TC.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
EGE ERİŞKİN HEMOFİLİ ÜNİTESİNDE TAKİP EDİLEN HEMOFİLİ
HASTALARININ SOSYODEMOGRAFİK VERİLERİNİN VE KOMORBİD
DURUMLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Fatma KEKLİK KARADAĞ
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. Fahri ŞAHİN
I
ETİK KURUL İZİN BELGESİ
III
TEŞEKKÜR
İç hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan başta anabilim dalı başkanımız Sayın Prof. Dr. Fehmi AKÇİÇEK ve Hematoloji Bilim Dalı başkanı Sayın Prof. Dr. Güray SAYDAM olmak üzere tüm değerli hocalarıma,
Yalnız tez sürecinde değil, iç hastalıkları eğitimimin her aşamasında benden desteğini esirgemeyen tez danışmanım Sayın Doç. Dr. Fahri ŞAHİN ve danışman öğretim üyesi olarak yanımda olan Sayın Prof. Dr. Gülay AŞÇI’ ya ve yardımları için hemofili poliklinik hemşiresi Zuhal Mehrekula’ ya
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi’ nde aldığım hekimlik eğitiminde bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan ve İç Hastalıkları bölümünü seçmemde katkısı olan, örnek aldığım değerli hocam Prof. Dr. Şehsuvar ERTÜRK’ e, bana Hematolojiyi sevdiren ve ilham veren saygıdeğer hocam Prof. Dr. Muhit ÖZCAN’ a, University of Minnesota’ da bulunmamı sağlayarak beni bilimsel çalışmalara yönlendiren ve cesaretlendiren sevgili hocam Celalettin ÜSTÜN’ e
Uzmanlık eğitimi boyunca destekleri için Dr. Ayşenur ARSLAN, Dr. İsmail Bulgur ve Dr. Cansu Atmaca MUTLU’ ya, tıp ihtisasının başından beri hep yan yana olduğumuz dostlarım Dr. Didem ALKAŞ ve Dr. Ahmet KADERLİ’ ye
Hayat serüvenimde özveri ve hoşgörü ile bugünlere gelmemi sağlayan, evlatları olmaktan gurur duyduğum sevgili annem ve babam Ayşe-Süleyman KEKLİK’ e, kardeşim Ayhan, ablam Fergül ve göz bebeğim Atlas İSTEKLİ’ ye, ayrıca sabırla bu yolda benimle birlikte yürüyen, varlığı ile hayatıma anlam katan eşim Dr. Ali KARADAĞ’ a
Teşekkür ederim.
IV
İÇİNDEKİLER
ETİK KURUL İZİN BELGESİ ... I TEŞEKKÜR ... III İÇİNDEKİLER ... IV TABLO, ŞEKİL ve GRAFİKLER LİSTESİ ... VI KISALTMALAR ... VII ÖZET ... VIII ABSTRACT ... X
I. GİRİŞ VE AMAÇ... 1
II- GENEL BİLGİLER ... 3
2.1. Hemofili ... 3
2.1.1. Tanım ve Epidemiyoloji ... 3
2.1.2. Genetik ... 3
2.1.3. Hemostaz Sistemi ve Patofizyoloji ... 4
2.1.4. Klinik Bulgular ... 7
2.1.5. Kanama yerlerine göre klinik bulgular ... 8
2.1.6. Hemofili Hastalığında Kullanılan Laboratuvar İncelemeleri ... 12
2.1.6.1. Kanama Bozukluklarının Değerlendirilmesinde Kullanılan Testler... 12
2.1.6.2. Hemofili Hastalığının Laboratuvar Bulguları ... 14
2.1.7. Tedavi ... 15
2.1.7.1. Faktör Replasman Tedavisi ... 16
2.1.7.2. Taze Donmuş Plazma (TDP) ... 18
2.1.7.3. Kriyopresipitat... 18
2.1.7.4. Desmopressin ((1,8-Desamino-D-Arginine vazopressin, DDAVP) ... 18
2.1.7.5. Fibrin yapıştıcılar ... 19
2.1.7.6. Antifibrinolitik ajanlar ... 19
2.2. Hemofili Hastalığında Görülen Kronik Komplikasyonlar ... 20
2.2.1. Hemofilik Artropati... 20
2.2.2. İnhibitör gelişimi ... 21
V
2.3. Hemofili Hastalarında Yaşla İlişkili Komplikasyonlar ... 25
2.3.1. Maligniteler ... 25
2.3.2. Kardiyovasküler Hastalıklar ... 26
III. MATERYAL ve METHOD ... 27
3.1. Çalışmaya Alınan Bireylerin Belirlenmesi ... 27
3.2. Verilerin Toplanması... 27
3.3. Verilerin İstatistiksel Analizi ... 29
IV. BULGULAR ... 30
4.1. Anket sonuçlarına Göre Elde Edilen Tanımlayıcı Sosyodemografik Bulgular 30 4.2. Hemofili ve Komorbid Hastalıklarla İlgili Tanımlayıcı Bulgular ... 33
4.3. Sosyodemografik Veriler ile Hemofili Hastalığının Karşılaştırılması ... 37
V. TARTIŞMA ... 40
VI. SONUÇ ... 47
VII. KAYNAKÇA ... 48
VI
TABLO, ŞEKİL ve GRAFİKLER LİSTESİ
Tablo-1. Faktör Düzeyine Göre Hemofilinin Sınıflandırılması
Tablo-2. Kanama Yeri ve Hemofili Tipine Göre Yerine Koyma Tedavisinin Doz ve
Süresi
Tablo-3. Baypas Edici Ajanların Özellikleri Tablo-4. Hastalara Uygulanan Anket Formu
Tablo-5. Diyabetes Mellitus Olan ve Olmayan Hastaların Özellikleri
Şekil 1. Pıhtılaşma Mekanizması
Şekil-2. Hemofili A ve B Hastalarının Dağılımı
Grafik-1. Hastaların Eğitim durumları
Grafik-2. Hastaların Sağlık Hizmetlerine Ulaşım Yöntemleri
Grafik-3. Vücut Kitle İndeksine Göre Tutulan Eklemlerin Sıklığı (%) Grafik-4. Eğitim düzeyleri ile Hastalık Derecesi Arasındaki İlişki Grafik-5. Gelir Düzeyi ile Yıllık Eklem Kanama Sayısı Arasındaki İlişki
VII
KISALTMALAR
aPTZ: Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı DDAVP: Desmopressin
DM: Diyabetes Mellitus DNA: Deoksiribonükleik Asit FVIII: Faktör VIII (Faktör 8) FIX: Faktör IX (Faktör 9) FX: Faktör X (Faktör 10) HBV: Hepatit B
HCV: Hepatit C
HCC: Hepatosellüler Karsinom
HIV: Human Immundeficiency Virus (İnsan İmmun Yetersizlik Virüsü) HT: Hipertansiyon
INR: International Normalization Ratio (Uluslararası Normalleştirme Oranı) KVH: Kardiyovasküler Hastalıklar
MRG: Manyetik Rezonans Görüntüleme PZ: Protrombin Zamanı
TDP: Taze Donmuş Plazma TF: Doku Faktörü
USG: Ultrasonografi
vWF: von Willebrand Faktör VKI: Vücut Kitle İndeksi
VIII
ÖZET
Karadağ Keklik F. Ege Erişkin Hemofili Ünitesinde Takip Edilen Hemofili Hastalarının Sosyodemografik Verilerinin ve Komorbid Durumlarının Değerlendirilmesi. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı. 2017 Amaç: Hemofili A ve B sırasıyla Faktör 8 ve Faktör 9 eksikliği nedeni ile görülen X e
bağlı resesif kalıtım gösteren kanama bozukluklarıdır. Faktör replasmanı ve yeni tedavi ajanlarının kullanıma girmesi ile Hemofili hastalarının yaşam süresi uzamıştır. Beklenen yaşam süresinin uzaması beraberinde ileri yaşta, ek hastalıkları olan, çoklu ilaç tedavisi kullanan Hemofili hastalarının sayısını arttırmıştır. Hem hemofili hastalığının getirdiği komorbid hastalıklar hem de yaşa bağlı gelişen hastalıkların artması hastaların yaşam kalitesini etkilemektedir. Düşen yaşam kalitesinin hastanın sosyal yaşamına etkisi olduğu olduğu gibi hastaların sosyodemografik durumlarının (eğitim düzeyi, yaşadığı yer, iş yaşamı) da hastalığın seyri üzerine etkisi olduğu düşünülmektedir. Biz bu çalışmada hastaların sosyodemografik özelliklerinin hemofili hastalığı ile ilişkisini ve hastaların eşlik eden hastalıklarının prevelansının belirlenmesini amaçladık.
Gereç ve yöntem: Çalışmaya Ege Üniversitesi erişkin Hemofili polikliniğinde takip
edilmekte olan ve Ağustos 2016-Aralık 2016 tarihleri arasında polikliniğe başvuran 111 Hemofili A, 24 Hemofili B hastası dahil edildi. Hastalara sosyodemografik durumlarının belirlenmesi amacıyla yaş, yaşadığı yer, eğitim durumu, medeni hali, çocuk sayısı, gelir durumu, hastaneye ulaşım şekli ile ilgili sorular içeren anket uygulandı. Aynı hastaların dosyalarından hastalık derecesi, inhibitör düzeyleri, aldıkları tedaviler, eşlik eden hastalıklar ve viral seroloji tetkikleri retrospektif olarak kaydedildi. Ayrıca Eylül 2015-Eylül 2016 tarihleri arasında poliklinik kayıtları incelenerek bir yıllık süreçte geçirdikleri kanamalar, kanamaların yerleri ve bir yıldaki eklem kanama sayısı incelendi.
Bulgular: Çalışmaya ortalama yaşları 39,6±1,13 olan 135 Hemofili hastası
değerlendirildi. Hastaların %60 ı Ağır hastalık grubundaydı ve hemofili A hastalarında ağır hastalık derecesine sahip hastaların sayısı belirgin olarak daha fazlaydı (p=0,000). Hastaların %25 i kanadıkça, %75 i profilaksi tedavisi almaktaydı.
IX
%9,6 hastada inhibitör pozitifliği saptandı. Hemofilik artropatiye bağlı en az bir ekleminde hareket kısıtlılığı olan hastalar tüm hastaların %84 ünü oluşturmaktaydı. %33,3 hasta çalışmıyor, %5,9 hasta öğrenci, %28,9 hasta işçi olarak çalışıyor geri kalanlar ise memur olarak çalışmaktaydı. Hastaların yarısından fazlası şehir merkezinde yaşamakta (%53,3), yine yarısından fazlası (%60) lise, yüksekokul veya üniversite mezunudur. HCV sıklığı %9,6 saptanmış olup hepatosellüler kanser tanısı olan bir hasta bulunmaktadır. Kardiyovasküler hastalık sıklığı %6,7; HT sıklığı %17,8; DM sıklığı %13,3 olarak bulunmuştur. Fazla kilolu (vücut kitle indeksi (VKI) ≥ 25 kg/m2) ve obez ( VKI ≥ 30 kg/m2) olan hastalar tüm hastaların %54,1 ini oluşturmaktadır. VKI ile eklem kanaması, hareket kısıtlılığı, yıllık eklem kanaması sayısı arasında fark bulunamamıştır.
Tartışma: Hemofili hastaları kanama atakları ve artropatileri nedeni ile sosyal,
eğitim ve iş hayatlarında sorun yaşamaktadırlar. Bizim çalışmamıza dahil olan hastalarda yüksek okul ve üniversite mezunu olma oranları benzer yaş grubundaki toplum oranları ile benzer bulunmuştur. Eğitim düzeyi ile eklem kanama sıklığı arasında bir ilişki yoktur. İşsizlik oranı %33,3 ile yurt dışında yapılan diğer çalışmalara göre daha yüksek saptanmıştır. Çalışma durumlarının hastalık seyri üzerine etkisi değerlendirildiğinde çalışmayan hastalarda eklem kanaması çalışan hastalara göre daha sıktır (p=0,005).
Çalışmamızda Hipertansiyon, Diyabetes Mellitus ve kardiyovasküler hastalıklar prevelansı Türkiye deki aynı yaş grubundaki bireylerle benzer bulunmuştur. Hipertansiyon ve KVH; hastalık derecesi, kanadıkça ya da profilaksi tedavisi alması, inhibitör durumu, eklem kanama sıklığı ile arasında ilişki bulunamamıştır. Bu konudaki deneyimlerin ve hasta sayısının az olması nedeni ile hematologlar için ileri yaşta ve komorbiditileri olan hemofili hastalarının yönetimi daha güç olmaktadır.
X
ABSTRACT
Karadağ Keklik F. Evaluation of socio demographic factors and comorbidities in the patiens with hemophilia at Ege Adults Hemophilia Unit. Ege University, School of Medicine, Internal Medicine Department. 2017.
Introduction: Hemophilia A and B which occur in the deficiency of orderly Factor 8
and 9 are X linked heritable coagulation disorders. The availability of replacement factor products and new treatment strategies over the past seven decades have led to increased life expectancy of the patients with hemophilia. Therefore, the age related morbidities are increased in this population. Both of the comorbities ,that are the reason of hemophilia and age related, affect the quality of life of hemophilia patients. It is known that decreasing the quality of life impress the sociodemografic factors such as education, work and home habitation. Herein, we described the prevelans of comorbidities in patients with hemophilia and seeked the association between socio-demographic factors and hemophilia status.
Materials and Methods: 111 Hemophilia A and 24 Hemophilia B patients who were
visited Ege adults Hemophlia unit from August 2016 through December 2016, were included in our study. The patients were filled a quastionare form about their socio-demographic factors (education, job, inhabitation, marriage, kids and kids’ gender, payment, transportation way for the hospital). Retrospectively, we analized the severity of hemophilia according to the factor levels, inhibitör levels, comorbidities, treatment methods, hemophilic arthropathy and viral status. Joint bleeding, annual joint bleeding rate, epistaxis, gastrointestinal bleeding, muscle bleeding and gum bleeding were searched from the patients record in a year from September 2015 to September 2016.
Results: Mean age was 39,6±1,13 years for 135 hemophilia patients who were
included for this study group. %60 of all the patients had severe hemophilia disease and patients with severe hemophilia were significantly higher among Hemophilia A (p=0,000). %25 of patients were treated with on-demand therapy and rest of them were treated with prophylaxis therapy. Inhibitor possitivity was found %9,6 among the patients. The patients with hemophilic arthropathy at least one joint were
XI
%84,4. Unemployment rate was found %33,3 and %5,6 of patients were student. Nearly half of the patients (%53,3) were living in city center and most of the patiens (%60) were graduated from high school. HCV infection rate was found %9,6 and only one patient with HCV had hepatocellular carcinoma. The prevalence of cardiovascular disease was %6,7; hypertension was %17,8; diabetes mellitus was %13,3. Overweight (Body mass index (BMI) ≥ 25 kg/m2) and obesity (BMI ≥30 kg/m2) patients were %54,1 of all the patients. There is no association between obesity with joint bleeding, annual bleeding rate and hemophilic arthropathy.
Discussion: Patients with hemophilia usually had some problems in their education
and job life because of the bleeding attacks and disability of arthropathy. In our study, the rate of graduation from high school and university is the same as with normal population with the same age. We could not find any relationship between education and bleeding rates and treatment methods. Unemployment rate is relatively higher in our group according to other study. It may be related with economic status of our country. We found a association with joint bleeding rate and patients’ working status. Joint bleeding rate is significantly higher in the patients who are working (P=0,005). Patients who are working usually do more physical exercise and that is why the bleeding rate is more higher among them.
The prevalence of hypertension, cardiovasculary disease and diabetes mellitus in our study patients is similar to normal population of the same age in our country. There is no effect of these comorbidities on bleeding rates, athropathy and severity of hemophilia. It is a challenge for the hematologists to treat older hemophilia patients and manage their developing age related disease because of relatively little experience.
1
I. GİRİŞ VE AMAÇ
Hemofili A (Faktör VIII eksikliği) ve Hemofili B (Faktör IX eksikliği) X e bağlı resesif kalıtımla geçen kanama bozukluğu hastalıklarıdır. Günümüzde yeni tedavi ajanlarının kullanıma girmesi ve bu ajanların profilaksi tedavilerinde kullanılmaya başlanması ile hemofili hastalarının yaşam süresi uzamıştır. Beklenen yaşam süresinin uzaması ile birlikte hemofiliye bağlı kanamaların kronik komplikasyonları ve ilerleyen yaşa bağlı yeni gelişen hastalıklar (kalp hastalığı, kanser gibi) ve bu hastalıkların tedavisinde kullanılan ajanların yol açtığı kanama durumları görülmeye başlamıştır. Geçmişte hemofili hastaları için hemartoz en önemli morbidite; intrakranial kanamalar gibi hayatı tehdit eden kanamalar en önemli mortalite nedeni iken hemofili hastalarının yaşam sürelerinin uzaması ile birlikte ek komorbid hastalıklar ve onların komplikasyonları ile karşı karşıyadırlar. Morbidite nedeni olabilecek durumlar arasında, eklem içi kanamalar, hepatitler ve HIV, kardiyak hastalıklar (KVH) ve hipertansiyon (HT), diyabetes mellitus (DM), obezite, maligniteler, osteoporoz, psikiatrik hastalıklar ve cerrahi komplikasyonlar sayılabilir. Mortaliteden ise halen majör sorumlu olan durum intrakranial kanamalar iken kronik karaciğer hastalıkları, HIV ve maligniteler de diğer önemli mortalite nedenleridir. Hemofili hastalarında hemofilik artropati, intrakranial kanamalar, yumuşak doku kanamaları, HBV, HCV, HIV, inhibitör gelişimi gibi hemofili hastalığına bağlı komplikasyonların gelişmesinin yanı sıra artan yaşam süresi ile birlikte HT, DM, obezite, kronik karaciğer hastalığı, böbrek hastalığı, osteoporoz ve maligniteler gibi yaşa bağlı komplikasyonların da görülme sıklığı artmaktadır.
Kanama atakları ve hemofili hastalığının getirdiği kronik komplikasyonlar hemofili hastalarının sosyal ve demografik durumunu etkilemektedir. Hemofili hastaları iş bulmakta ve işe devamlılığı sağlamakta zorlanmakta, eğitim yaşamlarında aksaklıklar olmaktadır. Pek çok çalışma hemofili hastalığının; hemofili hastalarının günlük yaşam, iş ve sosyal hayatları üzerinde olumsuz etkileri olduğunu göstermiştir. Ayrıca sosyodemografik koşulların da hemofili hastalığının seyri, kanama sayısı, hareket kısıtlılığı, tedavi olanaklarına ulaşım ve tedaviye uyumu üzerinde etkisi olup olmadığı net olarak bilinmemektedir.
2
Tanımlayıcı kesitsel nitelikte olan bu çalışmada Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim dalına bağlı Erişkin Hemofili polikliniğinde takip edilen Hemofili A ve B hastalarının;
Eğitim, iş, medeni hal, gelir durumu ve hastaneye ulaşım gibi sosyodemografik verilerin tanımlanması,
Obezite prevelansının belirlenmesi ve hemofilik artropati ile ilişkisinin değerlendirilmesi,
Eşlik eden hastalıklarının (hipertansiyon, kalp yetmezliği, iskemik kalp hastalığı, diyabetes mellitus, malignite, kolelitiazis, karaciğer hastalığı, böbrek hastalığı) belirlenmesi,
Hastaların eğitim, gelir ve yaşadıkları yer gibi sosyodemografik durumlarının hastalığın şiddeti, kanama sıklığı, hareket kısıtlılığı olan eklem sayısı ve tipi ile olan ilişkisinin belirlenmesi,
İnhibitör pozitif olan hastaların prevelansının belirlenmesi ve kanama sıklığı ile olan ilişkisinin belirlenmesi,
Hepatit B, Hepatit C ve HIV prevelansının berlirlenmesi,
Kanadıkça (on-demand) veya profilaksi tedavisi uygulanan hastalarda tedavi yönteminin kanama sıklığı üzerine etkisi,
Bir yıl içinde görülen kanama odaklarının ve yıllık eklem kanama sayısının belirlenmesi amaçlanmıştır.
3
II- GENEL BİLGİLER
Hemofili A; koagülasyon faktörlerinden Faktör VIII eksikliği, Hemofili B ise Faktör IX (Christmas faktör veya antihemofilik faktör B) eksikliği sonucu oluşan eklem içi (hemartroz) ve kas içi (hematom) kanamalarla seyreden X’ e bağlı resesif genetik geçiş gösteren kanama bozukluğudur (1). Hemofili A, Hemofili B’ ye göre 5 kat daha sık görülmektedir ve hemofili hastalarının yaklaşık %80-85’ ini oluşturmaktadır.
2.1. Hemofili
2.1.1. Tanım ve Epidemiyoloji
Hemofili A; FVIII eksikliği ve/veya fonksiyon bozukluğu sonucu gelişen kalıtımsal pıhtılaşma bozukluğudur. Hastalık insidansı tüm coğrafyalarda aynı olup ırksal farklılık göstermez ve toplumdaki prevelansı 12.8±6/100.000 (gelişmiş ülke) 6.6±4.8/100.000 (gelişmekte olan ülke) olarak ifade edilmektedir (2). Görülme sıklığı 10000 doğumda bir, başka bir deyişle yaklaşık olarak 5000 erkek doğumda birdir ve hastaların üçte ikisinde ciddi hastalık bulunmaktadır (2, 3).
2.1.2. Genetik
Hemofili A ve B; X kromozomunun uzun kolunda sırasıyla Xq27 ve Xq28 bölgesindeki defekt sonucu oluştuğu için hastalık taşıyıcı kadınlardan erkek çocuklara geçmektedir (1). X’ e bağlı resesif kalıtım paterni olduğu için hemofili hastası olan erkek bireylerin bütün erkek çocukları normal, kız çocukları ise taşıyıcıdır. Hemofili taşıyıcısı olan kadınların ise erkek çocuklarının % 50 sinin hasta, kız çocuklarının % 50’ sinin taşıyıcı olma ihtimali vardır. Bazı özel durumlarda örneğin taşıyıcı bir kadın birey ile hasta bir erkek bireyin kız çocuğunda ya da Turner Sendromu gibi tek X kromozomu varlığında nadiren de olsa kız çocuklarında da hemofili hastalığı görülebilmektedir (4-6). Hastalık 1/3 oranında sporadik (de-novo mutasyonlar sonucunda) olarak oluşmaktadır (7).
Faktör VIII geni bilinen en büyük genlerden biri olup X kromozomunun yaklaşık % 0,1 ini kaplamaktadır. FVIII geninin bulunduğu genomik bölge toplam 2332 aminoasiti kodlamaktadır ve bu gen üzerinde 600’ den fazla mutasyon
4
tanımlanmıştır. Serumda bulunan faktör VIII düzeyini düşüren bu mutasyonların tipine göre hastalığın klinik şiddeti de değişmektedir. Hastaların % 40’ ında intron 22 inversiyonuna rastlanır ve ağır hemofili hastalarının yaklaşık yarısında intron 22inv bulunmaktadır (8). Hastaların % 30-35’ inde nükleotid değişimlerden oluşan noktasal mutasyonlar, % 5-10’ unda küçük delesyonlar ve insersiyonlar ve % 5’ inde büyük delesyonlar tanımlanmıştır (9). İnhibitör gelişen hastalarda ise daha büyük delesyonlar ve nonsense mutasyonlar daha yaygındır (10).
Faktör IX’ u kodlayan gen de X kromozomunun uzun kolunda terminal bölgede yerleşmiştir. 34kb ağırlığındaki bu bölge K vitaminine bağlı pıhtılaşma faktörlerinden biri olan FIX’ u kodlamakla birlikte 8 ekzon, 7 intron bölgesi içermektedir. Dolaşan FIX düzeyinin saptanamayacak kadar düşük olduğu ve 1952 yılında tanımlanmış ilk FIX yetmezliği olgusunda (hastanın soyadı olan Christmas; FIX’ u tanımlamakta ve FIX yetmezliği Christmas hastalığı olarak da adlandırılmaktadır) saptanan mutasyon sistein206serin olmuştur (11). Hemofili B de en çok nokta mutasyonları görülmekle birlikte gen delesyonları, kodon kaymaları ve insersiyonlar gibi diğer mutasyon çeşitleri de görülebilmektedir (12). Hemofili B leyden fenotipi; faktör IX promotör gen bölgesinin mutasyonu sonucu ile oluşur (13). Bu mutasyon ile karaciğerden salgılanan hepatocyte nuclear factor 4 (HNF4/LFA1) transkripsiyon faktörü salınımını ve FIX düzeyini arttırır (14). Transkripsiyon faktörünü pubertal hormonlardan androjenden ziyade büyüme hormonunun miktarı daha çok arttırır bu sebepledir ki vücut geliştirme amacıyla anabolik hormon replasmanı alan hemofili B hastalığı olan yetişkin bireylerde FIX düzeyi belirgin olarak artmaktadır (15). Faktör IX mutasyonlarının % 30' undan fazlası Sitozin-Guanin dinükleotid bölgelerinde oluşmaktadır. Bu mutasyonlar faktör IX molekülünün kritik bölgesini etkileyerek disfonksiyon oluştururlar (16).
2.1.3. Hemostaz Sistemi ve Patofizyoloji
Hemostaz; damar zedelenmesi sonrasında pıhtı oluşum sürecidir (17). Trombosit tıkacının oluşumu, koagülasyon kaskadının aktive olması ve pıhtılaşma sürecinin yayılması, antitrombotik kontrol mekanizmaları tarafından pıhtılaşma sürecinin sonlanması ve fibrinolitik sistem aracılığı ile pıhtının ortadan kaldırılması gibi aşamalar hemostazın oluşmasında rol oynar (18).
5
Damar hasarını izleyen ilk saniyeler içinde kanamayı durdurmak amacıyla ortaya çıkan ilk mekanizma trombosit tıkacı oluşumudur. Damar duvarının zedelenmesi sonrası trombositler endotel altında bulunan kollajen fibrillerine kollajen reseptörleri ile yapışır. Bu reseptörler glikoprotein (Gp) Ia/IIa ve Gp VI olup integrin ailesinin üyeleridirler (19). Von Willebrand faktör (vWf) endotel hücresi ve megakaryositler tarafından sentezlenen polipeptit yapılı bir molekül olup; vasküler hasar olduğu zaman endotel altı dokusundaki kollajene ve trombositlerin GPIb reseptörüne bağlanarak damar duvarına trombositlerin yapışmasını (adezyon) sağlar (20). Bir araya gelen trombositler küme oluşturur ve aktifleşen trombositlerden mediyatör salınımı gerçekleşir. Salınan mediyatörler aracılığıyla vazokonstriksiyon ve trombosit kümesinin yapısının sağlamlaşması sağlanır (21). Salınan ADP, NO, serotonin gibi mediyatörlerin dışında trombositlerin kendisi de fosfatidil serin ve fosfatidil kolin aracılığıyla özellikle K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerini bağlanmasını sağlayarak prokoagülan aktivite oluşturur (22).
Hemofili hastalığında pıhtı oluşum sürecindeki patolojinin esas olarak sebebi koagülasyon kaskadında oluşan defekttir. Koagülasyon kaskadı ekstrensek ve intrensek olmak üzere 2 yolak üzerinden aktive olur (şekil-1). Damar hasarı bir membran glikoproteini olan Doku faktörü (TF)’ nün salınmasına ve faktör VII (FVII) ile birleşmesine sebep olur. TF-FVIIa kompleksi hasarlı dokudaki membran yüzeyine yapışır (23). Bu sayede koagülasyon sadece gerektiği yerde aktive olur. FVIIa sınırlı proteoliz ile faktör IX (FIX)’ u aktive ederken, bir yoldan da doğrudan faktör X( FX)’ u aktif formuna dönüştürür (24). Trombosit yüzeyindeki fosfolipid tabakaya bağlı FXa ve aktif faktör V (FVa) protrombinaz adı verilen bileşiği oluşturur ve protrombinaz protrombinin trombine dönüşümünü sağlar (25). Trombin de fibrinojenin fibrine dönüşümünü sağlar ancak bu şekilde oluşan fibrin totalin % 4’ ünü oluşturur. Trombin fibrinojenden önce fibrin monomerlerini sonra fibrin polimerlerini ve faktör XIII (FXIII)’ ü aktive ederek fibrin polimerlerinin çapraz bağlanmasını ve sağlam fibrin pıhtısının oluşmasını sağlar (25). Ekstrensek yol olarak adlandırılan bu yol endotelden salınan doku faktör yolu inhibitörü (TFPI) aracılığı ile bloke edilir. Bu sebeple intrensek yol devreye girer.
6
İntrensek yol kanın negatif yüklü yüzey ile temasından sonra başlar (26). Bu temastan sonra ortaya çıkan plazma proteinleri faktör XII(FXII) (Hageman Faktör), prekallikrein ve yüksek molekül ağırlıklı kininojen (HMWK) faktör XI( FXI) ‘i aktive eder (FXIa) ve FXIa faktör IX(FIX) ‘u aktive eder (FIXa). FXa ve trombin tarafından aktive edilmiş olan faktör VIII (FVIIIa) ile birlikte FXIIa; FXa oluşumunu aktive ederler (27). İntrensek yolun FV, protrombin ve fibrinojenden oluşan geri kalan kısmı extrensek yol ile aynıdır.
Faktör VIII ve IX’ un eksikliğinde, faktör X aktif hale dönüştürülemez ve pıhtılaşma reaksiyonlarının son ürünü olan fibrin oluşumu gerçekleşmez. Bunun sonucunda, kanamanın başlamasıyla aktifleşen trombositlerin adezyon ve agregasyon sonucu meydana getirdiği primer tıkaç fibrin ile desteklenemez yani sekonder tıkaç oluşamaz. Bu durum hemofilide görülen kanamaların başlıca sebebidir.
Şekil-1: Pıhtılaşma Mekanizması
7
Hemostaz sistemi normal olan bireylerde de sıklıkla altta yatan bir hastalığa bağlı olarak ortaya çıkan, faktör VIII' e karşı gelişen otoantikor (inhibitör) sonucu faktör VIII' in işlevinin inhibisyonuna bağlı nadir görülen bir kanama hastalığı olarak tanımlanan edinsel hemofili hastalığı görülebilir (28). Sıklığı yaş ilerledikçe artar ve mortalite % 9-22 arasında seyretmektedir. 64 yaştan küçük olgularda yıllık sıklık milyonda 0,3; 65-84 yaş aralığındaki olgularda milyonda 9; 85 yaştan büyük olgularda milyonda 15’ dir (29). Aile öyküsü yoktur ve postpartum dönem, romatolojik hastalıklar, otoimmun hastalıklar, malignite gibi altta yatan sebepler edinsel hemofili hastalığı gelişmesine neden olur (30). Ancak hastaların yaklaşık yarısında altta yatan herhangi bir hastalık saptanmaz (31). En sık FVIII’ e karşı inhibitör gelişimi sonucu edinsel hemofili görülmekle birlikte diğer faktörlere karşı gelişen inhibitörler de yol açabilir (32). İnhibitör düzeyi ile hastalığın şiddeti arasında bir korelasyon yoktur.
2.1.4. Klinik Bulgular
Sıyrık ve kesilerin uzun süre kanaması, eklemler ve kaslar başta olmak üzere derin doku içi kanamalar, doğumda gelişen göbek kordonu kanamaları, sünnet sonrası durmayan ve uzun süren kanamalar hemofiliyi düşündürmelidir. Ailede kanama öyküsü hastaların üçte ikisinde bulunmaktadır. Hemofili tanısı bu klinik bulguların nedenlerinin araştırılması ile konur. Kanamaların şiddeti ve hastalığın derecesi bireyin serum faktör düzeyi ile korelasyon gösterir. (Tablo-1)
Hastalık şiddeti arttıkça klinik bulgular daha şiddetli yaşanmakta ve tanı yaşı
daha erkene kaymaktadır. Ancak hafif hemofili hastalarında tanı çoğunlukla travma veya cerrahi girişimler sonrası ciddi kanama görülmesi sonucunda daha ileri yaşlarda konulmaktadır. Hemofili hastalığı olan infantlarda ilk kanama olarak özellikle perinatal dönemde intraserebral kanamalar görülürken; yürümeye başlamış olan hemofilili çocuklarda daha sık olarak eklem veya kas iskelet sistemi kanamaları görülmektedir (33-35). Hemofilinin ortalama tanı yaşı ağır tip için 9 ay, orta tip için 22 aydır (36) . İlk başvuru semptomu % 30 olguda sünnet kanaması, % 1-2 olguda ise yenidoğan döneminde kafa içi kanamadır.
8 Tablo-1. Faktör Düzeyine Göre Hemofilinin Sınıflandırılması
Faktör Düzeyi Klinik Bulgular
Ağır < % 1 Spontan eklem ve kas içi kanamalar sıktır. Haftada bir iki kez kanama görülebilir.
Orta % 1-5 Spontan kanamalar daha azdır.
Minör travma veya cerrahi girişim sonrası uzamış kanamalar görülür.
Ayda 1-2 kez kanama görülebilir.
Hafif % 5-40 Ciddi travma, cerrahi girişim ve invaziv girişimler sonrası kanama görülür. Spontan kanama ve eklem kanaması nadirdir.
2.1.5. Kanama yerlerine göre klinik bulgular
İntrakranial kanamalar: intrakranial kanamalar diğer kanamalara kıyasla görece
olarak daha nadirdir; ancak en tehlikeli ve ölüme sebep olan kanama şeklidir (37). Spontan ya da travma sonrası her yaştaki hemofili hastalarında görülebilir. Hemofili hastalarında doğumda intrakranial kanama insidansı % 3-4’ dür (38). Hemofili tanılı bebeklerde intrakranial kanama prevelansı yaklaşık yılda % 4 ve bu kanamaların % 39’ u spontan, % 30’ u doğum esnasında, %24’ ü travmaya bağlı olarak görülmektedir (39).
Spontan intrakranial kanamalar; hem çocuklarda hem erişkinler de görülmektedir. Spontan intrakranial kanama için en önemli risk faktörleri; ağır hastalık ve inhibitör varlığıdır (40). Erişkin hastalarda hipertansiyon varlığı da risk faktörü olarak rol oynayabilir. Her ne kadar bazı spontan intrakranial kanamalar klinik olarak sessiz ve sadece görüntüleme yöntemleri ile tanı konulsa da; baş ağrısı, kusma ve letarji gibi klinik semptomlar görülebilir.
Post travmatik intrakranial kanamalar; hemen travma sonrası veya haftalar sonra geç komplikasyon olarak görülebilir. Geç intrakranial kanamalar travmadan 3-4 hafta sonra görülebilir. Baş ve boyun yaralanması olan hastalar faktör replasmanı
9
almalıdır. Klinik bulguların iyi takip edilmesi, görüntüleme yapılması planlanan hastalarda da intrakranial kanama kuşkusu varsa önce faktör replasmanı yapılmalı, faktör infüzyonu yapılması için görüntüleme sonuçları beklenirken geç kalınmamalıdır.
Eklem ve kas içi kanamalar: Hemartroz başka bir deyişle eklem içine kanama;
hemofili hastalarında en sık kanama bölgesidir ve bu hastalarda tün kanamaların %80 inden fazlasını oluşturur (41, 42). Spontan hemartrozlar ağır tip hemofili hastalığın karakteristik bir özelliğidir. Eklem kanamasının sebebi sinoviyal damarların eklem kavitesi içine kanamasıdır. Ardışık altı ay içinde en az üç kez kendiliğinden kanamış olan eklemler hedef eklem olarak adlandırılır. Genellikle bir zaman diliminde tek eklem kanaması görülse de birden çok odakta aynı anda kanama olması nadir değildir. Kanamalar her eklemde görülebilir. Çocuk hemofili hastalarında ayak bilekleri, erişkin hemofili hastalarında ise diz, dirsekler ve ayak bilekleri eklemleri en sık kanamanın görüldüğü eklemlerdir (42). Diz, dirsek ve ayak bileği eklemleri menteşe tipi eklemlerdir ve kalça ve omuz gibi küresel eklemelere göre daha fazla sinoviyal doku içermelerinin daha sık olarak kanamalarına neden olduğu düşünülmektedir. Kan direkt olarak sinoviya üzerine olumsuz etkili olmakla beraber içerdiği demir, sinoviyal proliferasyona ve interlökin-1 1), interlökin-6 (IL-6), Tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) gibi sitokinlerin salınımına neden olmaktadır. Demir absorbsiyon kapasitesi aşıldığında hücreler parçalanarak katepsin, asit fosfataz gibi proteolitik enzimler açığa çıkar ve kıkırdak hasarına neden olur (43, 44). Kronik hipertrofik sinovit geliştiği zaman ise sinovyumda gelişen fibrozis sonucu kalıcı şişlik oluşur ve palpe edilebilir. Kalınlaşmış sinovyum ve kıkırdak dejenerasyonu kemikte erozyon ve ileri derecede sınırlanmış eklem hareket açıklığına, eklem sertliğine ve kronik ağrı ile sonuçlanan artropatiye yol açar (43). Kanama olan eklemde hemofili hastaları tipik olarak öncelikle sertlik ve sıcaklık artışı hissederler ardından eklemde ağrı ve şişlik görülür. Hemartroz tanısı klinik olarak eklem ağrısı ile konulur, eklem hareketlerinde azalma fizik muayenede fark edilir ve görüntüleme yöntemleri özellikle ultrasonografi de tanıya yardımcı olabilir ancak hemartroz da eklem sıvısı aspirasyonu önerilmez.
10
Travmaya bağlı kas içine kanama ve hematom oluşması da hemofili hastalarında sık rastlanılan bir durumdur. Sıklıkla quadriceps ve iliopsoas gibi bacak kasları ve kol kaslarında hematom görülür. Kas içine büyük kanamalar bulundukları bölgedeki damar ve sinir yapılarına bası yaparak çeşitli semptomlara sebep olurlar özellikle bacak kaslarında olduğu zaman kompartman sendromuna yol açabilir (45). Kanama durduktan sonra oluşan hematom rezorbe olur bazen kronik kanamalar kas atrofisine kadar giden sinir felcine ve kas kontraktürüne neden olabilir. İliopsoas kanaması femoral sinire bası yapması sebebi ile oldukça ağrılıdır ve kalıcı sakatlık nedeni olabilir.
Yumuşak doku veya kemiklerde oluşan kan kistlerinde psödotümör denilmektedir. Psödotümör gelişimi nadirdir fakat yıllar içinde büyüyerek tehlikeli boyutlara ulaşabilir ve cerrahi olarak opere edilemez hal alabilir. Kist genişleyerek çevre doku ve organlara zarar verebilir. Her yerde olabilen psödotümör genelde uyluk pelvis gibi organlarda daha sık görülebilme eğilimindedir. İğne biopsisinden enfeksiyon ve kanama olabileceği için kaçınılmalıdır. En uygun yaklaşım cerrahi olarak psödotümörün çıkartılmasıdır. Tamamı çıkartılamayan psödotümörün tekrarlama riski yüksektir.
Epistaksis ve gastrointestinal kanamalar: Burun, ağız mukozası, diş etleri, dişlere
yapılan herhangi bir girişime bağlı kanamalar görülebilir. Öksürmeye veya kusmaya bağlı olarak posterior farinks içine olan kanamalar sonucu hava yolu obstruksiyonu gelişebilir (46). Gastrointestinal sistemde özefajit, gastrit, divetikülit veya poliplere bağlı hematamez, hematokezya ya da melena görülebilir. Karın duvarına olan kanamalar ciddi ağrı ile seyreder, akut karın tablosundan ayrımı ancak bilgisayarlı tomografi ile yapılabilir. Bazen de barsak duvarına olan kanamalar klinik olarak akut apandisit, yalancı barsak obstriksiyonu ya da intusepsiyonu tablosu gibi prezente olabilir.
Genitoüriner sistem kanamaları: Hematüri, ağır hemofili hastalarında sık rastlanılan
klinik durumlardan biridir. Genellikle herhangi bir ilerleyici böbrek hastalığının belirtisi değildir. Böbreklerden ya da mesaneden kaynaklanabilir ve günlerce
11
sürebilir. Üretrada pıhtı formasyonu oluşur ise obstriksiyona bağlı kolik ağrı ortaya çıkar (47). Eğer çok uzun sürüyor ve terapotik tedaviye cevap vermiyorsa hematürinin diğer sebepleri mutlaka araştırılmalıdır. İntravenöz pyelografi ve USG ile hastalarda yapısal bir sorun tespit edilemez ise hidrasyon ile takip edilip faktör VIII replasmanı tedaviye dahil edilebilir.
Diş ve cerrahi kanamalar: Dişe yapılan müdahaleler sonucu hemofili hastalarında
kanama sık görülür. Genellikle rutin muayene ve temizlikte faktör vermek gerekmez. Derin temizlik, yoğun plak, taş temizliğinde ise faktör ve antifibrinolitik tedavi verilmelidir. Sinir blokajı ve lokalanestezi verilecekse, öncesinde faktör verilmelidir. Hafif hemofilide desmopressin uygulanabilir. Mandibular sinir bloğu tedavisi öncesi hemofili A' da faktör düzeyi % 50, hemofili B' de % 40 olmalıdır. Diş çekimi faktör verilme tablosuna göre yapılmalıdır. Traneksamik asit eklenmesi ile faktör tüketimi aza indirilebilir. Yoğun tedavilerde (dikiş gerekenlerde ya da çoklu diş çekimlerinde) hastanede yatarak takip ve tedavi yapılması gerekebilir. Ağız içi hijyenin korunması çok önemlidir. Hemofilik aile ve hastaların buna oldukça önem vermesi gerekmektedir. Dişler günde en az 2 kez, flor içeren diş macunları ile fırçalanmalıdır. Diş hekimi randevusu ilk dişler çıkmaya başladığı andan itibaren alınmalıdır.
Özellikle orta ve hafif hemofili hastalarında cerrahi müdahale sonrası durdurulamayan ve şiddetli olan kanamalar ile tanı konulabilir. Hafif hemofili olan hastalarda spontan kanama nadir görülürken, cerrahi bir girişim sırasında bu hastalarda ciddi derecede kanayabilirler. Bu kanama riski ameliyattan haftalar sonra da devam eder. Elektif majör cerrahi için plasmada FVIII konsantrasyonunun % 100 olması hedeflenir. Sonraki ilk 3-5 gün için % 40-50; cerrahiden sonraki iki hafta bitene kadar %30'un üstünde tutulmaya çalışılmalıdır. Dolaşımdaki FVIII' in yarı ömrü 12-16 saat arasındadır. Bu süre çocuklarda daha kısa olabilmektedir. FVIII dozlaması 8-12 saat aralıklarla bolus infüzyonları ile yapılmaktadır. Mutlak suretle tedavi süresince hastanın FVIII düzeyi kontrol edilmelidir.
12 2.1.6. Hemofili Hastalığında Kullanılan Laboratuvar İncelemeleri
2.1.6.1. Kanama Bozukluklarının Değerlendirilmesinde Kullanılan Testler a) Kanama zamanı
Trombosit-damar duvarı etkileşmesi ve primer hemostatik tıkacın oluşma süreci saptanır. Ön kola 40 mmHg sabit basınçla 2x5 mm bir kesi oluşturulur ve kanamanın devamı 30 saniyelik aralıklarla izlenir. Normal aralık 1-9 dakikadır. Teknik nedenlerle hataya açık bir yöntemdir. Son yıllarda primer hemostazın gerçekleştiği koşulları taklit eden platelet fonksiyon analizör (PFA-100) ile kanama zamanı ölçümü yapılmaktadır. Birçok merkezde invaziv olmaması, duyarlı olması, teknik faktörlerden daha az etkilenmesi nedeniyle PFA-100 bakılmaktadır. Kanama zamanı trombositopenilerde, trombosit fonksiyon bozukluklarında, afibrinojenemi, ağır hipofibrinojenemilerde, von willebrand hastalığında Herediter hemorajik telenjiektazi, Ehler-Danlos sendromu, osteogenezis imperfekta, küçük damar vaskülitleri, paraproteinemilerde uzun olabilir.
b) Protrombin Zamanı
Bu test sitratlı kandan elde edilen trombositten fakir plazmaya tromboplastin ve kalsiyum klorür eklenmesi ile pıhtı oluşana kadar geçen zamanı ölçer. Pıhtılaşma yolunun ekstrensek ve ortak yolunu değerlendirmemizi sağlar. Her laboratuvarın kendi normal değeri olmakla birlikte PZ’ nin normal değeri foto optik yöntemle 10-14 saniye, manuel yöntemle 12-10-14 saniyedir. Değişik kaynaklı tromboplastin kullanımı ve laboratuvar yöntemlerinden kaynaklanan farklılıkları ortadan kaldırmak özellikle oral antikoagülan tedavide standart bir değer yakalamak için son yıllarda uluslararası normalleştirme oranı (INR) kullanılmaktadır (48). INR ise hasta PZ’sinin normal populasyon PZ’sine bölünmesi ve bu değerin uluslararası duyarlılık indeksi (ISI) üssünün alınması ile hesaplanır. ISI laboratuvarın tromboplastinin normal tromboplastine bölünmesiyle elde edilir ve ticari firmalar tarafından laboratuvara bildirilir. Bu yolda görev alan faktörlerin (FVII, X, V, II, fibrinojen) düzeyi %40-50’den daha fazla azaldığı zaman, lupus antikoagülanı varlığında veya FII, V, VII veya X’a karşı antikor geliştiğinde PZ uzar. Ek olarak beslenme bozukluğu sistemik antibiyotik
13
kullanımı sonucu gelişen K vitamini eksikliğinde, karaciğer hastalıklarında pıhtlaşma faktörlerinin sentezinin azalmasına bağlı olarak da PZ uzar.
c) Aktive parsiyel tromboplastin zamanı
Bu test sitratlı kandan elde edilen trombositten fakir plazmaya kalsiyum klorür, kontakt aktivasyonunu sağlayabilecek ellajik asit, silika gibi maddeler eklenmesiyle pıhtı oluşana kadar geçen zamanı ölçer. Pıhtılaşma yolunun intrinsik ve ortak yolunu değerlendirmemizi sağlar (49). Her labaoratuvarın kendi normal değeri olmakla birlikte 20-45 saniye arasındadır. FVIII, FIX, FXI eksiklikleri ve inhibitör varlığında, FV, FX, protrombin ve fibrinojen eksikliklerinde aPTZ uzar (49). Ortak yolun değerlendirilmesinde PZ daha duyarlı bir yöntemdir. Heparin tedavisinin monitorizasyonunda aPTZ kullanılır.
d) Trombin Zamanı (TT)
Sitratlı plazma örneğine trombin eklenerek pıhtı oluşma zamanı (fibrinojenden fibrin oluşumu) ölçülmesine dayanır (50). Afibrinojenemi, hipofibrinojenemi, disfibrinojenemi durumlarında TT uzar.
e) Faktör düzeyi belirlenmesi
Tarama testleri sonucunda hangi faktör ya da faktörlerde eksiklik olduğu düşünülürse o faktörün plazma düzeyi ölçülerek tanı kesinleştirilebilir
f) Karışım testleri
PZ ve aPTZ’ de uzama saptandığında pıhtılaşma faktörlerinde eksiklik mi yoksa pıhtılaşma faktörlerine karşı gelişmiş bir inhibitör mü olduğunun ayrımının yapılması gerekir. Bu ayrım karışım çalışmaları ile yapılabilir. Hastanın plazması sağlıklı bireyin plazması ile 1:1 oranında karıştırılır. Pıhtılaşma faktör düzeyi %50 ve üzerinde olduğu sürece testler bozulmayacağından 1:1 oranında normal plazmayla karışım sonrası testlerin normale döndüğü görülürse faktör eksikliği tanısı koyulur. Pıhtılaşma faktörlerine karşı gelişen inhibitörler 1:1 dilüsyon sonrası etkinliği kaybolmayacağından testlerde düzelme olmaz. Bu inhibitörler kan örneğine karışmış heparin, antifosfolipid antikorlar, FVIII, IX, X’ a karşı gelişmiş inhibitörler olabilir.
14
Bazı inhibitörler 1:1 dilüsyon ve 37˚C’de iki saat inkübasyon sonrası normal sonuç verebilirler; bu özellik FVIII inhibitörü için karakteristiktir (51).
2.1.6.2. Hemofili Hastalığının Laboratuvar Bulguları
Hemofili hastalarında pıhtılaşma ve aPTZ uzamış olarak bulunur. Hemofilide tarama testi olarak kullanılan aPTZ plazma faktör düzeyi % 30-40’ ın altına inmedikçe uzamaz ve tipik olarak kanama zamanı, PZ ve trombosit sayımı normaldir. Bu nedenle tanıda en kesin ve güvenilir yöntem faktör düzeylerinin ölçümüdür. aPTZ’ yi uzatan diğer durumlar FVIII ve FIX’ a karşı kazanılmış inhibitörler, FXII, prekallikrein ve yüksek molekül ağırlıklı kininojen eksikliği olabilir. Bu nedenle Hemofilinin ayırıcı tanısında von Willebrand hastalığı, F VIII veya F IX’ a karşı inhibitör varlığı, herediter faktör XI, faktör XII eksikliği, antifosfolipid antikor (lupus antikoagülan) varlığı, heparin karışmış kan numunesi, temas sonucu aktiflenebilen ağır moleküllü kininojenlerin ve prekallikreinin herediter eksikliği akılda tutulmalıdır. aPTZ uzun olarak saptandığında yapılması gereken 1:1 oranında normal olduğu bilinen plazma ile karıştırılarak aPTZ’ nin tekrarlanmasıdır (50, 51). % 50’ den fazla düzelme oluyorsa faktör eksikliği düşünülmelidir. Bundan sonraki aşama kesin tanıya yönelik FVIII, FIX veya FXI aktivitesi bakılmasıdır. Karışım testinde % 50 den fazla düzelme olmuyorsa inhibitör varlığı söz konusudur.
Günümüzde genetik ve moleküler analiz konusundaki gelişmeler ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) teknolojisi sayesinde prenatal olarak hemofili tanısı konulabilmektedir. Taşıyıcı olduğu bilinen annelerin bebeklerine %95 oranında doğumdan önce tanı konulabilmektedir (52). 18-20 haftalık fetüs kanında taşıyıcılık saptanabilmekte, hamileliğin 8-10. haftasında da koryon villüs DNA analizleriyle kesin tanıya varılabilmektedir (53). Ancak taşıyıcı annelerin bazılarında faktör düzeyi %50’ nin altında olabileceği bu nedenle yapılan bu invaziv işlemlerin fetüs üzerinde oluşturabileceği komplikasyonların yanı sıra kanamaya sebep olabileceği unutulmamalıdır. Annede eğer faktör düzeyi %50’ nin altında ise işlem öncesi profilaktik faktör replasmanı önerilmektedir (52).
15 2.1.7. Tedavi
Hemofili hastalarında tedavi FVIII ve FIX yerine koyma tedavisi olarak kanama sırasında veya kanama olmadan profilaksi tedavisi şeklinde yapılabilir. Kanama anında genel önlemlerin uygulanması ilk aşamadır. En sık gözlenen kanama türü olan hemartozlarda eklemi sabit tutma, soğuk uygulama, dışarı kanama durumlarında lokal bası uygulanması önemlidir. Aktif mukozal kanamalarda hematüri haricinde antifibrinolitik ajanların sistemik (Traneksamik asit) kullanımı ve cilt ve mukoza kanamalarında lokal antifibrinolitik ajanların (Fibrin glue) uygulanması faydalıdır. Bu hastalarda NSAİİ gibi trombosit fonksiyon bozukluğuna yol açabilecek ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. İntravenöz veya intramuskuler enjeksiyon uygulandıktan sonra uygulama bölgesine 3-5 dakika bası yapılması ve soğuk uygulama önerilmektedir. Kan alınacak veya intravenöz tedavi uygulanacaksa mümkünse derin venler yerine yüzeyel venler tercih edilmelidir.
Primer profilaksi, ağır hemofili tanısı konulan bireylere, potansiyel kanama riskinden dolayı hiç kanama atağı olmaksızın başlanan tedavi yöntemidir. Sekonder
profilaksi; birden fazla eklem kanaması olmuş olan ancak fizik muayene veya
radyolojik olarak eklem hasarının olmadığı bireylere başlanan ve uzun yıllar devamı öngörülen profilaksi uygulamasıdır. Tersiyer profilaksi; yaşı kaç olursa olsun radyolojik veya fizik muayene ile artropati varlığı gösterilmiş olan bireylere uygulanan profilaksi yöntemidir. Dünya Sağlık Örgütü ve Dünya Hemofili Federasyonu “Hemofili hastalarında erken yaşta profilaktik tedavi başlatılmasının en uygun yaklaşım” olduğunu ifade etmektedir. Primer profilakside amaç eklem ve diğer ciddi kanamaları önlemektir (54). Eklem içi kanamaların az sayıda da olsa hasarlayıcı olabileceği bilinmektedir. Profilaksi başlanması hasarı geri döndürmez, bazen ilerlemeyi durduramayabilir. Bu nedenle eklem hasarlanmasında profilaksinin başlanma zamanı önem taşır. Ancak erken yaşta primer profilaksi tedavisinin başlandığı çocukların eklem yapısı ile kanadıkça tedavi alan çocukların eklem yapısı MRG ile uzun dönem sonunda karşılaştırıldırğında primer profilaksi alanlarda eklem hasarının daha az olduğu bilinmektedir (55). Kısa-süreli profilaksi (intermittan
16
replasman tedavisidir. Cerrahi girişimden sonra iyileşme dönemi süresince yapılan profilaksi tedavisidir.
Profilaksi uygulamalarında faktör dozu; Periferik venöz yolla 30-50 İÜ/kg/g, haftada 1-2 gün faktör uygulaması şeklinde başlanır, 20-40 İÜ/kg/g, haftada 2-4 güne kadar çıkılır. Doz ve haftalık gün sayısı hastaya göre bireysel olarak ayarlanır. Hastalar arası farmakokinetik farklar olabileceği akılda tutulmalıdır. Profilakside sağlanan stabil en düşük faktör konsantrasyonu infüzyon sonrası ulaşılan tepe değerinden çok daha fazla önem taşır. Hasta için dozun uygunluk ve yeterliliği verilen faktör miktarı ile değil, klinik etkinlik ile değerlendirilir.
2.1.7.1. Faktör Replasman Tedavisi
Hemofili A hastalarında kanama ataklarında faktör VIII tedavisi kullanılır. Taze donmuş plazma ve kriyopresipitat tedavisi de faktör VIII içerdiği için tedavi de kullanılan diğer ajanlardır. Faktör VIII 1 İÜ/kg verildiğinde, plazma faktör VIII düzeyi %2 artar, yarılanma ömrü 8-12 saattir. İlk verilecek, kilo başına yükleme dozu hesaplanır ve doz ayarlaması yapılır. Hemofili hastaları için plazma kaynaklı ve rekombinant ürünler bulunmaktadır.
Verilecek faktör VIII miktarı = [Hedeflenen faktör düzeyi – Hastanın faktör düzeyi] x kg x 0.5 formülü ile hesaplanır.
Eğer başlangıçta hedeflenen faktör düzeyi korunmak isteniyorsa bu yükleme dozunun yarısı 8-12 saatte bir tekrarlanır. Faktör tedavisi damar içine yavaş bolus şeklinde uygulanır ve erişkinde 3 ml/dakika, çocukta ise 100 İÜ/ dakikayı maksimum doz olmalıdır.
Hemofili B de FIX’un dağılım hacmi FVIII’in yaklaşık iki katıdır ve yarılanma ömrü 24 saattir. 1 U /kg FIX uygulandığında plazma FIX düzeyini % 1 artırır. Hedef faktör düzeyinin devam ettirilmesi için yükleme dozunun yarısı 18-24 saat aralıklarla verilmelidir.
17 Tablo-2. Kanama yeri ve hemofili tipine göre yerine koyma tedavisinin doz ve süresi
Kanama yeri
HEMOFİLİ A HEMOFİLİ B
Hedef düzey Gün sayısı Hedef düzey Gün sayısı
Hemartroz %40-60 1-2 gün yanıt yeterli değilse daha uzun %40-60 1-2 gün yanıt yeterli değilse daha uzun
Kas içi kanaması (iliopsoas hariç) %40-60 2-3 gün yanıt yeterli değilse daha uzun %40-60 2-3 gün yanıt yeterli değilse daha uzun İliopsoas kanaması Başlangıç Devam %80-100 %30-60 1-2 7-10 gün, bazen sekonder profilaksi olarak fizyoterapide daha uzun %60-80 %30-60 1-2 3-5 gün, bazen sekonder profilaksi olarak fizyoterapide daha uzun MSS/Kafa Travması Başlangıç Devam %80-100 %50 1-7 8-21 %60-80 %30 1-7 8-21 Boğaz/boyun Başlangıç Devam %80-100 %50 1-7 8-14 %60-80 %30 1-7 8-14 Sindirim sistemi Başlangıç Devam %80-100 %50 1-6 7-14 %60-80 %30 1-6 7-14 Üriner sistem %50 3-5 %40 3-5 Derin laserasyon %50 5-7 %40 5-7 Major cerrahi* İşlem öncesi İşlem sonrası %80-100 %60-80 %40-60 %30-50 1-3 4-6 7-14 %60-80 %40-60 %30-50 %20-40 1-3 4-6 7-14 *
Major cerrahi girişimler; Ortopedik işlemler, Gastrointestinal işlemler, Kardiyovasküler Girişimler, Göze yönelik girişimler, Genitoüriner işlemler, Diş kökü kırıklarının geliştiği çekimler, çoklu diş çekimleri, molar diş çekimi, Tonsillektomi, Karaciğer biopsisi, Sünnet
Verilecek faktör IX miktarı = [Hedef faktör düzeyi – Hastanın faktör düzeyi] x kg x 1
formülü ile hesaplanır. Kanamanın yeri ve şiddetine göre faktör replasman tedavisi şeması tablo-3 de bulunmaktadır.
18
Genel olarak; orta şiddetteki kanama ataklarında (hemartroz, ilerlemiş yumuşak doku kanaması) faktör VIII 20-25 İÜ/kg uygulanır, 12-24 saat içinde bulgular devam ediyorsa tedaviye devam edilmelidir. Ağır kanamalarda (MSS, cerrahi, ciddi travma) Faktör VIII: Başlangıç 50 İÜ/kg, sonra 12 saat arayla 25 İÜ/kg, faktör IX: Başlangıç 80-100 İÜ/kg, sonra 18-24 saat arayla 40-50 İÜ/ kg uygulanır. Tedavi süresi ortalama 10-21 gündür.
2.1.7.2. Taze Donmuş Plazma (TDP)
Plazmaferez ya da tam kanın şekilli elemanlarının santrifügasyonu ile elde edilir. İçinde tüm pıhtılaşma faktörleri, globülin ve albumin bulunur. Eğer plazma alındıktan sonra ilk 6 saat içinde dondurulursa buna taze donmuş plazma (TDP) denilir. İstenen faktör düzeyine ulaşmak için aşırı miktarda ürüne ihtiyaç duyulur. Volüm yüklenmesine neden olacağı için ağır tip hemofili hastalarının kanamalarında ve cerrahi girişimlerde kullanışsızdır, ancak minör kanamalarda ve hafif tip hemofilililerde faydalıdır. Günümüzde hemofili hastalığının tedavisinde önerilmez ancak faktör konsantresine ulaşılamadığı durumlarda kullanılabilir. TDP 200-250 ml hacmindedir ve mililitrede 0.6-0.9 ünite FVIII ve vWF, 0.9-1 ünite F IX içerir. Günlük uygulamada TDP 15-20 mililitre/kilogram dozunda verilir.
2.1.7.3. Kriyopresipitat
Faktör IX içermediğinden hemofili A ve von Willebrand hastalarında tedavi edici iken hemofili B hastalarında etkisizdir. TDP’ye oranla daha az volümde daha çok faktör aktivitesi sağlayabilmektedir.
2.1.7.4. Desmopressin ((1,8-Desamino-D-Arginine vazopressin, DDAVP)
Endotelden FVIII salınımını sağlayarak plazma faktör seviyesini 2-6 kat
arttırabilir ve Hafif hemofili hastalarında hafif kanamalarda tedavide kullanılabilir Ağır hemofililerde yararı tartışmalı olmakla beraber orta ve hafif hemofili hastalarında DDAVP'nin faktör VIII düzeyini arttırdığı gözlenmiştir. Bu hastalarda 0,3 μg/kg dozda infüzyon sonrası faktör VIII düzeyi 2-3 kat artış göstermiştir. Bazı
19
hastalarda etki gözlenmeyebilir. Endikasyonu orta ve hafif hemofili hastaları ile faktör düzeyi 0,5 U/ml altındaki hastalardır. Antidiüretik hormon(ADH) salgılanmasının aşırı derecede arttığı stres durumlarında trombositer agregan bir etki oluşturur. 30-60 dakikada etki başlar ve 6-12 saat sürer. İkinci doz 12 saat sonra verilmelidir. İlacın nazal ve iv formu arasında doz farkı bulunmaktadır. İlacın nazal formu 50 kg altında tek puff (150 mcg) 50 kg üstünde 2 puff veya iv olarak 0.2 mcg/kg dozda verilir.
Hipotansiyon, hipertansiyon, flushing, taşiflaksi, baş ağrısı, karıncalanma hissi gibi yan etkileri vardır. Ayrıca sıvı tutulumuna bağlı hipervolemi ve hiponatremi gelişebilir.
2.1.7.5. Fibrin yapıştıcılar
Pıhtılaşma mekanizmasının en temel parçalarından olan fibrin kanın alt ürünlerine ayrılması ile bazı hemofili merkezlerinde 1992' den itibaren kullanılmaya başlanmıştır. Türkiye’de de BERİPLAST-P (Behring – Almanya) ve TISSEEL-KIT (Baxter – Amerika) olmak üzere iki fibrin yapıştırıcı ajan piyasa da bulunmaktadır. İçerisinde fibrinojen, trombin ve faktör VIII içerirler. Arteryal ve ağır venöz kanamalarda fibrin tutkalı kullanılması önerilmemektedir (54).
2.1.7.6. Antifibrinolitik ajanlar
Traneksamik asit ve epsilonaminokaproik asit plazminojen aktivasyonunu
inhibe ederek pıhtı stabilizasyonunu sağlar. Mukozal kanamalarda etkindir. Oral kavite, epistaksis ve menorajide kullanımı etkindir. Oral uygulamada 15-25 mg/kg/doz, 8 saat arayla, 5-10 gün önerilir. Parenteral uygulamada ise 10 mg/kg/doz (maksimum 500 mg), 8 saat arayla yavaş infüzyonla verilmelidir. İlk tedavi dozundan 7-14 gün sonra dokunun hasarına göre tekrar vermek gerekebilir. Antifibrinolitik ajanlarla beraber yoğunlaşmış faktör IX tedavisi tromboz riskini arttırdığı için protrombin kompleksi kullanılmamalıdır Hematüride pıhtı oluşumuyla üreterlerin tıkanmasına yol açabileceği için kontraendikedir.
20 2.2. Hemofili Hastalığında Görülen Kronik Komplikasyonlar
Hemofili hastalığının seyrine bağlı olarak oluşan temel olarak 3 kronik
komplikasyonu bulunmaktadır. Bu komplikasyonlar; hemofilik artropati gelişimi, İnhibitör gelişimi ve enfeksiyöz komplikasyonlardır.
2.2.1. Hemofilik Artropati
Hemofilide en sık rastlanan kas-iskelet sistemine ait komplikasyon
hemartrozdur. En fazla alt ekstremitelerde görülen hemartroz, ağır hemofili hastalarının yaklaşık % 90’ nında gözlenmektedir. Hemartroz; faktör eksikliğinin derecesi, eklemin tipi, daha önceden o ekleme kanama olup olmaması, hastanın yaşı, faktöre karşı inhibitör olup olmaması gibi nedenlere bağlı olarak gelişir. Normal koşullarda eklem boşluğunda kan bulunmaz. Ancak eklem içine herhangi bir sebeple kanama olması, inflamasyondan sorumlu hücre grubunun aktivasyonuna neden olur. Özellikle monosit ve makrofaj kaynaklı IL-1, IL-6 ve TNF-α bir yandan inflamatuar süreci başlatırken bir yandan da kemotaktik etki göstererek bu bölgeye diğer inflamatuar hücrelerin göçünü aktive eder. Oluşan tablo kontrolsüz bir inflamatuar süreç olarak yorumlanabilir. Sonucunda da ortaya çıkan süperoksit radikalleri, parçalanan hücrelerden açığa çıkan lizozomal enzimler sinovyum, kıkırdak ve kemik doku harabiyetine kadar devam edebilecek progresif bir süreci tetikler.
Eklem içine olan multiple kanamalar her defasında bu inflamatuar sürecin yaşanmasına sebep olur ve sinoviyal proliferasyon, yeni damar oluşumu ve eklem içine uzanan villöz yapılar belirir. Eklemde progresif bir dejenerasyon meydana gelerek hemofilik artropati (hemofilik artrit) görülür. Hemartozda en sık tutulan eklem dizdir. Bunu sırasıyla dirsek, ayak bilekleri, kalça ve omuz izler. Diz ekleminin en sık tutulan eklem olmasının nedeni; üzerine binen yükün fazla olması, üç düzlemde de hareket etmesi, içsel kemik stabilitelerinin olmayışıdır. Tekrarlayan kanamalarla epifizlerde kanlanma artışı ile birlikte ossifikasyon hızlanır, kemiklerde hipertrofi olur. Bu değişiklikler ise kemikler arası uzunluk farkı, eklemlerde açılanma
21
gibi yapısal deformitelere yol açar. Bu dönemi 20-30’ lu yaşlarda ortaya çıkan eklen hasarının iyice belirginleştiği, hareketlerin kısıtlandığı kronik hemofilik artropati oluşumu izler.
Hemofilik artropatiye bağlı eklemin çevresindeki kemik yapılarda osteopeni ve osteoporoz gelişimi de bu hastalarda bir başka kronik komplikasyondur. Bu hastalarda artropatiye bağlı olarak gelişen hareket kısıtlılığı beraberinde immobiliteye ve bunun sonucu olarak da kemik minereal dansitesinde azalmaya sebep olmaktadır. Hemofili hastalarında artropati gelişimini önlemek için tekrarlayan kanamaların önüne geçebilmek temel amaçtır. Bunun yanı sıra düzenli ve kontrollü fizik egzersiz (eklem stabilitesini arttırdığı için) ve obez hastalar için kilo vermek diğer koruyucu önlemlerdir. Hemofilik artropati geliştikten sonra ise sinovektomi, artrodez veya eklem replasman tedavisi gerekliliğe göre uygulanabilen yöntemlerdir.
2.2.2. İnhibitör gelişimi
İnhibitör gelişimi hemofili tedavisinin en sık rastlanan ve en ciddi
komplikasyonudur. Olayın temeli tedavide uyguladığımız faktör proteinine karşı vücudun antikor geliştirmesi ve onu artık tolere etmemesidir. Immunglobulin G sınıfından olan bu antikorlar IgG4 alt grubundandır. Hemofili A hastalarında Hemofili B hastalarına göre inhibitör gelişimi daha sıktır. Hemofili B hastalarında inhibitör varlığı değerlendirilen popülasyona göre değişmekle birlikte ağır Hemofili B hastalarında % 3-5 civarında bildirilmiştir. İnhibitör gelişmiş olan Hemofili B hastalarında anaflaksi, nefrotik sendrom gibi spesifik durumların görülme sıklığı da artmıştır (56, 57).
Hastaların çoğunda yaklaşık % 80 hemofili-A hastasında faktör uygulamaları tolere edilir ve inhibitör gelişmez ancak ağır hemofili A hastalarının % 25-30’ unda; orta ve hafif Hemofili A hastalarının da % 3-13’ ünde inhibitör gelişimi görülür. Tüm hemofili hastalarında en az yılda 1 kez inhibitör tarama testi yapılması önerilmektedir. Ayrıca ilk 20 uygulama günü tamamlandıktan sonra 10 uygulama
22
günü sonrası kontrol yapılması; ağır kanamalar veya operasyonlar sonrası yani yoğun veya uzun süreli FVIII kullanımlarından 7-10 gün sonra test yapılması tavsiye edilir. İlk 50 uygulama günü tamamlandıktan sonra risk azaldığı için 6 ayda bir kontrol etmek yeterlidir. Ayrıca tüm cerrahi girişimlerden (diş çekimi ve sünnet dahil) önce mutlaka inhibitör tarama testi yapılması tavsiye edilmektedir. Uygulanan yeterli profilaksiye rağmen kanamanın durmaması, hemostaz için daha yüksek faktör tedavisine ihtiyaç duyulması ayrıca tedavi sonrası FVIII aktivitesi ölçüldüğünde hedeflenen düzeylere ulaşılamadığı gibi <%1 gibi çok düşük sonuçların elde edilmesi, yeterli dozda uygulanan FVIII tedavisine rağmen, aPTZ testinde beklenen kısalmanın
gözlenmemesi gibi labaratuvar verileri varlığında inhibitör gelişiminde
şüphelenilmelidir. İnhibitör varlığı faktör tedavisine yanıt alınamaması durumlarında akla gelmelidir. Hastalarda rutin taramalarda dahi inhibitör saptanabilir.
İnhibitör miktarı hastanın % 100 olan FVIII aktivitesini yarı yarıya azaltan yani %50'sini inaktive eden inhibitör aktivitesi 1 Bethesda Ünitesi (BÜ/ ml) olarak tanımlanmaktadır. İnhibitörden şüphelenildiğinde inhibitör tarama testi (karışım testi) yapılır. Tarama testi pozitif olanlarda kesin tanı ve inhibitörün titresi modifiye Bethesda testi ile saptanır. Bethesda testi ile >0,6 BÜ/ml olan düzeyler pozitif olarak kabul edilir. Hastada titre 5 BÜ/ml' yi aşmıyorsa Düşük Titreli İnhibitör denilir. FVIII tedavisi ile titre 5 BÜ/ml' den daha az yükseliyor ise düşük yanıtlı inhibitör (Low responder) olarak tanımlanır. Bu hastaların yaklaşık yarısında izlemde inhibitör kendiliğinden kaybolabilir (geçici inhibitör). Kaybolma günler hatta haftalar alabilir. FVIII uygulaması ile titre>5 BÜ/ml oluyorsa yüksek yanıtlı inhibitör (High responder) denilir. Özelikle bu hasta grubu klinikte en çok sorun yaratan gruptur. Bu hasta grubunda geçici inhibitör olması nadirdir. Faktör uygulamasını takiben 2-3 gün içinde yüksek inhibitör yanıtı gelişir ve 7-21 günde en yüksek titreye ulaşır ve uzun yıllar kanda inhibitör varlığı görülür (58).
İnhibitör gelişme riski her yaş için farklılık göstermektedir. İlk 5 yaştaki çocuklarda özellikle 50 faktör ünitesi uygulama sürecinde ortaya çıkar. İnhibitör gelişiminden hemen sonra hedef eklem gözlenir. İnbitör gelişiminde rekombinant ya da plazma kaynaklı faktör kullanımı arasında bir fark olup olmadığı halen araştırma
23
konusudur. Ancak bilinen bir risk faktörü vardır ki; hemofilili aile bireylerinden birinde inhibitör gelişmiş ise diğer bireylerde de inhibitör gelişme ihtimali yüksektir (54).
Tablo-3. Baypas edici ajanların özellikleri Bypass edici
ilaçlar Rekombinant FVIIa Aktive PCC Kompleksi
Kaynağı Rekombinant Plazma kaynaklı
Etki Mekanizması
rFVIIa ile DF veya aktive
trombosit FXa ve Protrombin ile
Hazırlanması 1 mg=1 cc 2 mg=1 cc 500 IU= 20 cc
Uygulama
Süresi 2-5 dakika bolus 15-30 dakika yavaş infüzyon
Doz ve Günlük Uygulama sınırı
90 µg/kg 2-3 saat aralarla 2- 3 kez veya 1× 270 µg/kg
50-100 IU/kg 6-12 saat aralarla(max tek doz:100 IU/kg;
günlük max:250 IU/kg) Tromboz riski
Olası Olası (en üst sınır dozlarda risk
daha çok artar)
Başarı şansı % 79- 92 % 64-91
Labaratuar
izlemi TEG ve Trombin ölçümü ile TEG ve Trombin ölçümü ile
Traneksamik asit ile kullanımı
Gereğinde birlikte
kullanılabilir Birlikte kullanılması önerilmez
Anamnestik
Yanıt* Yoktur % 30 riski vardır
*
Tedavisi sonrasında inhibitör yanıtın kamçılanarak 5 BU/mL nin üzerine çıkmasıdır.
İnhibitör gelişen hastalarda kanama kontrolünü sağlamak çok daha zor olmaktadır. Bu sebeple inhibitör gelişimine yönelik tedaviler gündemdedir. Yüksek yanıtlı inhibitör varlığında immun tolerans tedavisinin (İTT) öncelikle denemesi; düşük yanıtlı inhibitör varlığında da 6 ay kadar kendiliğinden veya faktör tedavisine rağmen kaybolması beklendikten sonra başlanması önerilmektedir. İnhibitör titresi <10 BÜ olduğunda İTT başlanan olgularda İTT başarı oranı daha yüksek olduğundan
24
İTT başlamak için titrenin <10 BÜ olana kadar beklenmesi önerilir. Bu titreye genellikle ilk 12 ay içinde ulaşılır. Bu dönemde kanama ataklarının tedavisi baypas edici ilaçlarla yapılmalıdır. Baypas edici ajanların özellikleri tablo-4 de yer almaktadır. Akut kanamada inhibitörlü hastalarda hiçbir tedavi faktör tedavisi kadar başarılı olamamaktadır. Hastalarda kanamayı durduran yani hemostazı sağlayabilecek temel tedavi yaklaşımı baypas edici ilaçların (faktör VIIa veya Aktive ya da normal protrombin kompleks konsantresi (aPCC)) kullanılmasıdır.
Bu tedaviler faktör VIII veya faktör IX'a gereksinme göstermeden faktör Xa
aktivitesi oluşturduklarından inhibitörlü hastalardaki kanamaların
durdurulabilmesini sağlarlar. APCC faktör II, VII, IX ve X' u içermektedir. İnhibitörlü hastalarda akut kanamalarda; yüksek inhibitör düzeyi olan veya inhibitör düzeyi bilinmeyen hastalarda Baypas edici ilaçlardan (rFVIIa veya aPCC) biri kullanılmalıdır. Düşük titreli (<5BU/ml) inhibitör varlığında ise Bu hastalarda tedavide FVIII kullanılabilir. 8-12 saat aralarla inhibitörsüz dönemde kullanılan FVIII dozundan 2-3 kat yüksek dozlarda (genellikle 50-100 İÜ/kg) FVIII uygulanması gerekir.
Hastalarda immun tolerans tedavi yöntemi 2 şekilde olabilir. 100 İÜ/kg FVIII dozu 12 saat aralarla kullanılan Bonn protokolü ve 20-50 İÜ/kg dozlarda haftada 2-3 gün FVIII kullanılan düşük doz yaklaşımı. Her ikisi içinde başarı ansı arasında bir fark olmadığından (% 50-80) tedavide maliyet ve hasta rahatlığı açısından daha düşük doz yaklaşımını tercih etmek daha uygun olabilir.
2.2.3. Enfeksiyöz Komplikasyonlar
İnsan plazma kaynaklı faktör konsantreleri elde edilirken günümüzde donörün işlem öncesi taranması, viral inaktivasyon işlemleri gibi pek çok mekanizma sayesinde enfeksiyöz organizmaların alıcıya geçişi engellenebilmektedir (59). Ancak bu tekniklerin kullanılmaya başlanmasından önceki dönemlerde 1970-1980 arasında hemofili hastalarında Hepatit B, Hepatit C ve HIV enfeksiyonuna sık rastlanmaktaydı (60, 61). Yapılan bir çalışmada 1985 öncesinde bir kez infüzyon sonrası hemofili hastalarında anti-HCV pozitifliği % 83 saptanırken 1985-1991 yılları arasındaki bir
