont-Res., 26:498-501,1991.
17. İlaç ve tedavi dergisi : Bir ilaç değerlendirilmesi :Tcnok si kam. ilaç
ve Tedavi Dergisi., 5:567-574,1992.
18. Jeffcoat MK, Williams RC, Reddy MS, English R, Goldhaber P :
Flurbiprofen trealmenı of human periodontitis: effect on alveolar bone iıeight and metabolism. J.Periodont.Res., 23:381-385,1988.
19. Jeffcoat MK, Pagc R, Reddy M, Wannawisııte A, Waite P, Palcanis
K, Cogen R, Williams RC, Basen C : Use of digital radiography co demonstrate
the polential of naproxen as an adjunct in the treatment of rapidly progressive pe-
riodonlitis. J.Periodont.Res-, 26:415-421,1991.
20. Johnson RH, Armitage GC, Francisco C, Page RC : Assessment of
the eftlcacy of a nonsteroidal anti-inflammatory drııg, naprosyn, in treatment of
gingivitis. J.Periodont.Res., 25:230-235.1990.
21. Kaplan HB, Edelson HS, Korchak HM, Given WP, Abramson S and
Weissmann O : Effect ot non-steroidal anti-inflammatory agenıs on human neut-
rophil funetions in vitro and in vivo. Biochemical Pharmacology., 33:371- 378.1984.
25 Lamster İB, Mandella RD and Gordon JM : Lactate dehydrogenasc
activity in gingival crevicular fluid colleeted with filler paper strips: Analysis in
subjecls with non-inflamed and mildly inflamed gingiva. J.Clin.Periodontol., 12: 153-161,1985.
26. Lamster İB, Oshrain RL and Gordon JM : Enzyme activity 111
human gingival crevicular fluid: Considerations in data reporting based on analysis
of individua! crevicular fluid. J.Clin.Periodontol., 13:799-804.1986.
27- Lamster IB, Wallenstein S, Sengupta S and Duffy T : Within-mouth
correlations for ındicators of the hoşt response in gingival crevicular fluid. Archs.
OralBiol., 35:779-783,199(1.
28. Lamster İB, Hartley LJ, Oshrain Rl, and Gordon JM : Evalualion
and nıodificatıon of spectrophotometric procedures for analysis üf lactate
dchyd-rogenase, B-glucuronidase and arylsulphatasc in gingival crevicular fluid colleeted
with fıltcr-paper strips.'Archs. Oral Biol.. 30:235-242,1995.
29. Lamster İB, Pullman JR, Celenti RS, Grbic JT : The effect of tet- racycline fiber therapy on ft-glucuronıdase and interleukin-16 in crevicular fluid, J.Clin.Periodontol., 23:816-822,1996.
30. Lamster IB, Vogel RI, Hartley LJ, DeGeorge CA and Gordon JM : Lactate dehydrogenase, B-glucuronida.se and arylsulfatase acıivity in gingival crevicular fluid associated with experimenıal gingivitis in man. J.Periodon- tol.,56:139-147,1985.
31. Lamster 1B. Oshrain RL Celenti RS Lcvine K and Fine JB Cor- relation analysis tor clinical and gingival crevicular fluid parameters at anatomi- cally related gingival sites. J.Clin.Periodonlol., 18:272-277,1991.
32. Lamster İB, Oshrain RL. Harper DS, Celenii RS, Hovliaras CA and Gordon JM : Enzyme activity in crevicular fluid for deteetion and predietion of clinical attachmenl loss in patients with ehronic adull periodontitis. Six month results. J.Clin.Periodontol., 59:516-523.1988,
33. Lamster İB, Holmes LG, Gross KBW. Oshrain RL, Cofıcn DW, Rose RP. Pelers LM and Pope MR : The rclalîonship of ti-glueuronidase activity in crevicular fluid to clinical parameters of periodontal diseases. J.Clin.Periodon tol., 21:118-127,1994.
34. Lang NP, Joss A, Orsanic T, Gusberti FA and Sıegrist BE : Bleeding on probing. A predictor for the progression ot periodontal disease1.1
J.Clin.Periodontol., 13:590-596,1986.
35. Lindhc J and Nyman S : "'Tcxbook of clinical periodontology". Lindhc, J., 2t1Lİ Ed., Munksgaard, Copenhagen,1989.
36. Miller DR, Lamster IB. Chasens Al : Role of the polymorphonuc- lear Icukocyıe in periodonial health and disease. J.Clin.Periodontol.. 1 1 : 1 - 15.1984.
37. Minta JO and Wüliams D : Some nonsteroidal anti-inflammaiory drug inhibit the generation of superoxide anions by activaıed polymorphs by bloc king ligant-receptorinteractions. J.Rheumatol., 12:751-757,1985.
38. Offenbacher S, Williams RC, Jeffcoat MK, Howell TH. Ödle BM, Smith MA. Hail CM, Johnson HG. Goldhaber P : Effect of NSAIDs on beagle crevicular cyclooxygenase metabolites and periodontal bone loss. J.Periodont.Res-., 27:207- 213.1992.
39. Offenbacher S, Brasvvell LD, Loos AS, Johnson IIÜ, Hail CM, McClure H, Orkin JL, Strobert EA. Green MD. Ödle BM : Effect of flurbiprofen on the progression of periodontitis in maçaca mulatta. J.Periodont.Res.,22:473- 481,1987.
40. Olivcr RC, Tervonen T, Flynn DG and Keenan KM : En^yme ac tivity in crevicular tluid in relation to metabolic contro! of diabetes and other periodontal risk factors. J.Periodontol., 64:358-362.1993.
41 Page RC : Hoşt response tests for diagnosing periodontal diseases. J.PeriodontoL, 63:356-366,1992.
42. Polson AM and Goodson JM : Periodontal diagnosis, Current status and fııturc needs.J.Periodontol., 56:25-34,1985.
43. Schlugcr S. Yuodalis R, Pagc RC and Johnson RH : Periodontal Diseases. 2nd Ed., Lea and Febiger., Philadelphia, 1990.
44 Schulte W. Lukas D and Ernst h : Periotest values and tooth mobil-ity in periodontal disease: A comparalive study, Quintessence Int., 21:289-293,1990.
45. Seymour RA and Heasm:ın PA : Drugs and periodontıuın J.Clin.Periodonlol., 15:1-16.1988.
46. Sjöström L, Laurcll L, Hugoson A, 1 lâkansson JP : Periodontal con- ditions in adults with rheumaroid arthritis. Communitj Dent.Oral Epidemiol. 17:234-236,1989.
47. Smith QT and Geegan SJ : Repeatcd measurement of crevicular fluid parametera at differetıt sites. J.Clin.Periodontol.. 18:171-176,1991.
48. Sümbüloğlu K : Sağlık Bilimlerinde Araştırma Teknikleri ve İstatis tik. Matiş yayınlan, Ankara,1978.
49. Tunalı B : Periodontoloji ve oral implantoloji'de k l i n i k parametreler ve indeksler. As matbaacılık ve tic A.Ş., İstanbul. 1994.
50. Vogel RI, Schneider L, Goteincr D : The effects of a topically-ac- tive non-steroidal anti-inflammatory drug on ligature-induced periodontal disease in the squirrel monkey. J.Clin.Periodontol., 13:139-144,1986.
51. Vogel RI, Copper SA. Schneider LG, Goteiner D : The effects of topical steroidal and sistemie nonsteroidal anti-inflammatory drugs on ex- perimental gingivitis in man. J.Periodontol., 55:247-251,1984.
52. Waite İM, Saxton CA. Young A, Wagg BJ, Corbett M : The periodontal status of subjecls receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. J.Periodont.Res., 16:100-108,1981.
53. VVilliams RC, Jeffcoat MK. Kaplan ML, Goldhaber P, Johnson HG, Wechter WJ : Flurbiprofen: A potent inhibilor of alveolar bone resorption in beag-
les. Science, 227:640-642,1984.
54. Williams RC, Jeffcoal MK, Howel] TH, Reddy MS, Johnson HG. Hail CM. Goldhaber P : Ibuprofen: An inhibilor of alveolar bone resoıption in beagles. J.Periodonl.Res., 23:225-229,1988.
55. Wülıams RC, Jeffcoat MK, Howell TH, Rolla A, Stubbs D. Teoh KW. Reddy MS, Goldhaber 7J: Altering the progression of human alveolar bone
loss with the non-steroidal anıi-inflammatory drug flurbiprofen. J.Periodontol-, 60:485-490,1989.
YAZIŞMA ADRESİ: Yrd.Doç.Dr.İsmail Marakoğlu C.Ü.Dİşhekimliği Fak.
Periodontoloji A.B.D. Sivas
Tel: 226 28 43
10
