‹letiflim / Correspondence:
Dr. N. fiule Yaflar Bilge. Eskiflehir Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Romatoloji Bilim Dal›, 26480, Eskiflehir. e-posta: suleyasar@yahoo.com
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.
www.raeddergisi.org doi:10.2399/raed.12.00016
Karekod / QR code: Romatoid artrit (RA), eklemleri tutan kronik
inflama-tuar bir hastal›kt›r ve genel popülasyonun %0.5-1’ini etki-lemektedir.[1]
Vaskülit RA seyrinde görülen komplikasyon-lardan biri olmas›na ra¤men son y›llarda hastal›¤› modifi-ye eden anti-romatizmal ilaçlar›n (DMARD) ve biyolojik ajanlar›n artan kullan›m› ile oldukça nadir görülmektedir. Romatoid artritte mononöritis multipleks ve distal sensö-rimotor nöropati vaskülitle birlikte görülebilir.[2,3] Tan›
sural sinir biyopsisinde vaskülit bulgular›n›n saptanmas› ile koyulur. Leflunomid, 1998’den beri kullan›mda olan bir DMARD’d›r.[4,5]
‹soksazol türevi bir ön ilaç olup aktif me-taboliti A77 1726’n›n immunsupresif özelli¤i vard›r,[2,6]
inf-lamasyonu bask›lar, k›k›rdak ve kemik hasar›n› önler.[2]
‹yi tolere edilen bir ilaç olmas›na ra¤men baz› yan etkileri de vard›r.[2]
En s›k görülen ve en iyi bilinen yan etkileri diya-re, bulant›, kusma, alerjik reaksiyon, oral ülser, cilt
dökün-Romatoid artritte periferik nöropati: dökün-Romatoid vaskülitin
sonucu mu, leflunomid tedavisinin komplikasyonu mu?
Peripheral neuropathy in rheumatoid artritis: is it a result of rheumatoid vasculitis or is it a complication of leflunomide treatment?
N. fiule Yaflar Bilge1, Döndü Üsküdar Cansu1, Timuçin Kaflifo¤lu1, Funda Canaz2, Cengiz Korkmaz1
1Eskiflehir Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, Eskiflehir 2Eskiflehir Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Patoloji Anabilim Dal›, Eskiflehir
Olgu Sunumu/ Case Report
Gelifl tarihi / Received: Eylül / September 12, 2012 Kabul tarihi / Accepted: Kas›m / November 16, 2012 Çevrimiçi yay›n tarihi / Published online: Nisan / April 6, 2013 RAED Dergisi 2013;5(1):29-31 © 2013 RAED
doi:10.2399/raed.12.00016
Summary
Vasculitis, is one of the complications of rheumatoid arthritis (RA) which is rarely seen after the common use of DMARDs and bio-logic drugs. Leflunomide is a DMARD and neuropathy is one of its rare adverse effects. A 67-year-old male patient with RA was admitted with neuropathy after 5 years of leflunomide treatment. Although the first complaints were thought to be associated with leflunomide, there was no improvement three months after the withdrawal of the drug. Sural nerve biopsy was compatible with rheumatoid vasculitis. After immunosuppresive therapy his com-plaints improved. Vasculitis and neuropathy are the complications of RA. Leflunomide can also cause neuropathy. Differentiating leflunomide related neuropathy from rheumatoid vasculitis can be difficult in nevre biopsies since features of vasculitis can also be seen in neuropathy due to leflunomide toxicity.
Key words: Rheumatoid arthritis, leflunomide, neuropathy,
roma-toid vasculitis Özet
Vaskülit, romatoid artritin komplikasyonlar›ndan biridir ancak son y›llarda hastal›¤› modifiye eden anti-romatizmal ilaçlar›n (DMARD) ve biyolojik ajanlar›n kullan›m› ile oldukça nadir görülmektedir. Lef-lunomid, romatoid artritin tedavisinde kullan›lan bir DMARD’d›r ve nöropati seyrek görülen yan etkilerinden biridir. Romatoid artrit ta-n›l›, 67 yafl›nda erkek hasta leflunomid tedavisinin bafllang›c›ndan 5 y›l sonra periferik nöropati ile baflvurdu. Bafllang›çta flikayetleri leflu-nomid ile iliflkilendirildi ancak ilac›n kesilmesinden 3 ay sonra semp-tomlar›nda gerileme olmamas› üzerine yap›lan sural sinir biyopsisin-de romatoid vaskülit saptand› ve immunsupresif tedavi sonras› flika-yetleri geriledi. Romatoid artrit hastalar›nda vaskülit ve bununla ilifl-kili olarak nöropati görülebilmektedir. Leflunomid toksitesinde geli-flen nöropatide de yap›lan biyopsilerde vaskülit bulgular›n›n saptan-mas› tan›y› güçlefltirmektedir.
Anahtar sözcükler: Romatoid artrit, leflunomid, nöropati,
tüsü, alopesi, hepatotoksite, hipertansiyon ve santral sinir sistemi toksisitesidir.[2,6]Santral sinir sistemi toksitesi
ola-rak rapor edilmifl yan etkileri bafl dönmesi, bafla¤r›s›, pares-tezi ve periferik nöropatidir.[2,6]
Leflunomid ile iliflkili peri-ferik nöropatiler rapor edilmifltir. Ancak nedeni tam olarak aç›klanamam›fl ve direk nörotoksisite, leflunomid taraf›n-dan indüklenen vaskülit, RA seyrinde geliflen ve lefluno-mid taraf›ndan suprese edilemeyen vaskülit, pirilefluno-midin sen-tezinin inhibisyonu ile toksik metabolitlerin elimine edil-melerini sa¤layan enzimlerin inhibisyonu sonucu birikimi-nin sebep olabilece¤i hipotezleri öne sürülmüfltür.[4,7] Biz,
leflunomid ile iliflkili polinöropati geliflti¤ini düflündü¤ü-müz ancak biyopsisinde vaskülit bulgular› saptad›¤›m›z bir RA hastas›n› rapor ederek nöropatinin leflunomid taraf›n-dan m› tetiklendi¤i veya RA’n›n seyri s›ras›nda m› geliflti¤i ikilemine dikkat çekmek istiyoruz.
Olgu Sunumu
El parmaklar› ve bileklerinde, dirseklerinde ve omuzla-r›nda 3 y›ld›r a¤r›, flifllik ve 2 saatten fazla süren sabah sert-li¤i öyküsü olan 67 yafl›ndaki erkek hasta ilk kez 2005 y›-l›nda klini¤imize baflvurdu. Baflka bir merkezde RA tan›s› koyularak sülfasalazin (SSZ) 2 g/gün, metotreksat (MTX) 7.5 mg/hafta, prednizolon 7.5 mg/gün ve steroid olmayan anti-inflamatuar ilaç (NSA‹‹) tedavisi bafllanm›flt›. Fizik muayenede el bileklerinde, metakarpofalengial eklemlerde ve proksimal interfalengial eklemlerde artrit saptand›. Dir-sek eklemi üzerinde subkutan nodülleri mevcuttu. Tam kan say›m›, karaci¤er fonksiyon testleri ve idrar tetkiki normaldi. Romatoid faktör (RF) titresi 632 IU/ml ve erit-rosit sedimentasyon h›z› 102 mm/saat idi. MTX dozu 12.5 mg/hafta’ya prednisolon dozu ise 12.5 mg/gün’e yükseltil-di. SSZ tedavisine devam edildi ve Haziran 2005’te leflu-nomid 10 mg/gün baflland›. Daha sonra 2 y›l kontrollere
gelmeyen hasta Nisan 2007’de tekrar simetrik poliartrit tablosuyla baflvurdu. Leflunomid dozu 20 mg/gün olarak de¤ifltirildi, SSZ ve MTX’e devam edildi ve tedaviye hid-roksiklorokin (HCQ) 200 mg/gün eklendi.
Hasta SSZ 2 g/gün, MTX 12.5 mg/hafta, prednizolon 2.5-5 mg/gün ve leflunomid 20 mg/gün tedavisi ile remis-yonda seyretmekteyken Aral›k 2009’da nöropatik a¤r› ve alt ekstremitede güçsüzlük flikayetleri ile baflvurdu. Fizik muayenede sa¤da düflük ayak, derin tendon reflekslerinde hipoaktivite ve alt ekstremitede kas gücünde azalma (3-4/5) saptand›. Elektronöromyografide (ENMG) alt ekstremite-de sensörimotor aksonal ve ekstremite-demiyelinizan polinöropati saptand›. Leflunomid nörotoksitesi olarak de¤erlendirildi, tedavi kesildi ve kolestraminle y›kama yap›ld›. Ancak takip eden 3 ay boyunca klinik tabloda herhangi bir düzelme gözlenmedi. Leflunomid kan düzeyi vücuttan tamamen uzaklaflt›r›ld›¤›n› gösteren seviyeye inmiflti (0.02 mg/dl). Serum C3 düzeyi 112 mg/dL (79-152) ve C4 düzeyi 10.8 mg/dL (16-38) idi. Cilt lezyonlar› olmaks›z›n nöropatiye sebep olabilece¤i göz önünde bulundurularak romatoid vaskülitten flüphelenildi ve sural sinir biyopsisi yap›ld›. Bi-yopsi kas lifleri çevresindeki adipoz dokuda yer alan birkaç damarda lökositoklastik vaskülit, yer yer kas liflerinde atro-fi, nükleer proliferasyon ve nükleer internalizasyon, roma-toid vaskülitle uyumlu olarak raporland› (fiekil 1 ve 2). Hastaya siklofosfamid (1 g/ay) ve prednizolon 40 mg/gün baflland›. Siklofosfamid tedavisi baflland›ktan 5 ay sonras›n-da a¤r› ve güçsüzlük flikayetleri gerilemifl olmas›na ra¤men yap›lan kontrol ENMG’de bafllang›çtakine benzer bulgu-lar saptand›.
Tart›flma
DMARD’lar›n ve biyolojik ajanlar›n artan kullan›m› ile art›k oldukça nadir görülse de romatoid vaskülit, RA’n›n
Yaflar Bilge Nfi ve ark.Romatoid artritte periferik nöropati: Romatoid vaskülitin sonucu mu, leflunomid tedavisinin komplikasyonu mu?
30
fiekil 1. Damar çevresinde ve damar duvar›nda mononükleer
inflamatu-ar hücre infiltrasyonu (H-E x200).
komplikasyonlar›ndan biridir ve seropozitif, eroziv, nodü-ler, uzun süreli hastal›¤› olanlarda daha s›k saptan›r. Genel-likle malleol çevresinde derin kutanöz ülserler görülür an-cak cilt lezyonlar› her zaman klinik tabloya efllik etmeyebi-lir. Nöropati romatoid vaskülitin bir parças› olarak gelifle-bilir.[3]
Periferik sinirlerin vaso vasorumlar›nda vaskülit ge-liflmesi sonucu ortaya ç›kan bu tablo RA hastalar›n›n %40’›nda duyusal nöropati, %20’sinde duyusal ve motor nöropatiye sebep olabilir.[8,9]
Parestezi, tuzak nöropatisi, mononöritis multipleks, distal sensörimotor nöropati RA seyrinde görülen periferik sinir sistemi tutulum flekilleri-dir.[1]
Tan› sural sinir biyopsisinde vaskülit bulgular›n›n gö-rülmesi ile koyulur. Periferik nöropati, kemoterapötik, an-tiretroviral ve immunsupresif ajanlar›n da iyi bilinen bir yan etkisidir.[7]
Leflunomidin, RA tedavisinde ilk kullan›ma girdi¤i y›llarda da vasküliti indükleme ihtimali üzerinde durulmufltur. Leflunomid ile iliflkili periferik nöropati tab-losu ilk kez 2002 y›l›nda Carulli ve Davies taraf›ndan ta-n›mlanm›flt›r ve nöropatinin nörolojik vaskülitin sonucu oldu¤unu, tan› için sural sinir biyopsinin faydal› olaca¤›n› savunmufllard›r.[10]Baflka bir çal›flmada 785 leflunomid alan
ve 106 (%13.5) polinöropati geliflen hasta retrospektif ola-rak de¤erlendirilmifl ve nöropati geliflmesi için risk olufltu-rabilecek diabet, sitotoksik tedavi ve vaskülit tan›s› olanlar d›flland›¤›nda RA tan›l› ve leflunomid tedavisi alan 3 hasta-n›n sinir biyopsisinde vaskülit saptanm›flt›r.[4]
Bu veriler de Carulli ve ark. taraf›ndan öne sürülen leflunomidin nöro-lojik vaskülite sebep olma hipotezini destekler niteliktedir. Farkl› bir leflunomid ile iliflkili nöropati çal›flmas›nda leflu-nomid tedavisi bafllanan ve nöropati geliflen 14 hasta de¤er-lendirilmifl nöropati geliflen hastalar›n ortalama 69 yafl›nda oldu¤u ve nöropati geliflimine kadar geçen tedavi süresinin 3 hafta ile 29 ay aras›nda de¤iflti¤i saptanm›flt›r. Leflunami-din sebep oldu¤u toksik nöropati geliflen hastalar›n sinir ileti çal›flmalar›nda motor veya duyusal aksonal nöropati saptanm›flt›r.[11]
Bizim hastam›z nöropati geliflti¤inde 72 ya-fl›ndayd› ve 5 y›l süreyle leflunomid tedavisi alm›flt› ki bu süre literatürde belirtilenden daha uzundur. Ayr›ca, hasta-m›z›n nöropati geliflmesi için altta yatan diabet, enfeksiyon ve baflka bir nörotoksik ilaç kullan›m› öyküsü yoktu. Yay›n-lanm›fl iki ayr› çal›flmada leflunomide ba¤l› olarak geliflen nöropatide, ilac›n kesilmesinden sonraki 3 ay içinde semp-tomlar›n geriledi¤i belirtilmifltir.[11,12]
Ancak, ilac›n kesilme-sinin üzerinden 3 ay geçmesine ve kan düzeyinin istenen flekilde düflmüfl olmas›na ra¤men hastan›n klini¤inde her-hangi bir de¤ifliklik olmamas›, ilaca uzun süre maruziyetin yan› s›ra vaskülitik bir komponentin de olabilece¤ini akla getirdi. Bu noktadan yola ç›karak hastaya sural sinir biyop-sisi yap›ld› ve patoloji raporu romatoid vaskülitle uyumlu idi. Hastaya siklofosfamid ve prednisolon tedavisi baflland›. Tedavinin bafllang›c›ndan sonra hastan›n klini¤i düzelmifl olsa da meydana gelmifl olan nöropatinin leflunomid tara-f›ndan m› tetiklendi¤i ya da RA’n›n seyri s›ras›nda m›
gelifl-ti¤i sorusunu tam olarak cevaplayabilmifl de¤iliz. Romato-id artritli hastalarda yüksek titrede RF, kriyoglobulinemi, düflük C4 düzeyleri vaskülit geliflimi ile iliflkili bulunmufl-tur.[1]Bizim hastam›zda da RF titresi yüksek ve C4 düzeyi
düflüktü. Yay›nlanm›fl iki ayr› olgu bildirisinde leflunomid ile iliflkili nöropati geliflen olgularda RF’nin ve kriyoglobu-linin negatif, C4 düzeylerinin normal oldu¤u bildiril-mifl.[10,13]
Laboratuvar testleri ay›r›c› tan›ya yard›mc› olsa bi-le e¤er Carulli ve Davies[10] taraf›ndan da tart›fl›ld›¤› gibi
leflunomid kullan›m› ile iliflkili nöropatide de sural sinir bi-yopsisinde vaskülit bulgular› saptan›yorsa ay›r›c› tan›y› do¤ru yapmak mümkün müdür? Ya da vaskülit leflunomid toksitesinin de¤il, leflunamidin hastal›¤› yeterince bask›la-yamamas›n›n bir sonucu mudur? Bu sorular›n yan›tlanabil-mesi için romatoid vaskülitle iliflkili nöropati ve leflunomid toksitesi olarak geliflen nöropatinin ayr›m› üzerine daha fazla araflt›rmaya ihtiyaç oldu¤unu ve leflunomid kullanan hastada nöropati geliflti¤inde sural sinir biyopsisinden kaç›-n›lmamas› gerekti¤ini düflünüyoruz.
Kaynaklar
1. Firestein GS, Budd RC, Harris, Jr ED, McInnes IB, Ruddy S, Sergent JS (editors). Rheumatoid arthritis. In: Kelley’s textbook of rheumatology. 8th ed. Vol II. W.B. Philadelphia: Saunders; 2009. p. 1035-118.
2. Richards BL, Spies J, McGill N, et al. Effect of leflunomide on the peripheral nerves in rheumatoid arthritis. Intern Med J 2007; 37:101-7.
3. Firestein GS, Budd RC, Harris, Jr ED, McInnes IB, Ruddy S, Sergent JS (editors). Vasculitis. In: Kelley’s textbook of rheumatol-ogy. 8th ed. Vol II. W.B. Philadelphia: Saunders; 2009. p. 1473. 4. Metzler C, Arlt C A, Gross W L, Brandt J. Peripheral
neuropa-thy in patients with systemic rheumatic diseases treated with leflunomide. Ann Rheum Dis 2005;64:1798-1800.
5. Kho L K, Kermode A G. Leflunomide-induced peripheral neu-ropathy. J Clin Neurosci 2007;14:179-181.
6. Martin K, Bentaberry F, Dumolin C, et al. Peirpheral neuropa-thy associated with leflunomide: is there a risk patient profile? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:74-8.
7. Bonnel R A, Graham D J. Peripheral neuropathy in patients treated with leflunomide. Clin Pharmacol Ther 2004;6:580-5. 8. Scott DG, Bacon PA, Tribe CR. Systemic rheumatoid vasculitis:
a clinical and laboratory study of 50 cases. Medicine (Baltimore) 1981;60:288.
9. Puéchal X, Said G, Hilliquin P, et al. Peripheral neuropathy with necrotizing vasculitis in rheumatoid arthritis. A clinicopatholog-ic and prognostclinicopatholog-ic study of thirty-two patients. Arthritis Rheum 1995;38:1618-29.
10. Carulli MT, Davies UM. Peripheral neuropathy: an unwanted effect of leflunomide? Rheumatology 2002;41:952-3.
11. Martin K, Bentaberry F, Dumolin C, et al. Neuropathy associat-ed with leflunomide: a case series. Ann Rheum Dis 2005;6:649-50. 12. Bharadwaj A, Haroon N. Peripheral neuropathy in patients on
leflunomide. Rheumatology 2004;43:934.
13. MacDonald J, Zhong T, Lazarescu B, Gan BS, Harth M. Vasculitis with the use of leflunomide. J Rheumatol 2004;31: 2076-8.
