T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
METASTATİK OVER KANSERLİ HASTALARDA HORMON RESEPTÖR
DURUMUNUN PROGNOZ VE TEDAVİ YANITI İLİŞKİSİNİN
RETROSPEKTİF OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Süleyman POLATER
DANIŞMAN Doç. Dr. Burcu ÇAKAR
II ÖNSÖZ
İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim boyunca bilgisi ve deneyimiyle desteğini hep yanımda hissettiğim başta Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. S.Fehmi Akçiçek ve tüm İç Hastalıkları Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri'ne,
Öğretim Üyeliği dışında bütün çalışmalarımız ve sosyal hayatımızda kıymetli bir ağabey olarak hep yanımda duran Sayın Doç. Dr. Devrim Bozkurt'a,
İlk tez öğrencisi olmaktan gurur duyduğum, bilimsel yaklaşımı ve hekimlik anlayışıyla kendime örnek aldığım Sayın Doç. Dr. Burcu Çakar'a,
Tezime katkılarından dolayı Sayın Prof. Dr. Erhan Gökmen'e ve Prof. Dr. Osman Zekioğlu'na
Tezimin istatistiksel analizinde desteklerini esirgemeyen Sayın Ömer Faruk Dadaş'a İç Hastalıkları kariyerime birlikte başladığım bütün araştırma görevlisi arkadaşlarıma, bilim dalımızın kıymetli hemşireleri ve bütün çalışanlarına,
Eşimle tanıştıktan sonra ikinci bir aile olarak gördüğüm Sayın Fatma Çetin'e Sayın Uzm.Dr. Osman Yaşar Öz'e, Sayın Emine Betül Öz'e , Sayın Usame Öz'e, Sayın Talha Öz'e Sayın Sena Öz'e
Hayatımın her anında her şartta ve her koşulda desteklerini hissettiğim, insanlığımı hekimliğimi şekillendirmekte en büyük pay sahibi, evlatları olduğum için binlerce kez şükrettiğim babam Mehmet Polater'e annem Feride Polater'e ve kardeşim, oyun arkadaşım, kendisine bir şeyler öğretirken hayatı birlikte öğrendiğim kardeşim Sibel Yaldız'a ve eşi Gökay Yaldız'a
Gözümün aydınlığı oluşuyla hayatıma eşsiz bir güzellik katan, her an desteğim ve iki ömür yol arkadaşım Kevser Polater'e ve evliliğimizin en tatlı hediyeleri kendileri ile oyun oynarken her şeyi unuttuğum kızım Hafsa'ya ve oğlum Mehmet'e,
Sonsuz teşekkürlerimi sunarım...
Dr. Süleyman Polater
III İÇİNDEKİLER KISALTMALAR LİSTESİ ... V ŞEKİLLER DİZİNİ ... VI TABLOLAR DİZİNİ ... VII ÖZET ... VIII ABSTRACT ... X 1. GİRİŞ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3 2.1. Over Kanseri ... 3
2.1.1.Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri ... 3
2.1.2. Genetik Faktörler ... 4
2.1.3. Çevresel Faktörler ... 4
2.1.4. Koruyucu Faktörler ... 4
2.1.5. Over Kanseri Histopatolojileri ... 5
2.1.5.1. Yüksek Dereceli Seröz Over Kanseri: (YDSOK) ... 5
2.1.5.2. Düşük Dereceli Seröz Over Kanseri (DDSOK) ... 5
2.1.5.3. Endometrioid Karsinom (EK) ... 6
2.1.5.4. Berrak Hücreli Karsinom (BHK) ... 6
2.1.5.5. Musinöz Karsinom (MK) ... 6
2.2. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri (ER ve PR) ... 7
2.2.1. Reseptörler ile ilgili bilgiler ... 7
2.2.2. Endokrin Tedaviler ... 7
2.2.3 Over Kanserinde Östrojen ve Progresteron Reseptörünün Yeri ... 9
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 11
3.1. Çalışma Verileri ... 11
IV 4. BULGULAR ... 12 5. TARTIŞMA ... 25 6. SONUÇ VE ÖNERİLER ... 30 7. KAYNAKLAR ... 32 8. EKLER ... 42
V
KISALTMALAR LİSTESİ
YDSOK : Yüksek Dereceli Seröz Over Kanseri HGSOC : High Grade Serous Ovarian Carcinoma EK : Endometrial Karsinom
EC : Endometrial Carcinoma BHK : Berrak Hücreli Karsinom CCC : Clear Cell Carcinoma MK : Müsinöz Karsinom MC : Musinous Carcinoma
DDSOK : Düşük Dereceli Seröz Over Kanseri LGSOC : Low Grade Serous Ovarian Cancer ER : Östrojen Reseptörü
PR : Progesteron Reseptörü
VI
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1. Evrelere göre sağkalım karşılaştırması ... 15
Şekil 2. Hormon gruplarına göre sağkalım ... 16
Şekil 3. Hormon pozitifliğine göre sağkalım ... 17
Şekil 4. Hormon pozitifliğinin nüks zamanına etkisi ... 18
Şekil 5. Hormon reseptör gruplarının sağkalım eğrileri ... 21
Şekil 6. PR durumuna göre sağkalım tablosu ... 22
Şekil 7. PR gruplarına göre relaps zamanı ... 22
VII
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 1. Tüm grupta evrelere göre dağılım ... 12
Tablo 2. Tüm grupta hormon reseptör durumu ... 12
Tablo 3. Evrelere Göre Hormon Reseptör Durumu ... 13
Tablo 4. Lenf Nodu Tutulum Oranları ... 13
Tablo 5. Hastaların tümör histolojilerine göre dağılımı ... 14
Tablo 6. Genel grupta metastaz pozitifliği ... 14
Tablo 7. Hormon reseptör pozitifliğinin lenf nodu pozitifliğine etkisi ... 18
Tablo 8. Tümör histolojilerine göre hormon pozitiflik durumu... 19
Tablo 9. Evrelere göre hormon durumu ... 19
Tablo 10. Hormon reseptör durumunun kemoterapi hat sayısına etkisi ... 20
Tablo 11. İyi prognoz beklentili hasta grubu ... 20
Tablo 12. Progesteron Reseptör Durumuna Göre Uzak Metastaz Varlığı ... 23
VIII ÖZET
GİRİŞ: Over kanseri jinekolojik kanserler arasında görülme sıklığı açısından ikinci, ölüm nedenleri açısından birinci sıradadır. Dünya genelinde yılda yaklaşık 239.000 kişi over kanseri tanısı alırken 152.000 kişi over kanserine bağlı nedenlerle hayatını kaybetmektedir. Sıklıkla ileri evrelerde tanı konulan hastalıkta 5 yıllık mortalite %50 civarındadır. Over kanserlerinin %95'i yüzeyel epitelyal kökenli kanserlerdir. Over kanserlerinin çok büyük bir kısmı Östrojen (ER) ve progesteron reseptörü(PR) taşımaktadır. Meme kanserindeki duruma benzer olarak, ER ve PR pozitifliği ile over kanseri prognozu arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar yapılmış ve farklı sonuçlar elde edilmiştir.
METOD: Çalışmamıza 2010-2017 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalı'nda takip edilen hastalar dahil edildi. Bu hastaların demografik bilgileri, histolojik alt tipleri, ER ve PR durumları, metastaz ve lenf nodu durumları, takip süreçleri, tedavileri, tedavi yanıtları, sağkalım verileri kaydedildi.
BULGULAR: Çalışmaya 189 hasta dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 54.4±10.9' tü. Hastaların %11.7 si evre 1, %12.1'i evre 2, %52.4'ü evre 3, %23.8'i evre 4'tü. Hormon reseptör durumlarına bakıldığında 57 si ER+,PR+, 83'ü ER+ PR-, 6'sı ER-PR+, 43'ü ER-PR-'ti. Hastaların 11'i(%5.9) DDSOK, 109'u(%58.3) YDSOK, 16'sı (%8.6) MK, 10'u (%5.3) EK, 19'u(%10.2) BHK, 22'si (%11.8) mikst histolojideydi. 38 hastada tanıda metastaz mevcutken 151 hastanın tanı anında uzak metastazı yoktu. 5 yıllık sağ kalım %50 olarak saptanırken sağkalımın en önemli belirteci evre olarak izlendi. ER ve PR'ye göre oluşan dört alt grup (ER+PR+, ER+PR-,ER-PR+,ER-PR-) arasında istatistiksel olarak anlamlı sağkalım farkı saptanmadı. Hormon pozitif hastalarda tanı anında belirgin olarak daha fazla lenf nodu pozitifliği mevcuttu. PR pozitifliğine göre analiz yapıldığında PR+ grubun sağ kalımı PR - gruba göre anlamlı olarak daha iyiydi. Yine PR+ grubun tedavi sonrası nüks süreleri de PR- gruptan daha uzundu.
SONUÇ: Hasta grubumuzda PR pozitif grubunun belirgin olarak daha iyi prognoza sahip olduğu saptandı. Bu grubun çok önemli bir kısmının ER+PR+ gruptan olması nedeniyle reseptörlerin birlikte pozitifliğinin bu sonucu doğurduğu söylenebilir. ER-PR+ grubun sayı olarak az olması nedeniyle ER+ PR+ grupla karşılaştırılması yapılamamıştır. ER pozitifliği tek başına prognostik anlamlı olmasa da hormon pozitif hastaların sağ kalımı daha iyidir. Histoloji gruplarına göre ayrı ayrı analiz sayı yetersizliği nedeniyle yapılamamıştır. Özetle PR
IX
pozitifliğinin olumlu bir prognoz göstergesi olduğu sonucu çıkarılmakla beraber bu sonucu destekleyecek prospektif, geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır.
X ABSTRACT
INTRODUCTION: Ovarian cancer ranks second in terms of frequency among gynecological cancers and first in terms of causes of death. Around 239,000 people worldwide are diagnosed with ovarian cancer annually, while 152,000 people die due to ovarian cancer. 5-year mortality is about 50% in the disease. Ovarian cancer is frequently diagnosed in advanced stages. 95% of ovarian cancers are superficial epithelial cancers. The vast majority of ovarian cancers carry estrogen (ER) and progesterone receptors (PR). Similar to the situation in breast cancer, studies examining the relationship between ER, PR positivity and the prognosis of ovarian cancer have been conducted and different results have been obtained.
METHOD: Patients who were followed up in Ege University Medical Faculty Oncology Department between 2010-2017 were included in our study. Demographic information, histological subtypes, ER and PR conditions, metastasis and lymph node conditions, follow-up processes, treatments, treatment responses, survival data were recorded.
RESULTS: 189 patients to the study. The mean age of the patients was 54.4 ± 10.9. 11.7% of the patients were stage 1, 12.1% were stage 2, 52.4% were stage 3, 23.8% were stage 4. Considering the hormone receptor status, 57 were ER +, PR +, 83 were ER + PR-, 6 were ER-PR +, 43 were ER-ER-PR-. 11 (5.9%) of the patients were LGSOC, 109 (58.3%) were HGSOC, 16 (8.6%) were MC, 10 (5.3%) were EC, 19 (10.2%) were CCC, 22 ( 11.8%) mixed in histology. While 38 patients had metastases in the diagnosis, 151 patients did not have distant metastases at the time of diagnosis. While 5-year survival was 50%, the most important marker of survival was observed as stage. There was no significant survival difference between ER PR groups. Significantly higher lymph node positivity was present at the time of diagnosis in hormone positive patients. When analysis was made according to the PR positivity, the survival of the PR + group was significantly better than that of the PR - group. The recurrence times of the PR + group were longer than the PR- group.
CONCLUSION: In our patient group, the PR positive group had a significantly better prognosis. Since a very important part of this group is from the ER + PR + group, it can be said that positivity of the both receptors results in this outcome. Since the ER-PR + group was
XI
few in number, it could not be compared with the ER + PR + group. Although ER positivity alone is not prognostic, hormone-positive patients survive better. According to histology groups, the analysis could not be done separately due to the insufficient number. In summary, it is concluded that PR positivity is a positive prognosis, but prospective, large-scale studies are needed to support this result.
1 1. GİRİŞ
Over kanseri, jinekolojik kanserler arasında en sık izlenen ikinci kanser türü olmakla beraber jinekolojik kanserlere bağlı ölüm açısından ilk sıradadır. Amerikan Ulusal Kanser Entitüsü’nün verilerine göre en sık görülen jinekolojik kanser olan endometrium kanserinden sonra ikinci sırada over kanseri gelmektedir(1). Bu kanserlerin %95’lik en büyük kısmı epitelyal kökenli olmakla beraber geri kalan kısmını germ hücreli tümörler ve seks kord stromal tümörler oluşturur(2). Over kanseri klinik olarak çok farklı şekilde karşımıza çıkabilir. Tümörün plevral tutulumuna bağlı plevral efüzyon, barsak obstrüksiyonu, derin ven trombozu gibi akut bir tablo ile saptanabileceği gibi rutin taramalarda karşılaşılan adneksiyel kitle, şişkinlik, üriner şikayetler, karın şişliği erken doyma gibi daha non-spesifik bir tablo ile de başvurabilir. Over kanseri sessiz bir seyir izlediği için genellikle ileri evrede tanı konur. Hastalık için risk faktörleri olarak farklı genetik ve çevresel faktörler tanımlanmıştır. Genetik faktörler olarak BRCA1, BRCA2 gibi mutasyonlar tanımlanmıştır. Ayrıca hastaya ve çevreye bağlı faktörler olarak infertilite, nulliparite, endometriozis, obezite, sigara içimi, intrauterin araç kullanımı, hormon replasman tedavisi sayılabilir(3). Hastalığın tanı ve evrelendirilmesi için cerrahi eksplorasyon şarttır. Lenf nodu tutuluşu, pelvik veya uzak metastaz oluşu hastalığın sağ kalımını belirgin olarak etkilemektedir. Kitlenin bir bütün halinde yayılmadan çıkarılması sağ kalımı erken evre over kanserli hastalarda belirgin olarak iyileştirmektedir. Bu sebeple hastalarda biyopsi uygulanmaz. Hastaların yüzde %75'i evre 3 ve evre 4 olarak tanı alır ve bu hastaların tedavisi sitoredüksiyon ve sonrasında sistemik kemoterapidir. Östrojen ve progesteron reproduktif sistemin en önemli iki steroid hormonudur. Bu iki hormon birlikte cinsel özelliklerin gelişimi, uterus gelişimi, oosit maturasyonu gibi önemli işlevlerde rol alır. Over kanserli hastalarda östrojen reseptör pozitifliği literatürde %66 ile %81 oranında değişen yüzdelerde mevcutken bu oran progesteron reseptörü için %59 ile %63 arasındadır (4,5,6). Östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) gibi hormon reseptörlerinin meme kanserinin alt grup tayini ve tedavi seçiminde önemli bir prediktif rolü olmasına karşın; over kanserinde durum bu şekilde değildir. Bazı çalışmalarda hormon pozitifliğinin over kanserinde prognoza olumlu yönde katkısı olduğu sonucuna ulaşırken bazı çalışmalarda ise herhangi bir fark saptanamamıştır(4,7). Ancak obezite, premenapozal durum, nulliparite gibi risk faktörlerinin tanımlanmış olması hormonal etkinin çok önemli olduğunu dolaylı olarak göstermektedir(8). Hormon reseptörlerini hedef alan endokrin tedavilere yanıt oranları %10- 15 olarak saptanmaktadır(9). Bu durumdan hareketle çalışmamızın amacı retrospektif olarak
2
over kanserli hastalarda ER ve PR durumunun, tanı evresi, histolojik alt gruplar tedavi yanıtı,prognoz ve sağkalımla ilişkisini değerlendirmektir.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Over Kanseri
2.1.1.Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri
Over kanseri Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde endometrium kanserinden sonra en sık görülen jinekolojik malignitedir(1). ABD'de yılda yaklaşık 22.000 kadın over kanseri tanısı alır. Over kanserine bağlı yıllık ölüm sayısı 14.000'dir ve jinekolojik kanserler içinde ilk sıradaki ölüm nedenidir(10,11). Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'ne bağlı Globacan verilerine göre Türkiye'de 2018 yılında 3729 kadının over kanseri tanısı aldığı tahmin edilmektedir. İnsidans kadınlarda 9/100.000'dir. İkinci en sık jinekolojik malignitedir ve bütün maligniteler arasında 7. sıradadır(12). ABD'de over kanseri median görülme yaşı 63, median ölüm yaşı ise 70'tir(13).
En sık görülen patolojik tip yüzey epitel kökenli over kanserleridir ve bunların yüksek dereceli seröz (YDSOK), düşük dereceli seröz (DDSOK), musinöz karsinom (MK), endometrioid hücreli karsinom (EK), berrak hücreli (BHK) gibi alt tipleri mevcuttur(2). Overde ayrıca germ hücre kökenli disgerminom, yolk salk hücreli tümör, embriyonel karsinom, koryokarsinom, teratom; seks kord stromal kökenli granüloza hücreli tümör, tekoma, fibroma, sertoli hücreli tümör, sertoli-leydig hücreli tümörler de görülebilir.
Over kanseri gelişimi ile ilgili iki temel mekanizma öne sürülmüştür. Gonadotropinlere maruz kalma ve tekrarlayan ovulasyonlar sonucu over epitelinin harabiyeti kanser gelişiminden sorumlu tutulmuştur. Nullipar kadınlarda doğum ve laktasyon dönemi geçirmedikleri için yaşam boyu ovulasyon sayısı artar. Nullipar kadınlardaki risk artışı bu tezi destekleyicidir. Multipar kadınlarda ve oral kontraseptif kullananlarda yaşam boyu toplam ovulasyon sayısı azalır. Bu grupta yaşam boyu over kanseri riski azalması yine bu tezi destekler niteliktedir. Erken menarş ve geç menapoz over kanser gelişim riskini artırmaktadır. Ovulasyon süresindeki artış, özellikle seröz ve endometrioid tipte olmak üzere, artmış over kanseri riski ile ilişkilidir(14). İnfertilitede over kanseri risk artışını bildiren bazı çalışmalar mevcuttur. Bu risk artışının altta yatan over patolojisine, fertilite yardımcı ilaçlara veya bağımsız olarak nullipariteye bağlı olabileceği düşünülmektedir(11,15,16).
Menapoz döneminde sıcak basmaları, disparoni gibi vulvovajinal semptomların tedavisinde en etkin tedavi hormon replasman tedavisidir. Bu konuda yapılan geniş kapsamlı çalışmalarda hormon replasmanı alan hastalarda hafif bir risk artışı olduğu gösterilmiştir (16,17). Bu risk artışı her beş yıl için 1000'de 0.75 olarak hesaplanmıştır(18).
4 2.1.2. Genetik Faktörler
BRCA 1, BRCA2, RAD51C,RAD51D, Lynch sendromuna neden olan DNA onarım mutasyonları gibi genetik birçok faktör over kanseri ile ilişkilendirilmiştir (19,20).
BRCA1 ve BRCA2 hücre büyümesinin kontrolünü, genomik stabiliteyi sağlayan tümör supresor genlerdir (21). Bu iki gen çift zincirli DNA'da meydana gelen hasarı tamirde çok önemli rol oynamaktadır. Bu genlerdeki eksiklikler kromozomal instabiliteye, ağır anöploidiye ve gen tamirinde alternatif yolakların kullanımına bağlı mutasyonlara neden olmaktadır(22).
2.1.3. Çevresel Faktörler:
Yakın zamanda yayınlanan bir meta-analiz retrospektif olarak rahim içi araçların over kanseri riskini azalttığını gösterirken bu konu ile ilgili yeterli prospektif veri yoktur(23).
Asbest maruziyeti, sigara içimi kesin risk faktörü olarak belirlenirken talk pudrası konusunda kesin bir fikir birliği yoktur (24,25). Azalmış fiziksel aktivitenin risk artışı ile ilgili olduğuna yönelik yayınlar mevcuttur(26,27). Obezitenin hafif risk artışı ile ilişkili olduğuna dair çalışmalar mevcut olsa da başka bazı çalışmalar risk artışı saptayamamıştır(28,29,30).
2.1.4. Koruyucu Faktörler
Oral kontraseptif kullanımının over kanseri riskini azaltıcı etkisi bir çok geniş tabanlı çalışmayla kanıtlanmıştır. Birleşik Krallık'ta yaklaşık 100.000 kadının verileri incelenerek yapılan çalışmada bu risk azalmasının oral kontraseptif bırakıldıktan 30 yıl sonra bile devam ettiğini göstermiştir(31).
Bilateral salpingooferektomi tahmin edilebileceği gibi over kanseri gelişimine karşı mutlak koruyucudur. Ancak dikkat edilmesi gereken nokta cerrahiye rağmen bazı hastalarda peritoneal kanser gelişme riskinin olabilmesidir. Cerrahi girişimin mutlaka fallop tüplerini de kapsaması gerekir. Bunun nedeni seröz tümörlerin gelişiminde tuba epitelinin rol oynamasıdır(32).
Emzirme over kanseri riskini belirgin olarak azaltmaktadır(33). Bu risk azalması emzirme süresinin artmasıyla daha belirgin artmaktadır. Benzer şekilde çocuk sayısının artışı over kanseri riskindeki azalma etkisini daha belirginleştirmektedir.
5 2.1.5. Over Kanseri Histopatolojileri
Histopatolojik olarak over kanseri beş ana başlık altında sınıflandırılır. Bunlar görülme sıklıklarına göre şu şekildedir:
1. Yüksek Dereceli (high grade) Seröz Over Kanseri (YDSOK) 2. Endometrioid Karsinom (EK)
3. Berrak Hücreli Karsinom (BHK) 4. Musinöz Karsinom(MK)
5. Düşük Dereceli (low-grade) Seröz Over Kanseri (DDSOK)
Daha önceleri transisyonel hücreli over kanseri ayrı bir başlık olarak görülmekteyken güncel moleküler çalışmalar bu tipin seröz hücreli karsinomun bir alt tipi olduğunu göstermektedir.
2.1.5.1 Yüksek Dereceli Seröz Over Kanseri: (YDSOK)
YDSOK tüm over kanserleri içinde %70 ile en sık görülen patolojik tiptir. İleri evre kanserler arasında %87 oranında saptanmaktadır. Bu durum bu patolojik alt tipin çok yüksek oranda ileri evrede saptandığını göstermektedir(34). Hastalık genel olarak aşikar metastazlar, omental kek görünümü ile karakterizedir. Hastalık patolojik olarak özellikle artmış mitotik indeks ile karakterizedir. Belirgin nükleer atipi izlenir. Glanduler, mikrokistik, papiller yapılar mevcut over yapısını bozar. Hastaların yaklaşık %80-%90'ı TP53 mutasyonu taşırlar(35).
2.1.5.2 Düşük Dereceli Seröz Over Kanseri(DDSOK)
DDSOK sıklığı over kanserleri içinde %5 seviyelerindedir. Median görülme yaşı 45 civarındadır. YHSOK'a göre daha erken yaşta görülen bu tip geleneksel kemoterapiye daha dirençlidir(36). Mikroskopik olarak YHSOK'tan 10 adet yüksek çözünürlüklü alanda 12'nin altında mitotik figür izlenmesi ile ayrılır. DDSOK ve seröz borderline neoplaziler yüksek oranda KRAS ve BRAF mutasyonları ile birliktedir(37). Bu sebeple genel kanı DDSOK'in borderline seröz neoplaziden köken aldığıdır ve YDSOK'a dönüşüm beklenmez.
6 2.1.5.3 Endometrioid Karsinom (EK)
EK, %10 civarında görülür ve medyan görülme yaşı 56'dır. Çok yüksek oranda erken evrede tanı konulur ve tedaviye iyi yanıtlıdır. Bu durum prognozun iyi olmasına neden olur. Hastaların önemli bir kısmında endometriosis öyküsü vardır. Çoğunlukla iyi diferansiyedir ve uzun tabakalı kolumnar epitel hücreleriyle döşeli bezlerin kribriform proliferasyonu ile karakterizedir(38). PTEN ve CTNNB-1 deki mutasyonlar en sık görülen genetik anomalilerdir (39).
2.1.5.4. Berrak Hücreli Karsinom (BHK)
BHK over kanserlerinin yaklaşık %5'i ila %10'unu meydana getirir. BHK genellikle erken evrelerde tanı konur. Erken evrelerde tanı konulduğunda iyi prognozlu seyrederken ileri evrelerde seröz karsinoma göre daha kötü prognozla gitmektedir. Bu durum özellikle platin bazlı kemoterapilere direnç ile ilişkilidir(40).
BHK paraneoplastik olarak tromboembolik olaylar ve hiperkalsemi ile daha sık ilişkilendirilmiştir. Aynı zamanda EK'da olduğu gibi BHK'da da endometriosis kökeninde gelişim bildirilmiştir(41). ER ve PR pozitifliği bu alt grupta diğer histolojik gruplara göre daha düşüktür. Bu durumun en önemli sebebi olarak hormondan bağımsız endometriosis, demir birikimi ve inflamasyona sekonder patogenez gösterilmektedir(42).
2.1.5.5 Musinöz Karsinom(MK)
Genellikle evre 1 olarak saptanan MK over karsinomları arasında %3-4'lük bir yer tutar(43). Musinöz tümörler daha çok benign musinöz adenomlar ve borderline tümörler olarak görülür. Bu tümörlerde benzer yapısal ve genotipik özellikler bulunması bu tümörlerin karsinoma progrese olabilme potansiyeli olduğunu düşündürmektedir. Musinöz tümörlerde en sık görülen mutasyon K-RAS mutasyonudur ve %50-75 oranında görülür(44).
Bu tümörler dışında overlerde metastatik tümörler, karsinosarkom, borderline tümörler gibi tümörler görülmektedir.
7
2.2. Östrojen ve Progesteron Reseptörleri (ER ve PR) 2.2.1. Reseptörler ile ilgili bilgiler
Östrojen ve progesteron nükleer hormon ailesinden hormonlardır. Bu reseptörler sitozollerde bulunur ve ligand bağlandıktan sonra transkripsiyon faktörleri üzerinden etki gösterir.
Östrojen hücre büyümesini, hücre farklılaşmasını, cinsel özelliklerin gelişimini
sağlayan önemli bir hormondur. Östrojenin ER-alfa ve ER-beta olmak üzere iki adet reseptörü vardır. ER-alfa ve ER-beta overler uterus gibi üreme organlarında sayıca daha çok
bulunmakla beraber , meme, böbrekler , kemik ve yağ dokusunda da mevcuttur(45).
Östrojenin hem genomik düzenleme etkisi hem de plazma membranı üzerinden yaptığı etki ile reprodüktif sistem ve kemik, damar sinir sistemi üzerinde çok önemli etkileri
mevcuttur. Over gelişimi, uterusun proliferasyonu ve implantasyona hazırlanması gibi önemli rolleri vardır. ER-alfa reseptörü kadında meme gelişimi, erkekte sperm maturasyonu için gereklidir(46).
Östrojen yokluğunda osteopeni, osteoporoz sıklığı artmaktadır. Benzer şekilde östrojen eksikliği olan bireylerde kardiyovasküler mortalite, büyük damar hasarı artmaktadır. İnsülin rezistansı ve obezitede de menopoz sonrası kadınlarda artış göstermektedir. Bu durum hem kemik iskelet sistemi, damar yapısı üzerinde hem de obezite, insulin rezistansı ve diyabet gibi metabolik durumlara karşı östrojenin koruyucu özelliğini göstermektedir(47).
Progesteron overler ve uterusta gelişmiş oositlerin salınmasını, implantasyonun kolaylaştırılmasını sağlar. Gebelik esnasında uterusun büyümesini ve myometrium kontraksiyonlarının baskılanmasını destekler. Meme gelişimini, anne sütü sekresyonunu ve santral sinir sisteminde cinsel davranışların düzenlenmesini gerçekleştirir.
Meme kanserinde ER hormon pozitifliği %70-%80 aralığında'ler civarındadır(48,49). Meme kanserinde hormon reseptörlerini hedef alan endokrin tedaviler standart olarak uygulanmaktadır.
2.2.2. Endokrin Tedaviler
Bu grup ilaçlar selektif östrojen reseptor modulatörleri (selective estrogen receptor modulators- SERMs) ve selektif östrojen reseptör baskılayıcıları (selective estrogen receptor down-regulators - SERDs) olarak sınıflandırılır.
8
SERMs grubunda tamoksifen,raloksifen ve toremifen bulunur. Bu moleküller ER'de kompetitif inhibisyon yaparlar ve belli fonksiyonlarda agonist belli fonksiyonlarda antagonist aktivite gösterirler. Hormon reseptörü pozitif meme kanseri tedavisinde ve metastaz önleyici tedavide antagonist etkilerden faydalanılır (50,51).
SERDs grubunun kullanımdaki tek üyesi fulvestrant’tır. ER proteini parçalayarak tam antagonist etki oluşturur. Multiple rekürren epitelyal over kanserinde yapılan bir faz 2 çalışmada CA 125 relapsında tek ajan fulvestrantın iyi tolere edildiği, objektif yanıt oranlarının düşük olduğu ve medyan hastalık progresyonuna kadar geçen sürenin 62 gün olduğu gösterilmiştir(52).
Hormon pozitif meme kanserinde hormon tedavisi standart olmakla beraber over kanserinde ER ve PR pozitif hastalıkta hormonoterapi standart bir tedavi yaklaşımı değildir. Kemoterapi sonrası progrese hastalık, asemptomatik CA 125 yüksekliğinde aktivitesini gösteren çalışmalar literatürde mevcuttur.(53,54)
İleri evre over kanserli hastalarda yapılan bir çalışmada ikinci basamakta tamoksifen ile %10 hastada tam yanıt, %8 hastada parsiyel yanıt ve %38 hastada hastalık stabilizasyonu sağladığı gösterilmiştir(55). Faz 3 randomize kontrollü bir çalışmada, kemoterapi ile karşılaştırılmalı bir değerlendirmede tamoksifenin daha düşük medyan progresyonsuz sağkalım ile ilişkili olduğu, toplam sağ kalımın benzer olduğu gösterilmiştir(56). Literatürde platin bazlı tedaviye direnç gelişen hastalarda sitotoksik kemoterapiye tamoksifen eklenmesinin sinerjistik etki açısından faydalı olabileceğini gösteren çalışma da mevcuttur (57).
Benzer olarak ileri basamakta over kanserinde aromataz inhibitörü etkinliği değerlendirilmiştir. Daha önce metastatik over kanseri nedeniyle en az bir hat kemoterapi alan postmenapozal hastalarda CA125 yüksekliğinde tek ajan letrozol kullanımının hastalık stabilizasyonu sağlayabildiği ve yanıtın yüksek ER ekpresyonu ile ilişkilli olduğu gösterilmiştir(53).
Aromataz inhibitörü letrozolde sıklıkla over kanseri tedavisi açısından araştırılmıştır. 50 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada komplet ya da parsiyel yanıt alınamamakla birlikte stabil hastalık sağlanan hastalarda östrojen ve progesteron seviyeleri progresif seyreden hastalara göre daha yüksek izlenmiştir(54).
9
2.2.3 Over Kanserinde Östrojen ve Progesteron Reseptörünün Yeri
Östrojen over yüzey epitel gelişimini stimule ederken apoptozu inhibe eder. Bu etkiler ile ovaryan karsinogenezde rol oynamaktadır(58). ER pozitiflik oranı over kanserinde %61-79 oranında bildirilmiştir (59).
Over kanserlerinin karşılaştırlmalı olarak alt gruplarında östrojen reseptör pozitiflik oranı ve prognoz ilişkisi değerlendirilmesi mevcut değildir. Ancak farklı alt gruplarda ER pozitifliğinin daha iyi sağ kalım gösterdiğini belirten çalışmalar olmakla birlikte epitelyal over kanserinde ER ve PR durumunun prognoz, metastaz ve rekürrens ile ilgili olmadığını belirten çalımlar mevcuttur(7,60,61,62).
Progesteron reseptörü (PR) ER'den daha az sıklıkla da olsa over kanserli hastarlarda %45-%50 arasında sıklıkla pozitiftir(10, 63). PR ile ilgili yapılan çalışmada yüksek PR ekspresyonunun daha düşük Ki-67 ve S- faz oranları ile ilişkili olduğu bildirimiştir(64). Bu da birçok çalışmada belirtilen yüksek PR pozitifliğinin iyi prognoz ile ilişkilendirilmesini açıklayan faktörlerden biridir.
Progesteronun ovulasyonu önleyici apoptotik etkilerinin over kanseri açısından koruyucu olabileceği düşünülmüştür. Ancak bu konuda yeterli bir klinik çalışma yoktur. Yapılan bir çalışmada ileri evre over kanserli hastalarda, sistemik tedaviye progesteron eklenen hastaların prognozları minimal olarak daha iyiyken erken evre over kanserli hastaların prognozlarında belirgin bir fark gözlenmemiştir(65).
Danimarkalı 773 over kanserli hastada yapılan çalışmada histolojik alt gruptan bağımsız olarak ER ve PR'nin birlikte pozitif olduğu grubun hastalık seyri ER ve PR negatif gruba göre daha iyi olarak saptanmıştır(5). Bu çalışma farklı olarak ER ve PR açısından muhtemel dört kombinasyon (ER+ PR+, ER+ PR-, ER-PR+, ER-PR-) içinde ER+,PR+ grubun prognozunun istatistiksel anlamlı olarak daha iyi olduğu sonucuna varmıştır. Bu durum ER ve PR eş zamanlı pozitifliğinin ER'nin tek başına pozitifliğinden farklı bir durum olduğu sonucunu çıkartmıştır.
Daha eski bir çalışmada Avusturya'daki 186 over kanserli hastaların reseptör durumları incelenmiş ve yalnızca ER-PR+ grubun prognoz olarak daha avantajlı olduğu bildirilmiştir(66).
121 hasta ile yapılan bir prospektif çalışmada ER-Beta'nın kötü prognoz ve sağ kalım zamanlarıyla ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır(67). Ayrıca bu çalışmada tümör ve metastazlarda hormon reseptörleri ayrı ayrı çalışılmış ve ekpresyon açısından farklılıklar saptanmıştır. Bu durum tümörün heterojen bir yapıda olduğu ile ilişkilendirilmiştir.
10
Tümör alt tiplerinin ER ve PR açısından değerlendirildiği bir çalışmada ER ve PR pozitifliğinin YDSOK ve EK'da peritoneal metastaz ile ilişkisinin olduğu açığa çıkarılmıştır. Yine aynı çalışmada hormon reseptör pozitifliğinin lenf nodu metastaz pozitifliği ile herhangi bir ilişkisi olmadığı sonucuna varılmıştır(7).
Epitelyal over kanserlerinin evrelendirme ve tedavisinde ilk basamak cerrahidir. Cerrahi; total histerektomi, bilateral salpingooferektomi, pelvik ve paraaortik lenf nodu diseksiyonu, pelvik yıkama ve omentektomiden oluşur (68). Hastanın metastaz durumuna göre total veya parsiyel rezeksiyonlar, uygulanacak sitoredüksiyonun bir parçası olabilir. Optimal sitoredüksiyonun sağlanabildiği ve rezidü tümörün 1 cm'den az kabul edildiği hastalarda prognoz belirgin olarak daha iyidir (69).
Over kanserinde cerrahi sonrası standart tedavi platin bazlı kemoterapidir. 21 günde bir uygulanan sisplatin ve paklitaksel kombinasyonu genellikle6 kür uygulanır. Kemoterapinin şekli ve süresi hastanın risk faktörleri, klinik durumu, tedaviye toleransı gibi faktörlere bağlı olarak değişkenlik gösterebilir (70).
11
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Çalışma Verileri
Çalışmamız Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde 2010 ile 2017 yılları arasında tanı almış over kanserli hastaların dosyalarının incelendiği retrospektif bir çalışmadır. Bu çalışma için Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi arşiv dosyaları ve elektronik dosya sistemi üzerindeki kayıtlar incelenerek SPSS programına kaydedilmiştir. Hastaların yaşları, tanı evreleri, tanı tarihleri, histolojik tipleri, lenf nodu diseksiyon durumları, ER ve PR durumu, geçirdikleri ameliyat tipi, aldıkları kemoterapiler, metastaz durumları, yaşam süreleri ve varsa nüks tarihleri kaydedilmiştir. 2010 ile 2017 tarihleri arasında over kanseri tanılı 520 hastadan belirtilen verilerin tamamına ulaşılabilen 189 hasta çalışmaya kabul edilmiştir. Hastanın takibe devam etmemesi, başka bir malignitesi olması çalışmadan dışlanma kriteri olarak tanımlanmıştır.
3.2. İstatistiksel Yöntem
Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde frekans ve yüzde değerleri kullanılmıştır. Kategorik değişkenlerin birbiriyle olan ilişkisi Pearson ki-kare testi ile incelenmiştir. Hormon reseptör ve evre grupları arasında sağkalım ya da nüks zamanları bakımından gruplar arasında farklılık olup olmadığı Kaplan-Meier Analiz yöntemi ile değerlendirilmiştir.
ER ve PR reseptörü değerlendirmede ER-alfa ve PR-alfa antikorları kullanıldı. Her iki reseptör için %1 pozitiflik , pozitif değer olarak yeterli kabul edildi.
İstatistiksel analizler IBM SPSS Statistics 25.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. Armonk, NY: IBM Corp.) paket programı kullanılarak yapılmıştır. Tüm analizlerde anlamlılık düzeyi 0,05 olarak belirlenmiştir.
12
4. BULGULAR
Dosya taraması sonucunda 2010 ile 2017 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalı'na başvuran 520 hasta tespit edildi. Bu hastaların verileri incelendiğinde takip bilgileri , ameliyat ve patoloji raporlarına bütün olarak erişilebilen 189 hasta olduğu görüldü. Hastaların ortalama yaşı 54,4 ±10.9 olarak saptandı. Hastaların evrelerine göre gruplandırılması tablo-1'de verilmiştir.
Tablo 6.Tüm grupta evrelere göre dağılım
Evre Sayı Yüzde
Evre 1 22 %11.7
Evre 2 23 %12.1
Evre 3 99 %52.4
Evre 4 45 %23.8
Toplam 189 %100
Hasta grubu biyopsi veya ameliyat materyallerinde çalışılan ER ve PR durumlarına göre sınıflandırıldı. Hormon reseptör durumları tablo-2 ve tablo-3 te verilmiştir
Tablo 7.Tüm grupta hormon reseptör durumu
Hormon Reseptör Sayı Yüzde
ER+, PR+ 57 %30.1
ER+, PR- 83 %43.9
ER-, PR+ 6 %0,3
ER-,PR- 43 %22.7
13
Hastaların evrelere göre hormon reseptör eri durumu Tablo-3'te verilmiştir. Evrelere göre dağılımda hormon grupları arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır.
Tablo 8.Evrelere Göre Hormon Reseptör Durumu
Evre ER+PR+ ER+PR- ER-PR+ ER-PR- Toplam
Evre 1 9 5 1 7 22
Evre 2 8 9 1 5 23
Evre 3 25 47 2 24 99
Evre 4 15 21 2 7 45
Toplam 57 83 6 43 189
Hastaların lenf nodunda tümör pozitifliğine göre gruplanması yapıldı. Lenf nodunda tümör saptananlar "lenf nodu +", tümör saptanmayanlar "lenf nodu -" olarak gruplandırıldı.
Tablo 9.Lenf Nodu Tutulum Oranları
Lenf Nodu Durumu Sayı Yüzde
Lenf nodu - 142 %75.2
Lenf nodu + 47 %24.8
Toplam 189 %100
Yüzeyel over kanserli hastaların tümör histolojilerine göre sınıflandırılması yapıldı. DDSOK, YDSOK, MK, EK, BHKve mikst histolojili over tümörü olarak 6 alt gruba ayrıldı.
14 Tablo 10.Hastaların tümör histolojilerine göre dağılımı
Tümör Histolojisi Sayı Yüzde
1- DDSOK 11 %5.9 2-YDSOK 109 %58.3 3- MK 16 %8.6 4-EK 10 %5.3 5- BHK 19 %10.2 6- Mikst histoloji 22 %11.8 Toplam 187 %100
Hastaların histolojileri incelendiğinde 189 hastadan 2 hastanın histolojisine ulaşılamadı.
189 hastanın 38'sında uzak metastaz izlenirken geri kalan 151 hastada uzak metastaz izlenmemiştir..
Tablo 6.Genel grupta metastaz pozitifliği
Metastaz durumu Sayı Yüzde
Metastaz yok 151 %79.9
Metastaz var 38 %20.1
Toplam 189 %100
Hastaların yaşam süreleri değişik parametrelere göre incelendi.
Hastaların tanı evrelerine göre sağ kalımları incelendi. Evre 1 tanılı 22 hastadan 2'si Evre 2 tanılı 23 hastadan 3'ü, Evre 3 tanılı 99 hastanın 48'i ve Evre 4 tanılı 45 hastanın 26'sı takip süresindehayatını kaybettiği görüldü (Şekil-1)
Ortalama sağ kalım evre 1 için 101.9 ±5.4ay, evre 2 için 133.4 ± 9.4ay, evre 3 için 62.3 ± 4.1ay, evre 4 için 53.7 ± 4.9 ayolarak saptanmıştır. Bütün evrelerde ortalama sağkalım
15
83.5 aydır ± 4.8. Bu sonuçlar Mantel-cox ki kare testinde incelendiğinde p<0.001 olarak gözlenmektedir.
Şekil1.Evrelere göre sağkalım karşılaştırması
Hastalar hormon reseptör gruplarına göre incelendi. ER+ ve PR+ grup 1, ER+ ve PR- grup 2 , ER- ve PR+ grup 3, ER- ve PR- grup 4 olarak belirlendi. Bu grupların ayrı ayrı sağ kalımları incelendi. Grup 1'de sağkalım 84.0 ±5.5ay, grup 2'de 62.7 ±4.4 ay, grup 3'te 90.8±26.3 ay ve grup 4'te ise 68.9±6.0ay olarak belirlendi. ki kare testinde p:0.051 olarak izlendi.
16
Açıklamalar: 1:ER+ PR+, 2:ER+PR-, 3:ER- PR+ 4:ER-PR-
Şekil2.Hormon Gruplarına göre sağkalım
ER veya PR pozitif hastalar hormon reseptör pozitif olarak ortak bir grupta değerlendirildi. Bu şekilde grup 1 herhangi bir hormon reseptörünün pozitif olması grup 2 ise her iki reseptörün de negatif olduğu grup olarak belirlendi. Hormon pozitif grupta 146 hasta mevcutken hormon negatif grup 43 hasta mevcuttu. Bu iki grubun sağkalımları karşılaştırıldı. Hormon pozitif grubun ortalama sağkalımı 83.6 ±5.6ayiken hormon negatif grubun yaşam süresi 68.9±6.0ay olarak izlendi. Hormon pozitif grupta yaşam süresi daha uzun izlense de p:0.85 olarak saptandı , sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Hormon pozitif 146 hastadan %41.8 i takip süresinde kaybedilirken hormon negatif 43 hastanın %48.8 i izlemde ölmüştür. Şekil-3 'te hormon pozitifliğine göre sağkalım tablosu verilmiştir.
17 Açıklamalar: grup1: hormon pozitif , grup2 : hormon negatif
Şekil3.Hormon Pozitifliğine Göre Sağkalım
Hastaların tedavi sonrası nüks süreleri karşılaştırıldı. Hormon pozitif grup1 ile hormon negatif grup 2 arasında anlamlı fark saptanmadı.
Hormon pozitif 146 hasta içinde 85'inde (%41.8) nüks gerçekleşirken hormon negatif 43 hastanın 22'sinde %48.8'inde nüks gelişmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.
18
Açıklamalar grup1: hormon pozitif grup 2:hormon negatif
Şekil4.Hormon Pozitifliğinin Nüks Zamanına Etkisi
Hormon pozitifliğinin uzak metastaz ile ilişkisi incelendi. Hormon pozitif 146 hastadan 31'inde yani %21.2 'sinde uzak metastaz izlendi. Hormon negatif grupta ise 43 hastanın 7'sinde yani %16.3'ünde uzak metastaz saptandı. Pearson ki kare testinde p:0.476 olarak hesaplandı ve fark anlamlı kabul edilmedi.
Hormon reseptör pozitifliği durumunun lenf nodu pozitifliği ile ilişkisi incelendi. Hormon pozitif 146 hastanın 42'sinde yani %28.8'inde lenf nodu pozitif saptandı. Hormon reseptör negatif 43 hastanın 5'inde yani %11.6'sında lenf nodu pozitif izlendi. Pearson ki kare testinde p:0.022 hesaplandı ve sonuç anlamlı olarak kabul edildi.
Tablo 7.Hormon reseptör pozitifliğinin lenf nodu pozitifliğine etkisi
Hormon reseptör Lenf nodu + Lenf nodu - Toplam
Hormon Pozitif 42 104 146
Hormon Negatif 5 38 43
19
Tümör histolojileri içinde hormon reseptör pozitifliği oranları ayrı ayrı incelendi. En sık hormon pozitifliği EK'da görüldü. Alt gruplar karşılaştırıldığında BHK' nın hormon pozitiflik durumu istatistiksel anlamlı olarak diğer gruplardan düşüktü(p:0.05)
Tablo 8.Tümör histolojilerine göre hormon pozitiflik durumu
Tümör Histolojisi Sayı Hormon + Hormon-
1- DDSOK 11 8(%72.7) 3(%27.3) 2-YDSOK 109 89(%81.7) 20(%18.3) 3- MK 16 12(%75) 4(%25) 4-EK 10 9(%90) 1(%10) 5- BHK 19 9(%47.4) 10(%52.6) 6- Mikst histoloji 22 17(%77.3) 5(%22.7) Toplam 187 144 43
Hormon reseptör durumunun tanı evresiyle ilişkisi incelendi. Hormon pozitif hastaların %10.3 Evre 1 , %12.3 Evre 2, %51.4 Evre 3, %26.0 Evre 4 olarak tanı almıştır. Hormon negatif hastaların %16.3 ü Evre 1, %11.6 Evre 2, %55.8 Evre 3, %16.3 Evre 4 olarak tanı almıştır. Bu iki grup için karşılaştırıldığında Pearson kikare sonucu p:0.476 olarak gelmiştir.
Tablo 9.Evrelere göre hormon durumu
Hormon Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Toplam
Hormon + 15 (%68.2) 18(%78.3) 75(%75.8) 38(%84.4) 146(%77.2) Hormon - 7(%31.8) 5(%21.7) 24(%24.2) 7(%15.6) 43(%22.8)
Toplam 22(%100) 23(%100) 99(%100) 45(%100) 189(%100)
Hastaların aldıkları kemoterapi sayısı ile hormon reseptör ilişkisi incelendi. Hastalar tek hat ve çoklu hat gruplarına ayrıldı. İki farklı grup için hormon reseptör pozitifliği incelendi. Hormon pozitif grupta çoklu hat alan hasta oranı %62.5 iken bu oran hormon
20
negatif grupta %51.2 olarak tespit edildi. Bu fark için p:0.183 olarak hesaplandı ve sonuç istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmedi.
Tablo 10.Hormon reseptör durumunun kemoterapi hat sayısına etkisi
Hormon Tek Hat tedavi Çoklu hat tedavi Toplam
Hormon + 54 (%37.5) 90(%62.5) 144
Hormon - 21(%48.8) 22(%51.2) 43
Toplam 75 112 187
Hastalar değerlendirilirken operasyon sonrası rezidü tümör kalmayan evre 1, evre 2 ve evre 3 hastalar (R0) adjuvan kemoterapi sonrası postoperatif reziduel hastalığı olanlara göre daha iyi prognoza sahip olacakları düşünüldüğünden ayrı olarak değerlendirildi. Bu alt grupta evre 1 22 hasta, evre 2 23 hasta ve evre 3 54 hasta bulunmaktaydı
Tablo11.İyi prognoz beklentili (R0) hasta grubu
Evre Sayı (%)
Evre 1 22(%22.2)
Evre 2 23(%23.2)
Evre 3 54(%54.5)
Toplam 99(%100)
Bu hasta grubunda hormon reseptör pozitifliğine göre sağkalım değerlendirilmesi yapıldı. Hormon pozitif hasta grubunda ortalama sağkalım119.0±6.6 ayiken hormon negatif hasta grubunda bu sayı 84.5±6.5ay olarak hesaplandı. Mantel-Cox testine göre p:0.672 olarak hesaplandı ve sonuç istatistiksel olarak anlamlı saptanmadı. Hormon grupları daha önce belirtildiği gibi detaylı olarak da incelendi. Sağkalım eğrileri benzer olarak izlendi. Gruplar arasında istatistiksel anlamlı fark izlenmedi. ER+, PR+ grup1 de ortalama sağkalım 97.3±5.7ay ER+, PR- grup2'de ortalama sağkalım 88.4±5.6ay ; ER-,PR+ grup3'te
21
sağkalım119.7± 30.9; ER-, PR- grup 4'te ortalama sağkalım 84.5± 6.5 ay olarak hesaplandı. p:0.653 olarak sonuçlandı.
Aynı grupta hormon pozitif 74 hastanın 14'ü (%18.9)'u kaybedilirken hormon negatif 25 hastanın 7'si (%28.0) ölmüştür. Pearson ki kare testine göre p:0.337 olarak izlenmiştir.
Açıklama grup1: ER+ PR+, grup2:ER+ PR-, grup3:ER-PR+, grup4:ER-PR-
Şekil 5.Hormon reseptör gruplarının sağkalım eğrileri
Hastalar PR'e göre PR pozitif ve PR negatif olarak yeniden iki gruba ayrıldı. 189 hastanın 63'ü PR+, 126'sı PR- negatifti.
PR pozitif grubun ortalama sağkalım süresi 99.8±8.9 ay olarak sonuçlanırken PR negatif grupta sağ kalım 64.0 ±3.5ay olarak sonuçlandı. Bu gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı olarak sonuçlandı. (p:0.011) Şekil-6'daki iki grubun sağ kalımları incelendiğinde PR pozitif grubun sağ kalımı belirgin olarak daha iyiydi.
22
Şekil 6.PR durumuna göre sağkalım tablosu
PR grupları arasında nüks zamanı açısından da karşılaştırılma yapıldı. PR pozitif grupta ortalama relaps süresi 59.3 ±6.0ay olurken PR negatif grupta bu süre 45.3 ±3.9 aydı . Bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p:0.045) Şekil-7'de iki grup arasında nüks zamanı tablosu verilmiştir.
23
PR gruplarına göre metastaz durumu da değerlendirildi. PR pozitif 63 hastanın 14' ünde (%22.2) tanı anında uzak metastaz mevcutken, PR negatif grupta 126 hastadan 24'ünde (%19.0) uzak metastaz mevcuttu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. (p:0.264)
Tablo 12.Progesteron Reseptör Durumuna Göre Uzak Metastaz Varlığı
Progesteron Metastatik Metastaz yok Toplam
PR+ 14 49 63
PR- 24 102 126
Toplam 38 151 189
PR gruplarına göre lenf nodu tutuluşu değerlendirildi. PR pozitif hastaların %25.4'ünde lenf nodu tutuluşu varken , PR negatif hastaların %24.6'sında lenf nodu pozitifliği mevcuttu. Bu fark için p:0.905 olarak hesaplandı.
Tablo 13.Progesteron Reseptör Durumuna Göre Lenf Nodu Metastaz Varlığı
Progesteron Lenf nodu pozitif Lenf nodu negatif Toplam
PR+ 16 47 63
PR- 31 95 126
Toplam 47 142 189
Hasta grubunda tümör histolojilerine göre alt gruplar oluşturulduğunda, ER ve PR pozitifliğinin sağkalım, lenf nodu metastazı, nüks ve metastaz ile ilişkisi değerlendirildi. Tablo-5'te belirtildiği gibi YDSOK grubunda 109 hasta varken diğer gruplarda hasta sayıları 11 ile 22 arasında değişmekteydi. Diğer gruplarda hasta sayısının düşük olması nedeniyle sadece YDSOK grubunda sağ kalım analizi yapıldı. Hormon grupları (grup1:ER+ PR+, grup2: ER+ PR-, grup3: ER-PR+, grup4:ER-PR-) arasında sağkalım açısından fark izlenmedi. Şekil-8 'de sağ kalım analizi gösterilmiştir.
24
Şekil 8.YDSOK grubunda hormon reseptör durumuna göre sağkalım Açıklama: 1:ER+PR+, 2:ER+PR:-,3:ER-PR+, 4:ER-PR-
YDSOK grubunda PR pozitif grupta ortalama sağkalım 70.7 ±6.6 ay iken PR negatifgrupta 60.0 ±4.0 ay olarak izlenmiştir. PR pozitif grupta sağ kalım daha iyi olsa da p:0.223 olarak hesaplanmıştır.
25 5. TARTIŞMA
Over kanseri endometrium kanserinden sonra en sık görülen ikinci jinekolojik malignitedir. Dünya çapında yıllık yaklaşık 239.000 yeni tanının gerçekleştiği ve 152.000 kişinin ölümüne sebep olduğu tahmin edilmektedir(71). Bir kadının yaşam boyu over kanserine yakalanma riski %0.7 olarak hesaplanmaktadır. Kadınlarda kansere bağlı ölümler arasında gelişmiş toplumlarda 5. sırada olduğu bildirilmektedir. En yüksek insidans 100.000'de 7.5 ile gelişmiş toplumlarındayken, bu sayı Afrika toplumunda 100.000'de 5 seviyelerine kadar inmektedir(71).
Over kanserinde prognozda en önemli faktör tanı evresidir. Evre 1 hastaların 5 yıllık sağ kalımı %81.3 iken evre 4 hastalarda %33.3'tür (72). Evre dışında hasta yaşı, performans durumu, cerrahi sonrası kalan tümör yükü gibi etkenler prognozu belirlemektedir (73,74.75,76).
Tedavide en iyi yaklaşım cerrahi sonrasında platin ve taksanlardan oluşan bir kombinasyon rejimidir(77). Bunun dışında anjiogenez inhibitörü bevacizumab ve BRCA mutasyonu taşıyan bireylerde PARP inhibitörleri tedavide etkilidir(78,79,80,81).
Over kanserlerinin %95'ini oluşturan epitelyal over kanserlerinin çok yüksek bir oranda ER ve PR pozitifliği göstermesi, meme kanserine benzer bir şekilde endokrin tedavilerinin kullanımını gündeme getirmiştir. Tamoksifen, fulvestrant ve aromataz inhibitörleri ile yapılan çalışmalar sıklıkla kemoterapi sonrası CA125 relapslarında tek ajan şeklinde veya ileri evre ve çoklu kemoterapi almış hastalarda endokrin tedavinin etkinliğini değerlendirilmiş, elde eldilen en iyi sonuçlar genellikle hastalık stabilizasyonu olmuştur (52,56,57). Çalışmalarda tamoksifen ile %10-15 arasında yanıt oranları elde edilmiştir (82,83). Fulvestrant ile yapılan bir çalışmada %35 hastada hastalık stabilizasyonu sağlandığı bildirilmiştir (52).
Mevcut bilgilerimizle halen over kanserinin standart tedavisi sitotoksik kemoterapidir. Kemoterapi sonrası relaps yapan hastalarda hormonoterapi, genellikle düşük performans nedeniyle sitotoksik tedavi alamayan hastalar ve yavaş seyirli hastalıklarda değerlendirilmektedir.
Çalışmamızda over kanserli hastalar retrospektif olarak değerlendirildi, tanı esnasında median yaşı 54,ortalama yaşı 54.4±10.9 olarak saptandı. ABD'de deki median yaş 63 olarak verilmiştir(54). Çin'deki başka bir çalışmada median yaş bizim çalışmamıza benzer olarak 53 olarak görülmüştür(66). Populasyonumuzdaki yaş ortalaması Batı toplumlarındaki ileri yaşın
26
aksine gelişmekte olan ülkelerdekine benzemektedir (84,85). Yapılan çalışmalarda ilerleyen yaş bağımsız olarak bir prognoz faktörü olarak görülmüştür. Örneğin ABD'de yapılan bir çalışmada genç yaş hastalarla karşılaştırıldığında 45-54 yaş arası hastalarda 1.5 kat, 55-64 yaş arasında 1.3 kat, 65-74 yaş aralığında 1.5 kat ve 75 üstü grupta 1.8 kat artmış ölüm riski bulunmaktadır(86).
Türkiye'de 1770 over kanser olgusunun retrospektif olarak değerlendirildiği bir çalışmada 5 ve 10 yıllık sağ kalım düzeyleri sırasıyla %56.4 ve %40 olarak saptanmıştır (87). ABD’de ise 2009-2015 yılları arası over kanseri sağkalımı %47.6 olarak hesaplanmıştır(13). Bizim çalışmamızda 5 yıllık sağ kalım %50 olarak izlenmiştir ve literatür verileriyle uyumludur.
Çalışmamızda hastaların %76.2'si evre 3 ve evre 4 olarak ileri evrede tanı almıştır. Bu daha önceki literatür ile uyumludur(88,89). Hastaların evrelerine göre sağ kalımları karşılaştırıldığında beklendiği gibi sağ kalım için en önemli etmenin evre olduğu görülmüştür. Evre 1 ve evre 2'de cerrahi ve kemoterapi sonrası prognoz mükemmeldir. Ancak literatür verilerinde olduğu gibi erken evrede yakalanma şansı oldukça düşüktür. Bu durum over kanseri ile ilgili yürütülmekte olan tarama ve erken tanı çalışmalarının önemini bir kez daha açığa çıkarmaktadır.
Lenf nodu pozitifliği açısından değerlendirildiğinde toplam grubumuzda lenf nodu pozitif 47 (%24.8)hasta mevcuttu. Benzer çalışmalarda literatürde pelvik lenf nodu pozitifliği %27.-32.8 olarak bildirilmiştir (90, 91).
Çin'de 894 over kanserli hastanın incelendiği çalışmada hormon pozitifliği ile lenf nodu metastazı ilişkisi bulunamamış; yalnızca EK ve YDSOK hormon pozitifliğinin metastatik grupta daha yüksek olduğu sonucu elde edilmişti(7). Hasta grubumuzda hormon pozitifliği ile metastaz durumu arasında bir ilişki izlenmedi. Hormon negatif hasta grubu düşük sayıda olmakla birlikte, lenf nodu metastazı hormon pozitif gruba göre daha düşük izlendi (sırasıyla %28.8 ve %11.6,p:0.02). Fakat bu iki grup arasında sağkalım açısından bir farklılık saptanmadı
Hastaların histopatolojik olarak sınıflandırılmasında YDSOK %58.3 ile en sık histolojik alt grup olarak saptandı. %10.2 ile BHK ikinci sıradaydı. Bunu %8.6 ile MK, %5.9 ile DDSOK, %5.3 ile EK izlemekteydi. Mikst histolojiye sahip tümörlerin oranı %11.8 olarak saptandı. Literatürdeki büyük çalışmalarda YDSOK %70 ile %80 arasında EK ve BHK %10 seviyelerinde izlendiği gözlenmektedir. MK ve DDSOK sıklığı ise %5'in altında bildirilmiştir (92,93).
27
Hasta grubumuzun %76.2'sinde hormon reseptörü pozitiftir ki bu literatür ile uyumludur (6).
Tümör histolojilerine göre hormon pozitiflik oranlarına değerlendirildiğinde EK'da %90.0, YDSOK'da %81.7, MK'da %75, DDSOK'da %72.7 ve BHK'da %47.4 hormon pozitifliği izlendi. YDSOK, EK, MK ve DDSOK'daki literatür verileri çalışmamızın sonucuyla paralellik göstermektedir(5,43,94). Geçmiş çalışmalarda BHK'da hormon pozitifliği bizim çalışmamızdan belirgin olarak düşük %12-%20 aralığında bildirilmiştir (6,95). Over tümörü doku analiz konsorsiyum çalışmasında 2933 invaziv epitelyal over kanserli hastada ER düzeylerini değerlendirilmiş; en yüksek ER pozitifliği %71 ile DDSOK'da ve en düşük ER pozitifliği %14 ile BHK'da izlenmiştir (6).
Reseptör durumuna göre alt gruplar tanımlandığında ER+,PR+ hastaların oranı %30.1, ER+ PR- hastaların oranı %43.9 , ER- PR+ hastaların oranı %0.3, ER-,PR- hastaların oranı %22.7 olarak bulunmuştur. Avrupa kökenli hastaların toplandığı bir yayında ER+ PR+ hastaların oranı %28, ER+ PR- %53, ER- PR+ hastaların oranı %3, ER-PR- hastaların oranı %16 dır(6). Bizim çalışmamızda da oranlar benzerlik göstermektedir.
Bu 4 hormon grubu arasında sağkalımlar arasında istatistiksel anlamlı bir fark görülmemiştir. Fakat hormon reseptörü pozitif hastalarda ortalama sağkalımın hormon reseptör negatif olanlara göre görece daha iyi olduğu saptanmıştır (sağkalım sırasıyla 83.6 ay±5.6 ay ve 68.9±6 ay). Yine iyi prognoz beklentili, postoperatif 1 cm altında rezidü kalacak şekilde rezeksiyon uygulanan R0 alt grup hastalarda, istatistiksel fark izlenmese bile hormon reseptör pozitif hastalarda daha iyi bir sağkalım eğilimi olduğu görülmüştür (sırasıyla 119±6 ay ve 84.5±6.5 ay).
Hasta grubumuzda histolojilere göre sınıflama yapıldığında YDSOK grubunun 109 hasta ile en kalabalık hasta grubu olduğu belirlendi. Diğer gruplarda 11 ile 22 kişi arasında değişen sayılarda hasta bulunmaktaydı. Bu sebeple yalnızca YDSOK grubunda hormon pozitifliğinin sağkalım ile ilişkisi değerlendirildi, istatistiksel anlamlı bir ilişki gözlenmedi.
Over tümörü doku analiz konsorsiyum çalışmasında ER ve PR ekspresyon durumunun sağkalım ile ilişkisi değerlendirildi. Çalışmada MK, BHK ve DDSOK'da ER ve/veya PR'nin sağ kalımla herhangi bir ilişkisi olmadığı görüldü. PR ekspresyonunu YDSOK ve EK'da istatistiksel anlamlı daha iyi hastalıksız sağkalım ile ilişkiliydi. ER ekspresyonu ise sadece EK'da daha iyi hastalıksız sağ kalım ile ilişkili olarak gösterildi(6). Bu çalışma geniş hasta grubuyla tümör histolojilerine göre ayrı ayrı değerlendirme yapılabilmesine olanak sağlamıştır.
28
Biz de kendi hasta grubumuzda PR pozitif ve negatif olarak hastaları ayırdık. PR pozitif grubun ortalama sağ kalımı 99.8±8.9 ay iken PR negatif grupta sağkalım 64.0 ±3.5 aydı. Bu fark bizim çalışmamızda da anlamlı olarak saptandı. PR+'liği DDSOK'da %36, YDSOK'da %34, MK'da %37, EK'da %80 BHK'da %10.5, mikst grupta %22.7 olarak izlenmişti. Evreler arası sağ kalım ayrıca karşılaştırıldığı için PR etkisi için karıştırıcı bir faktör olarak düşünülmedi.
Sağ kalım dışında PR reseptör durumunun nüks zamanına etkisi açısından da anlamlı bir fark oluşturduğu belirlendi. PR pozitif grubun ortalama nüks zamanı 59.3 ±6.0 ay iken PR negatif grupta 45.3 ±3.9 ay olarak belirlendi.
Çalışmamız PR reseptörünün pozitif olmasının hem sağkalım hem de nüks açısından iyi prognostik kriter olarak görülebileceği sonucunu göstermiştir. Bu farkın neden sadece PR pozitifliğinde mevcut olup ER pozitifliğinde görülemediğini mevcut verilerimizle net olarak açıklamak mümkün değildir.
ER ve PR ilişkisi meme kanseri çalışmalarında çok daha net ortaya konmuştur. Hormon pozitif meme kanserinde ER ve PR' nin birlikte mevcut olduğu hastalar normal koşullarda ER+, PR- hastalara göre daha iyi prognozla ilişkilidir(96,97). PR reseptör ekspresyonu yokluğu çeşitli büyüme faktörü yolaklarının aktivasyonu ile ve endokrin dirençle ilgili olduğu sonuçlarına ulaşılmıştır(98,99). Yine meme kanserli hastalarda tamoksifenin ER+ PR + hastalardaki etkinliği ER+ PR- hastalardan daha iyidir(100,101). Östrojen yolağının etkinliğinin ER ve PR' nin birlikte pozitifliğinin gerekliliğini ortaya çıkarmıştır.
Over kanserinde PR ekspresyonu ile ilişkili çalışmalar kısıtlıdır. DDSOK de zaman içinde tümör ve kanser hücre hatlarında ER ve PR ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir (102). 171 over kanser hastasının tümöründe doku microarray yöntemiyle ER ve PR değerlendirilmiş; ER-beta ekspresyonunun artmış EGFR düzeyleri ve ER-alfa ekspresyonunun CA 125 yüksekliği ve PR pozitifliği ile ilikili olduğu gösterilmiştir(103).
Letrozol ile yapılan 60 hastalık bir faz 2 çalışmasında ER ve PR'nin birlikte pozitifliğinin iyi yanıt ile ilişkili olduğu sonucu çıkarılmıştır(104). Bu durumu da hücre serilerinde PR ekspresyonunun ER seviyesi ile ilişkili olmasına bağlamışlardır. Bizim hasta grubumuzda da PR + hastaların çok büyük bir çoğunluğunun aynı zamanda ER'de pozitif olması bu görüşü destekleyici görülebilir. ER- PR+ hasta sayımızın az olması ve ER+ PR+ grup ile istatistiksel karşılaştırılmanın sağlıklı yapılamaması çalışmamızın kısıtlamalarındandır. Daha büyük çalışmalarda bu iki grubun farkının değerlendirilmesi uygun olacaktır.
29
Çalışmamızda epitelyal over kanserli hastalarda ER pozitifliğinin tek başına prognostik bir değeri olmadığı fakat hormon reseptörü pozitif hastaların daha iyi sağkalım eğilimi gösterdiği ortaya konmuştur. YDSOK dışındaki alt grupların sayı olarak az olması bu gruplardaki hormon reseptörünün sağkalım ilişkisinin değerlendirilmesine müsaade etmemiştir. Retrospektif tasarım nedeniyle çalışmamızda ER ve PR pozitifliği mevcut patoloji sonuçlarına göre değerlendirilmiş; hastaların bir kısmı tanı esnasında bir kısmı ise progresyon dönemindeki biyopsi örnekleri ile hormon reseptör mevcudiyeti açısından sınıflandırılmıştır. Bu görece daha heterojen bir değerlendirmeye neden olmuş olabilir.Prospektif tasarım ile tanı ve rekürrens esnasında tekrarlanan biyopsiler ve uygulan tedavilerin korele kayıt altına alındığı çalışmalar, hormon reseptör mevcudiyetinin prognoz ve tedavi yanıtı açısından daha net olarak ilişkisi tanımlanabilir.
30
6. SONUÇ VE ÖNERİLER
1. Kriterlere uygun 189 hasta verilerine ulaşıldı. Median yaş 54, ortalama yaş 54.4'±10.9tü 2. %11.7 Evre1, %12.1 Evre2, %52.4 Evre 3, %23.8 Evre 4 olarak saptandı.
3. %30.1'i ER+ PR+ , %43.9 ER+ PR-, %0.3 ER-PR+, %22.7 ER-PR- 4. Hastaların %77.2'si hormon pozitif, %22.8'i hormon negatif.
5. Hastaların %75.2'si lenf nodu pozitif, %24.8'si lenf nodu negatif olarak izlendi.
6. 187 hastanın 11'i(%5.6) DDSOK, 109'u(%58.3) YDSOK, 16'sı(%8.6) MK, 10'u (%5.3) 19'u(%10.2) BHK, 22'si(%11.8) mikst histolojiye sahipti
7. Hastaların 21'i cerbB2 pozitif, 75'i cerbB2 negatif izlendi. 93 hastanın cerbB2 profiline ulaşılamadı. Veri yetersizliği nedeniyle ileri inceleme yapılmadı.
8. 151(%79.9) hastada uzak metastaz izlenmedi. 38(%20.1) hastada uzak metastaz mevcuttu.
9. Ortalama sağkalım evre 1'de 101.9 ay, evre 2'de 133.4 ay, evre3 62.3 ay, evre 4 için 53.7 ay olarak saptandı
10. Hormon pozitif hastaların ortalama sağkalımı 83.6 ay, hormon negatif hastaların grubun ortalama yaşam süresi 68.9 ay (p:0.85)
11. Hormon pozitif 146 hastanın %41.8'i exitus olurken , hormon negatif 43 hastanın %48.8'i exitus olmuştur.
12. Hormon pozitif hastaların 85'inde (%41.8), hormon negatif 43 hastanın 22'si (%48.8) nüks geliştirmiştir.
13. Hormon pozitif hastaların 31'inde (%21.2), hormon negatif hastaların 7'sinde (%16.3) metastaz mevcuttur.
14. Hormon pozitif hastaların 42'sinde (%28.8) lenf nodu pozitifliği mevcutken, hormon negatif hastaların 5'inde (%11.6) lenf nodu pozitifti.
15. Hormon pozitif hastaların 82'sinde (%57.3) hormon negatif 28'inde (%65.1) kemoterapiye komplet yanıt alındı.
16. Hormon pozitif hastaların 16'sı (%11.2) hormon negatif hastaların 4'ü (%9.3) kemoterapiye yanıt alınamadı.
31
17. Hormon pozitifliği DDSOK'da %8, YDSOK'da %81.7, MK'da %75, EK'da %90, BHK'da %47.4, mikst histolojide %77.3 olarak saptandı.
18. Hormon pozitif hastaların %10.3'ü evre 1, %12.3'ü evre2, %51.4'ü evre 3, %26.0'ı evre 4 olarak tanı almıştır. Hormon negatif hastaların %16.3'ü evre 1, %11.6'sı evre 2, %55.8'i evre3, %16.3'ü evre 4 olarak tanı almıştır.
19. Hormon pozitif hastaların %62.5'i çoklu hat tedavi alırken bu oran hormon negatif grupta %51.2 olarak sonuçlandı.
20. İyi yanıtlı hastaların %22.2'si evre1, %23.2'si evre 2, %54.5'i evre 3 tanılıydı.
21. İyi yanıtlı grupta sağkalım açısından fark izlenmedi. Hormon pozitif 74 hastanın %18.9'ukaybedilirken hormon negatif hastaların %7'si (%28.0) izlem süresinde ölmüştür. 22. Tümör histolojilerine göre değerlendirilme yapıldığında yalnızca YDSOK grubunun
hasta sayısı yeterli bulunmuştur. Bu gruptaki sonuçlar genel hasta grubuyla benzerdir. 23. PR pozitif hastalarda sağ kalım PR negatif hastalara göre anlamlı olarak daha uzundur. 24. PR pozitif hastalarda nüks zamanı PR negatif hastalardan daha uzundur.
32
7. KAYNAKLAR
1. Siegel, R. , Naishadham, D. andJemal, A. (2013), Cancerstatistics, 2013. CA: A CancerJournalforClinicians, 63: 11-30. doi:10.3322/caac.21166
2. Lacey JV, Sherman ME. Ovarianneoplasia. In: Robboy'sPathology of theFemaleReproductiveTract, 2nd ed, Robboy SL, Mutter GL, Prat J, et al. (Eds), Churchill LivingstoneElsevier, Oxford 2009. p.601.
3. Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html. Accessed February 11, 2019.
4. Tkalia IG, Vorobyova LI, Svintsitsky VS, Nespryadko SV, Goncharuk IV,Lukyanova NY, Chekhun VF. Clinical significance of hormonal receptor status ofmalignant ovarian tumors. Exp Oncol. 2014 Jun;36(2):125-33.
5. Høgdall, E.V., Christensen, L., Høgdall, C.K., Blaakaer, J., Gayther, S., Jacobs, I.J. ... Kjaer, S.K. (2007). Prognostic value of estrogen receptor and progesterone receptor tumor expression in Danish ovarian cancer patients: From the ‘MALOVA’ Ovarian Cancer Study. Oncology Reports, 18, 1051-1059.
6. Sieh W, Köbel M, Longacre TA, et al. Hormone-receptor expression and ovarian cancer survival: an Ovarian Tumor Tissue Analysis consortium study. Lancet Oncol. 2013;14(9):853–862.
7. Chen S, Dai X, Gao Y, Shen F, Ding J, Chen Q. The positivity of estrogenreceptor and progesterone receptor may not be associated with metastasis andrecurrence in epithelial ovarian cancer. Sci Rep. 2017 Dec 5;7(1):16922.
8. Soliman PT, Slomovitz BM, Broaddus RR, et al. Synchronous primary cancers of the endometrium and ovary: a single institution review of 84 cases. Gynecol Oncol 2004; 94:456.
9. Langdon SP, Gourley C, Gabra H, Stanley B. Endocrine therapy in epithelialovarian cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2017 Feb;17(2):109-117
10. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64:9. 11. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer:
a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002; 155:217. 12. https://gco.iarc.fr/
33
13. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html 19.10.2019'da görüldü
14. Gates MA, Rosner BA, Hecht JL, Tworoger SS. Risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic subtype. Am J Epidemiol. 2010;171(1):45–53. doi:10.1093/aje/kwp314 15. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al. Ovarian tumors in a cohort of infertile women.
N Engl J Med 1994; 331:771.
16. Rodriguez C, Tatham LM, Calle EE, et al. Infertility and risk of fatal ovarian cancer in a prospective cohort of US women. Cancer Causes Control 1998; 9:645.
17. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290:1739.
18. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:s1.
19. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474:609.
20. Pennington KP, Walsh T, Harrell MI, et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin Cancer Res 2014; 20:764.
21.
K. Yoshida and Y. Miki, “Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA
repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage,” Cancer
Science, vol. 95, no. 11, pp. 866–871, 2004.
22.
C. Deng and F. Scott, “Role of the tumor suppressor gene Brca1 in genetic
stability and mammary gland tumor formation,” Oncogene, vol. 19, no. 8, pp.
1059–1064, 2000.) (S. Banerjee and S. Kaye, “PARP inhibitors in BRCA
gene-mutated ovarian cancer and beyond,” Current Oncology Reports, vol. 13, no. 6,
pp. 442–449, 2011.)
23. Wheeler LJ, Desanto K, Teal SB, Sheeder J, Guntupalli SR. Intrauterine Device Use and Ovarian Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. ObstetGynecol. 2019 Oct;134(4):791-800
24. IARC International Agency for Research on Cancer. Arsenic, metals, fibres, and dusts. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2012;100(Pt C):11–465.
