Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji, Anabilim Dal›, Gaziantep.
Fahriye Ekfli, Ayflen Bayram, ‹clal Balc›, Gönenç Özer
‹letiflim / Correspondence: Fahriye Ekfli Adres / Address: Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› Üniversite Bulvar›, 27310 Gaziantep Tel: 0342 3603910/77763 Gsm: 0532 5239620 Fax: 0342 3601617 E-mail: fahriyeeksi@hotmail.com
Investigation of induced beta-lactamase activity and antibiotic
resistance in Pseudomonas aeruginosa strains
ÖZET
Bu çal›flmada çeflitli klinik örneklerden izole etti¤imiz 51 Pseudomonas aeruginosa suflunun indüklenebilir beta-laktamaz ak-tivitelerinin belirlenmesi ve çeflitli antibiyotiklere direnç durumlar›n›n saptanmas› amaçlanm›flt›r. Çeflitli klinik örneklerden klasik yöntemlerle izolasyonu ve identifikasyonu yap›lan 51 P. aeruginosa suflu çal›flma kapsam›na al›nm›flt›r. ‹ncelenen ör-neklerin 13'ü idrar, 11'i trakeal aspirat, 8'i bronkoalveolar lavaj (BAL), 6's› yara, 6's› bo¤az, 5'i balgam, 1'i plevra, 1'i de dren s›v›s› örnekleridir. ‹zole edilen P.aeruginosa sufllar›n›n indüklenebilir beta-laktamaz aktivitesi (‹BL), güçlü indükleyici olarak imipenem, zay›f indükleyici olarak da aztreonam ve sefotaksim diskleri kullan›larak disk indüksiyon yöntemi ile arafl-t›r›lm›flt›r. ‹zolatlar›n çeflitli antibiyotiklere direnç durumlar›n› belirlemek için Clinical and Laboratory Standards Institude (CLSI)'in önerileri do¤rultusunda disk difüzyon yöntemi kullan›lm›flt›r. Çeflitli klinik örneklerden izole edilen 51 P. aerugino-sa suflunun 27'sinde (%52.9) ‹BL aktivitesi aerugino-saptanm›flt›r. Pseudomonas aeruginoaerugino-sa sufllar›, trimetoprim/sulfametokaerugino-sazole %82.3, sefotaksime %56.9, aztreonama %33.3, seftriaksona %29.4, gentamisine %27.5, seftazidime %23.5, sefepime %23.5, piperasiline %21.6, siprofloksasine %9.8, imipeneme %7.8 ve piperasilin/tazobaktama %7.8 oranlar›nda dirençli bulunmufl-tur. Bu sonuçlara göre P. aeruginosa sufllar›na en etkili antibiyoti¤in piperasilin/tazobaktam oldu¤u tespit edilmifltir. Anahtar Kelimeler:Pseudomonas aeruginosa, indüklenebilir beta-laktamaz aktivitesi, antibiyotiklere direnç
SUMMARY
The aim of this study was the determination of induced beta-lactamase activity in 51 Pseudomonas aeruginosa strains and in vitro antibiotic resistance of these strains which were isolated from various clinical specimens. The distribution of samples was as follows: urine (13), tracheal aspirate (11), bronchoalveolar lavage (8), wound swab (6), throat (6), sputum (5), pleu-ra (1), and dreinage material (1). By using imipenem discs for being strong inducer and aztreonam and cefotaxim discs for being weak inducers, induced beta-lactamase activity in P.aeruginosa isolates were screened with disc induction test. Disc diffusion method was used for determination of antibiotic resistance in clinical isolates according to suggestions of Clinical and Laboratory Standards Institude (CLSI). Induced beta-lactamase activity was detected in 27 of 51 (52.9%) P.aeruginosa isolates. The resistance rates of P.aeruginosa isolates were 82.3% for trimethoprim/sulfamethoxazole, 56.9% for cefotaxime, 33.3% for aztreonam, 29.4% for ceftriaxon, 27.5% for gentamicin, 23.5% for ceftazidime, 23.5% for sefepim, 21.6% for pi-peracillin, 9.8% for ciprofloxacin, 7.8 % for imipenem, and 7.8% for piperacillin/tazobactam. The highest antibiotic suscep-tibility rate in P. aeruginosa strains were found to piperacillin/tazobactam.
Key Words: Pseudomonas aeruginosa, induced beta-lactamase, antibiotic resistance
Pseudomonas aeruginosa sufllar›nda indüklenebilir
beta-laktamaz aktivitesinin ve antibiyotiklere
direncin araflt›r›lmas› (*)
(*) Bu çal›flma “7. Antimikrobik Kemoterapi Günleri, Klinik-Laboratuvar Uygulamalar› ve Yenilikler” toplant›s›nda (Nisan 2006, ‹stanbul-) sunulmufltur.
G‹R‹fi
Kromozomal Bush Grup I β-laktamazlar› (Amp C tipi enzimler) yüksek oranda üreten baz› Gram negatif bakterilerde genifl spektrumlu penisilinle-re ve sefalosporinlepenisilinle-re dipenisilinle-renç görülmektedir. Bu durumun görüldü¤ü mikroorganizmalardan biri de Pseudomonas aeruginosa'd›r (1). Grup I β-lakta-mazlar indüklenebilir özelliktedir. Yani normalde bakteri taraf›ndan az miktarda sentezlenen enzim ortamda bulunan bir indükleyicinin etkisi ile yük-sek miktarlarda sentezlenmeye bafllar. Normalde indüksiyon etkisi geçici olup indükleyicinin etki-si kalk›nca tekrar bazal düzeye dönülür. Ancak bu tip β-laktamazlar› üreten türlerde esas sorun indüksiyona gerek olmaks›z›n yüksek oranda β-laktamaz üreten (dereprese) mutantlar›n bulunma-s›d›r. Bu dereprese mutantlar β-laktamazlara di-rençli olarak saptan›rlar (2,3).
Antibiyotik yokken çok düflük düzeyde olan en-zim sentezi beta-laktam bir antibiyoti¤in varl›¤›n-da yükselmektedir. ‹ndüksiyonun geçici bir olay olmas›na karfl›n, klinikte önemli olan sufllar, mu-tasyon sonucu devaml› yüksek düzeyde enzim sentezi olanlard›r. Bu mutantlar, genifl spektrum-lu sefalosporinler, üreidopenisilinler ve karboksi-penisilinler gibi, zay›f indüksiyon yap›p bu beta-laktamazlara duyarl› olan beta-laktam antibiyotik-ler ile tedavi s›ras›nda ortaya ç›kabilir, çünkü, sözkonusu antibiyotikler indüksiyon yapmad›¤›n-dan düflük düzeyde enzim sentezleyen bakterileri öldürmekte, buna karfl›n dereprese mutantlar›n se-leksiyonuna yol açmaktad›r. Dereprese mutantla-r›n indüklenebilir beta-laktamaz sentezleyen bak-teri populasyonlar›nda 10-5-10-7 s›kl›kta ortaya
ç›-kabildi¤i bildirilmektedir. Bu olay, infeksiyonun yeri, ilac›n ulaflabildi¤i düzey ve kullan›lan beta-laktam antibiyoti¤i ile iliflkilidir. Pnömoni ve bakteremi gibi infeksiyonlarda seleksiyon olas›l›-¤›n›n yüksek olmas›na karfl›n, üriner sistem in-feksiyonlar›nda düflüktür, çünkü bu infeksiyonlar-da ulafl›labilen ilaç düzeyleri dereprese organiz-malar için minimal inhibitör konsantrasyonu de-¤erlerinin üzerindedir(4).
Nonfermenter grup içinde en s›k rastlanan hastane infeksiyonu etkeni P.aeruginosa'd›r. Bu mikroorga-nizma içsel olarak birçok beta-laktam antibiyoti¤e dirençlidir. P.aeruginosa yüksek mortalite ile sey-reden infeksiyonlara sebep olmaktad›r ve mortalite ile iliflkili ba¤›ms›z bir risk faktörüdür (5). Bu çal›flmada, direnç mekanizmalar› çeflitli olan P. aeruginosa sufllar›nda indüklenebilir beta-lakta-maz aktivitesinin araflt›r›lmas›, hem indüklenebi-len, hem de indüklenemeyen sufllar›n çeflitli an-tibiyotiklere karfl› direnç durumlar›n›n belirlenme-si amaçlanm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Eylül 2005- fiubat 2006 tarihleri aras›nda yatan ve ayaktan takip edilen hastalara ait çeflitli kli-nik örneklerden klasik yöntemlerle izolasyonu ve identifikasyonu yap›lan 51 P.aeruginosa suflu incelenmifltir. Sufllar›n izole edildi¤i örneklerin 13'ü idrar, 11'i trakeal aspirat, 8'i bronkoalveolar lavaj (BAL), 6's› yara, 6's› bo¤az, 5'i balgam, 1'i plevra, 1'i de dren s›v›s› örnekleridir. ‹zole edi-len P.aeruginosa sufllar›n›n indükedi-lenebilir beta-laktamaz aktivitesi, güçlü indükleyici olarak imi-penem, zay›f indükleyici olarak da aztreonam ve sefotaksim diskleri kullan›larak disk indüksiyon testi ile araflt›r›lm›flt›r (2,3). Bu yöntemde, P.ae-ruginosa kökenlerinin 18-20 saatlik kültürlerinden 0.5 McFarland bulan›kl›¤›nda süspansiyonlar› ha-z›rlanarak Mueller-Hinton agar besiyerine ekim-leri yap›lm›flt›r. Daha sonra pla¤›n ortas›na güç-lü bir beta-laktamaz indükleyicisi olan imipenem, bunun yan›na merkezden merkeze 2 cm uzakl›k-la aztreonam ve sefotaksim diskleri yerlefltirilmifl-tir. Aztreonam ve sefotaksimin imipeneme bakan yüzlerinde inhibisyon zonlar› belirgin olarak da-rald›¤›nda bakterinin indüklenebilir beta-laktamaz üretti¤i kabul edilmifltir.
Sufllar›n imipenem (IPM), aztreonam (ATM), gentamisin (CN), piperasilin (PRL), seftriakson (CRO), trimetoprim/sulfametoksazol (SXT), sip-rofloksasin (CIP), piperasilin/tazobaktam (TPZ), seftazidim (CAZ), sefepim (FEP), sefotaksime
(CTX)'e (Bioanalys, Ankara) duyarl›l›klar› Clini-cal and Laboratory Standards Institute'›n (CLSI) önerileri do¤rultusunda Kirby-Bauer standart disk difüzyon yöntemi ile saptanm›flt›r (6). Standart köken olarak P.aeruginosa ATCC 27853 kulla-n›lm›flt›r. Antibiyotik duyarl›l›k sonuçlar› direnç-li, orta duyarl› ve duyarl› olarak belirlenmifltir. BULGULAR
Çeflitli klinik örneklerden izole edilen 51 P.aeru-ginosa suflunun 27'sinde (%52.9) ‹BL aktivitesi pozitif olarak belirlenmifl, 24 (% 47.1) suflta ise ‹BL aktivitesi saptanmam›flt›r. P. aeruginosa sufl-lar›n›n elde edildikleri kliniklere göre da¤›l›mlar› Tablo 1'de, çeflitli antibiyotiklere direnç durumla-r› Tablo 2'de gösterilmifltir.
Bu sonuçlara göre P. aeruginosa sufllar›na en et-kili antibiyoti¤in piperasilin/tazobaktam (%92.2) oldu¤u tespit edilmifltir. Çal›flma sonuçlar›m›za göre orta duyarl› olarak tespit edilen imipenem (%9.8), siprofloksasin (%9.8), seftriakson (%23.5), aztreonam (%21.6), sefotaksim (%37.2) sonuçlar› dikkat çekici olarak de¤erlendirilmifltir. TARTIfiMA
Pseudomonas aeruginosa çevre koflullar›na kolay adaptasyonu, de¤iflik virülans faktörleri ve anti-mikrobiyallere karfl› geliflen h›zl› direnç durumu nedeniyle tüm dünyada en fazla görülen f›rsatç› patojen olma özelli¤ini devam ettirmektedir (1). Özellikle hastanede kazan›lm›fl, ventilatörle
iliflki-li pnömoni etkenlerindendir. Pseudomonas infek-siyonlar›n›n karekteristi¤i, yüksek ölüm oran›yla birlikte olmas›d›r (7).
Beta-laktamazlara ba¤l› direnç oranlar›, antibiyo-tik kullan›m özelliklerine ba¤l› olarak ülkelere ve çeflitli hastanelere göre farkl›l›klar göstermektedir. Çal›flmam›zda 51 P. aeruginosa suflunun 27'sinde (%52.9) ‹BL aktivitesi pozitif olarak bulunmufl-tur. Ülkemizde yap›lan çeflitli çal›flmalarda Öz-genç ve ark.'lar› (8), 199 P.aeruginosa suflunun 153'ünde (%77), Fincanc› ve ark. (9) 73 P. ae-ruginosa suflunun %59'unda, Oldacay ve ark. (10) 150 P. aeruginosa suflunun %60'›nda, fiener ve ark. (11) 58 P. aeruginosa’n›n %55.1'inde, Aka-ta ve ark. (12) 51 Pseudomonas spp.'nin %41'in-de ‹BL aktivitesi saptam›fllard›r. Çeflitli ülkeler-de yap›lan araflt›rmalardan, Rokosz ve ark. (13) yapt›klar› çal›flmada 200 Gram negatif bakterinin %22.5'inde ‹BL aktivitesini pozitif bulmufllard›r. Sonuçlar›m›z›n ülkemizde yap›lan birçok çal›flma ile uyumlu oldu¤u görülmektedir.
Baz› Gram-negatif bakterilerde indüklenebilir be-ta-laktamazlar›n artmas› klinik problemlere neden olmaktad›r. Yeni beta-laktam antibiyotiklerle te-davi s›ras›nda çoklu beta-laktam direnci h›zla
Tablo 1.‹zole edilen P. aeruginosa sufllar›n›n kliniklere göre da¤›l›mlar› Klinik Say› Gö¤üs Hastal›klar› 10 Reanimasyon 7 Ortopedi 7 Üroloji 7
Kulak Burun Bo¤az 5
Genel Cerrahi 4
Nöroloji 3
Pediatri 3
Acil 2
Kalp Damar Cerrahisi 2
Dermatoloji 1
Toplam 51
Tablo 2. ‹zole edilen P. aeruginosa sufllar›n›n antibiyotiklere du-yarl›l›klar› Antibiyotik Dirençli n(%) Orta duyarl› n(%) Duyarl› n(%) TPZ 4 (%7.8) 0 (%0.0) 47 (%92.2) IPM 4 (%7.8) 5 (%9.8) 42 (%82.4) CIP 5 (%9.8) 5 (%9.8) 41 (%80.4) PRL 11 (%21.6) 0 (%0.0) 40 (%78.4) CAZ 12 (%23.5) 2 (%3.9) 37 (%72.6) FEP 12 (%23.5) 1 (%2) 38 (%74.5) CN 14 (%27.5) 2 (%3.9) 35 (%68.6) CRO 15 (%29.4) 12 (%23.5) 24 (%47.1) ATM 17 (%33.3) 11 (%21.6) 23 (%45.1) CTX 29 (%56.9) 19 (%37.2) 3 (%5.9) SXT 42 (%82.3) 3 (%5.9) 6 (%11.8)
TPZ:Piperasilin/tazobaktam, IPM:‹mipenem, CIP:Siprofloksasin, PRL:Piperasilin, CAZ:Seftazidim,
FEP:Sefepim, CN:Gentamisin, CRO:Seftriakson, ATM:Aztreo-nam, CTX:Sefotaksim,
oluflmaktad›r. Böyle çoklu direnç gösteren mikro-organizmalar hastane içinde yay›lmakta ve önem-li bir nozokomiyal patojen olmaktad›rlar. Özelönem-lik- Özellik-le indükÖzellik-lenebilir beta-laktamaz sentezÖzellik-leyen P. ae-ruginosa, Enterobacter ve Serratia türleri gibi mikroorganizmalarla oluflan infeksiyonlara yüksek derecede duyarl› olan yo¤un bak›m üniteleri, kis-tik fibroz merkezleri ve yan›k ünitelerindeki has-talar için önemli bir problemdir (14-17). ‹ndük-lenebilir beta-laktamaz› olan bakteri ancak Ente-robacter spp., CitEnte-robacter freundii, P. aerugino-sa, Serratia marcescens, Acinetobacter spp., Prote-us vulgaris, Providencia spp., Morganella spp., Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli gibi bak-terilerden biri olabilece¤i için identifikasyonda bu test bir ay›r›c› tan› kriteri olarak kullan›labilir. Özenli bir identifikasyon sonras›nda P. aerugino-sa'n›n da yer ald›¤› bir grup bakteri için ‹BL tes-tine gerek olmadan sefoksitin gibi güçlü bir in-dükleyici kullan›ld›¤›nda kesin olarak, di¤er sefa-losporinler kullan›ld›¤›nda da olas›l›kla karbape-nemler, IV kuflak sefalosporinler ve temosilin d›-fl›nda tüm beta-laktam antibiyotiklere direnç geli-flece¤i klinisyene iletilebilir (3).
Çal›flmam›zda izole edilen P. aeruginosa sufllar›-n›n bir antipseudomonal antibiyotik olan pipera-silin/tazobaktama (%92.2) yüksek olarak duyarl› oldu¤u saptanm›flt›r. Orta duyarl› P. aeruginosa sufllar› dirençli olarak kabul edildi¤i zaman imi-peneme %17.6, siprofloksasine %19.6, piperasili-ne %21.6, seftazidime %27.4, sefepime %25.5, gentamisine %31.4, seftriaksona %52.9, aztreona-ma %54.9, sefotaksime %94.1, trimetoprim / sul-fametoksazole %88.2 gibi yüksek oranlarda di-rençli olduklar› görülmektedir. Çal›flmam›zda imi-peneme direnç düflük olmamakla beraber, yine de karbapenemler en etkili antibiyotiklerden biridir ve bunu siprofloksasin takip etmektedir. Son y›l-larda karbapenemlere ve siprofloksasine karfl› da direnç oranlar›nda art›fl saptanmaktad›r. Karbape-neme direnç ço¤unlukla D2 porin kayb›na ba¤l› d›fl membran geçirgenli¤inin bozulmas› ile ilgili-dir (18). Son y›llarda özellikle P. aeruginosa ve E. coli sufllar›nda ilac›n d›flar› pompalanmas›
(ef-luks) ve Opr'lerdeki de¤iflimler sonucu oluflan ço-¤ul direnç bildirilmektedir. MexAB-OprM efluks pompas› nalB mutasyonu sonunda ortaya ç›kmak-tad›r ve ço¤unlukla lipofilik beta-laktamlara ve karbapenemlerden meropeneme karfl› direnç ile birlikte eritromisin, novobiyosin, fusidik asit, tet-rasiklin, kloramfenikol ve kinolon direncine yol açmaktad›r. nalB mutantlar› florokinolonlar, peni-silinler veya sefalosporinler ile tedavi s›ras›nda ortaya ç›kabilmektedir (4). Gram negatif bakteri-lerde üçüncü kuflak sefalosporinlere karfl› indük-lenen, kromozomal beta-laktamazlar arac›l›¤›yla geliflen direnç tedavi rejimini %30 oran›nda etki-leyebilen, bu olgularda tedavi baflar›s›zl›klar› ve-ya relapslara yol açabilen önemli bir klinik so-rundur(19).
P.aeruginosa sufllar›nda direncin yayg›nl›¤›, birden fazla direnç paterninin bir arada bulunabilmesi ve kinolon ve karbapenemler de dahil olmak üzere tedavi s›ras›nda direnç gelifltirebilme özelli¤i be-lirli bir tedavi rejimi sunulmas›n› güçlefltirmekte-dir (20). Elde edilen sonuçlar, Pseudomonas kö-kenlerinde do¤ru tedavi politikalar›n›n oluflturula-bilmesi ve antibiyotik direncinin artmas›n› engel-lemek amac›yla, uygun antibiyotik kullan›m ku-rallar›n›n uygulanmas› ve etkili önlemlerin al›n-mas›n›n önemli oldu¤unu düflündürmektedir. KAYNAKLAR
1- Livermore D M. β-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8:557-584.
2- Gülay Z. Antibiyotik duyarl›l›k testlerinin yorumu. Toraks Dergisi 2002; 3:75-88.
3- Bal Ç. β-laktamaz testleri ve rutinde kullan›mlar›. Antibi-yotik Duyarl›l›k Testlerinin Standardizasyonu Toplant›s›. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yay›n› No:33, 11-12 Nisan 1997, ‹stanbul.
4- Gür D. Antibiyotiklere Direnç Mekanizmalar›. Leblebici-o¤lu H, Usluer G, Ulusoy S (ed), Güncel Bilgiler Ifl›¤›nda Antibiyotikler. 1.Bask›, Ankara, Bilimsel T›p Yay›nevi, 2003, 31-41.
5- Vahabo¤lu H. Ço¤ul Dirençli Nonfermentatif Gram-Nega-tif Basiller. Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 2000; 4:222-225. 6- Clinical and Laboratory Standards Institute. Antimikrobik Duyarl›l›k Testleri için Uygulama Standartlar›; Onbeflinci Bil-gi Eki. M100-S15 2005; 25.
7- Pollack M: Pseudomonas aeruginosa. In:Mandell GL, Ben-nett JE, Dolin R (Eds), Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone, New York, 1995:1980-2003. 8- Özgenç O, Urbanl› A, Erdenizmenli M, Fidan N, Ar› A. Pseudomonas aeruginosa kökenlerinin çeflitli antimikrobiklere direnç oranlar›n›n araflt›r›lmas›. ‹nfek Derg 2002; 16:179-182. 9- Fincanc› M, Ulutürk R, Eren G, Konuksal C, Sander S, Soysal F, Boztafl Z. Pseudomonas aeruginosa kökenlerinde kromozomal beta-laktamazlar›n araflt›r›lmas›. ‹nfek Derg 2000; 14: 499-505.
10- Oldacay M, Oldacay S, Erdem G. Hastane infeksiyonu etkeni olan Pseudomonas aeruginosa sufllar›nda kromozomal beta-laktamaz yap›m›. ‹nfek Derg 2003; 17:197-199. 11- fiener AG, Karada¤ H M, Güngör S, Türker M. Yo¤un bak›m ünitesinden soyutlanan Pseudomonas aeruginosa suflla-r›nda beta laktamaz üretiminin araflt›r›lmas›. ‹zmir Atatürk E¤itim Hastanesi T›p Dergisi 2001; 39:15-18.
12- Akata F, Oktun M, Teker B, Karabay O, Ö¤ütlü A, Tu¤-rul M, Dündar V. Nozokomiyal Gram-negatif bakterilerde ge-nifllemifl spektrumlu ve kromozomal beta-laktamaz s›kl›¤›. ‹n-fek Derg 1997; 11:255-259.
13- Rokosz A, Sawicka-Grzelak A. Occurrence of extended spectrum beta-lactamases (ESBL) and inducible beta-lactama-ses (IBL) in clinical strains of gram-negative rods. Med Dosw Mikrobiol 1998; 50:31-9.
14- Sanders CC, Sanders WE Jr. Clinical importance of
in-ducible beta-lactamases in Gram negative bacteria. Eur J Clin Microbiol 1987; 6:435-8.
15- Sanders WE Jr, Sanders CC. Inducible beta-lactameses: Clinical and epidemiologic implications for use of newer cep-halosporins. Rev Infect Dis 1988; 10:830-8.
16- Givercman B, Lambert PA, Rosdahl VT, Shand GH, Ho-iby N. Rapid emergence of resistance in Pseudomonas aeru-ginosa in cystic fibrosis patients due to in-vivo selection of stable partially derepressed beta-lactamase producing strains. J Antimicrob Chemother 1990; 26:247-59.
17- Sanders CC. Inducible beta-lactamases and non-hydroly-tic resistance mechanisms. J Antimicrob Chemother 1984; 13:1-3.
18- Chen HY, Yuan M, Livermore DM. Mechanisms of re-sistance to β-lactam antibiotics amongst Pseudomonas aerugi-nosa isolates collected in the UK in 1993. J Med Microbi-ol 1995; 43:300-9.
19- Karakoç AE. Hastane infeksiyonu etkeni Gram-negatif bakterilerde antibiyotik duyarl›l›k testleri ve yorumlama kri-terleri. In: Arman D, Leblebicio¤lu H (eds) “‹nfeksiyon Has-tal›klar›nda Tedavi Dizisi-9: Hastane ‹nfeksiyonu Etkeni Gram-Negatif Mikroorganizmalar ve Direnç Sorunu” Say›s›. Bilimsel T›p Yay›nevi, Ankara, 2004: 33-48.
20- Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial re-sistance in Pseudomonas aeruginosa: Our worst nightmare. Clin Infect Dis 2002; 34:634-40.
