indeksi ile balgam ve serum TNF-α düzeyi arasındaki ilişki #
İlknur BAŞYİĞİT, Füsun YILDIZ, Elif YILDIRIM, Haşim BOYACI, Ahmet ILGAZLI
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Kocaeli.
ÖZET
Obezite ile astım ve düşük vücut kitle indeksi (VKİ) ile kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) varlığının ilişkili olduğu önceki çalışmalarda ortaya konmuştur. VKİ değerlerindeki azalmada tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) düzeylerinin rolü olduğu düşünülmektedir. Bu çalışmanın amacı, astımlı ve KOAH’lı hastalarda balgam ve serum TNF-α düzeylerini tespit etmek ve bu değerlerin VKİ ile ilişkisini saptamaktır. Çalışmaya 30 adet orta persistan astım ve 26 orta-ağır stabil KOAH ta- nılı birey dahil edildi. VKİ değerleri belirlenen hastalarda hipertonik salin ile balgam indüklendi ve serum TNF-α tetkiki için kan alındı. Astımlı ve KOAH’lı hastalar arasında yaş, balgam ve serum TNF-α düzeyleri açısından anlamlı farklılık sapta- nırken (balgam TNF-α: Astım; 513 ± 151 pg/mL-KOAH: 333 ± 126 pg/mL, p< 0.001; serum TNF-α: Astım; 332 ± 114 pg/mL- KOAH: 197 ± 81 pg/mL, p< 0.001), VKİ açısından fark tespit edilmedi (astım; 28 ± 5.7-KOAH; 26.6 ± 12.9, p= 0.1). VKİ de- ğerlerine göre hastalar zayıf, normal, şişman ve obez olmak üzere dört gruba ayrıldılar. Astımlı hastaların 12 (%40)’si obez ve 11 (%36)’i şişman olarak değerlendirilirken, KOAH’lı hastaların 9 (%34)’u zayıf olarak değerlendirildi. Bu dört grup bal- gam-serum TNF-α ve sigara içimi açısından karşılaştırıldığında ne astımlı ne de KOAH’lı hastalarda anlamlı fark tespit edil- medi. Balgam ve serum TNF-α düzeyleri ile VKİ arasında korelasyon izlenmezken, KOAH’lı hastalarda serum TNF-α ile si- gara öyküsü ve hastalık süresi arasında anlamlı korelasyon saptandı. Astımlı hastaların çoğu şişman ve obez grupta iken KOAH’lılarda böyle bir farklılık tespit edilmemiştir. İndüklenmiş balgam TNF-α düzeylerinin, VKİ ile ilişkili olduğu bilinen serum TNF-α düzeylerine ek bir katkısı saptanamamıştır.
Anahtar Kelimeler: Vücut kitle indeksi, astım, KOAH, TNF-α.
SUMMARY
Body mass index and serum and sputum TNF-α levels relation in asthma and COPD
Basyigit I, Yildiz F, Yildirim E, Boyaci H, Ilgazli A
Pulmonary Diseases, Faculty of Medicine, Kocaeli University, Kocaeli, Turkey.
Previous studies have revealed the relationship between asthma with obesity and low body mass index (BMI) with chron- ic obstructive pulmonary disease (COPD). Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is thought to be related with low BMI. The aim of this study was to determine sputum and serum TNF-α levels in patients with COPD and asthma and to evaluate whether these parameters had correlation with BMI. Thirty patients with moderate persistent asthma and 26 patients with moderate -severe COPD were included. After BMI values were calculated, sputum was induced by inhalation of hyperto-
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Füsun YILDIZ, P.K. 14, 41900 Derince, KOCAELİ - TURKEY e-mail: dr_basyigit@yahoo.com
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve as- tım, hava yollarında inflamasyon ve obstrüksiyon ile karakterize iki önemli hava yolu hastalığı ola- rak tanımlanabilir (1,2). Gerek obstrüksiyonun gerekse inflamasyonun karakteri bu iki hastalıkta farklı özellikler gösterir. Hava yolunda saptanan bu lokal değişiklikler dışında hem KOAH’da hem de astımda bazı sistemik değişikliklerden de söz edilebilir.
KOAH’lı bireylerde, özellikle hastalık süresi uzun olanlarda, malnütrisyon ve kaşeksi görüldüğü be- lirtilmektedir (3). Düşük vücut kitle indeksi (VKİ)’nin hastaların yaşam kalitelerini olumsuz etkilediği, kötü prognoz ve mortalite ile ilişkili ol- duğu düşünülmektedir (4,5). Çeşitli çalışmalar KOAH’lı hastalarda, düşük VKİ’nin serum tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (6,7). Kaşeksin olarak da ad- landırılan TNF-α önemli bir inflamasyon belirte- ci olup, ateş yanıtından kas kitlesinde azalmaya dek birçok metabolik olaya yol açabilmektedir (8). Öte yandan astım gelişimi ile obezite arasın- da ilişki olduğu düşünülmektedir (9,10). Astımlı hastalarda VKİ ile serum TNF-α arasındaki iliş- kiyi araştıran çalışmalar ise sınırlıdır.
İndüklenmiş balgam hem KOAH hem de astım- da inflamasyonun takibinde kullanılan noninva- ziv bir metoddur (11,12). TNF-α her iki hastalık- ta da indüklenmiş balgam materyalinde sigara içmeyen kontrollere göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (13).
Bu çalışmanın amacı, astımlı ve KOAH’lı hasta- ları VKİ, serum ve balgam TNF-α düzeyleri açı- sından karşılaştırmak ve bu hastalarda TNF-α düzeyleri ile VKİ arasında ilişki olup olmadığını araştırmaktadır.
MATERYAL ve METOD Çalışma Popülasyonu
Çalışmaya en az 20 paket/yıl sigara içme öykü- sü olan, en az üç aydır stabil “The Global Initiati- ve for Obstructive Lung Disease (GOLD)” kriter- lerine göre orta-ağır KOAH tanılı (GOLD Evre IIA, IIB ve III) 26 birey ve sigara içmeyen, en az üç aydır stabil, sistemik steroid kullanmayan,
“Global Initiative for Asthma (GINA)” rehberine göre orta persistan astım tanılı 30 birey dahil edildi (2,14).
Çalışmadan önceki sekiz hafta içinde solunum yolu infeksiyonu geçiren, atak nedeniyle acile başvuran veya hastaneye yatırılan bireyler, uzun süreli oksijen tedavisi kullanan KOAH’lı hastalar ve üç kez tekrarlanan indükleme girişimine rağ- men yeterli balgam elde edilemeyen hastalar çalışma dışı bırakıldılar.
Çalışma, Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi etik kurulu tarafından onaylandı ve hastalar çalışma ile ilgili bilgilendirildi.
Çalışma Planı
Çalışma öncesinde astımlı hastalar orta doz in- haler steroid (budesonid 800 µg/gün), KOAH’lı hastalar ise inhaler uzun etkili beta-2 agonist (formoterol 18 µg/gün) ve inhaler antikolinerjik nic saline solution and blood was drawn for analysis of serum TNF-α levels. There were significant differences in age, se- rum and sputum TNF-α levels between asthma and COPD subjects (Sputum TNF-α: asthma; 513 ± 151 pg/mL-COPD: 333
± 126 pg/mL, p< 0.001; Serum TNF-α: asthma; 332 ± 114 pg/mL-COPD: 197 ± 81 pg/mL, p< 0.001), however there was no difference in BMI (asthma; 28 ± 5.7-COPD; 26.6 ± 12.9, p= 0.1). Patients were divided into four categories according to the- ir BMI values as underweight, normal, overweight and obese. In asthmatics; there were 12 (40%) obese and 11 (36%) over- weight patients while 9 (34%) of COPD patients were underweight. No significant difference was observed among these fo- ur groups according to serum-sputum TNF-α and smoking history both in asthmatics and in COPD subjects. While there was no correlation between BMI and serum- sputum TNF-α levels, BMI was significantly correlated with both smoking his- tory and duration of disease in COPD patients. As a result, most of the asthmatic patients were described as overweight and obese while no such variation was noted in the COPD patients. The induced sputum TNF-α levels has no additional benefit on serum TNF-α levels which has already known to be associated with BMI.
Key Words: Body mass index, asthma, COPD, TNF-α.
# Bu çalışma, 27 Nisan-1 Mayıs 2004 tarihleri arasında Antalya’da yapılan Toraks Derneği 7. Yıllık Kongresi’nde tartışmalı poster olarak sunulmuştur.
(ipratropium bromid 160 µg/gün) kombinasyo- nu kullanmaktaydı. Çalışma planı ardışık iki günde uygulandı. Birinci gün anamnez alındı, fi- zik muayene yapıldı ve solunum fonksiyon testi (SFT) değerleri saptanarak erken reversibilite değerlendirildi. Boy ve kiloları tespit edilen has- talarda bu değerler ile VKİ hesaplandı (VKİ: Ki- lo/boy2). İkinci gün ise hipertonik salin inhalas- yonu ile balgam indüklendi, serum TNF-α dü- zeyleri için kan alındı. İlk indükleme girişiminde yeterli balgam elde edilemeyen hastalara iki kez daha indükleme girişimi tekrarlandı. Farklı za- manda yapılan üç ayrı girişime rağmen yeterli balgam elde edilemeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Balgam İndükleme İşlemi
Balgam indüklemesi için daha önce Pin ve arka- daşlarının tanımladıkları metod kullanıldı (15).
İşlemden önce tüm hastalara “spacer” aracılığı ile 200 µg salbutamol inhale ettirildi. İndükleme işlemi için, partikül çapı 5 µm ve “output”u 0.35 mL/dakika olan Pulmo-Aide ultrasonik nebüliza- tör ile %3 hipertonik salin inhale ettirildi. Nebüli- zasyon işlemine yarım saat boyunca veya hasta yeterli balgam (> 1 mL) çıkarıncaya kadar de- vam edildi. Bu süre içinde her 5 dakikada bir PEF değeri ölçüldü. Tükürük ve postnazal akıntı kontaminasyonunu azaltmak için balgam alma- dan önce hastadan ağzını çalkalaması, boğaz ve burun temizliği yapması istendi. Balgam steril plastik bir kap içine alındı; makroskopik olarak tükürükten ayrıldı ve iki saat içerisinde incele- meye alındı.
Balgam İncelemesi
Balgam örnekleri daha önce Popov ve arkadaş- ları tarafından tanımlanan metoda göre incelen- di (16). Ağırlığı belirlenen balgam üzerine eş vo- lümde, günlük olarak distile su ile 1/10 oranında sulandırılan %1 sputalysin (Dithiothreitol, DTT, Sigma, Italy) eklendi. Solüsyon 20 dakika bo- yunca oda ısısında bekletildi ve bu süre boyunca homojenizasyonu sağlamak için 5 dakikada bir vortekslendi. Daha sonra DTT etkisini durdurmak için eş volümde “Phosphate Buffered Saline (PBS)” solüsyonu eklendi. Solüsyon 1500 rpm’de 10 dakika süre ile santrifüje edildi. Süpernatant kısmı aspire edilerek daha sonra TNF-α düzeyle- rini çalışmak üzere -80°C’de saklandı.
TNF-α Analizi
Serum TNF-α düzeyi için Becton Dickinson Va- cutainer SST tüpüne 4 mL kan alındı. Oda hava- sında 60-120 dakika bekletildikten sonra 1000 rpm’de 10 dakika santrifüje edildi. Ayrılan se- rum ependorf içerisine alınarak -20°C’de sak- landı. Hem balgam hem de serum TNF-α düzey- leri ELISA yöntemi ile çalışıldı (CytELISA, Cytimmune Sciences Inc, USA).
Solunum Fonksiyon Testleri
Ölçümden 8 saat önce bronkodilatör kullanımı- nı bırakmaları istenen hastalarda spirometre tet- kiki Sensormedics Vmax 20C cihazı kullanılarak yapıldı. FEV1, FVC, FEV1/FVC ve VC ölçüldü.
İstatistiksel Analiz
Verilerin istatistiksel analizi için SPSS programı kullanıldı. Tüm veriler ortalama ± SD olarak ifa- de edildi. Gruplar arası veriler nonparametrik Mann-Whitney U ve Kruskal Wallis testi ile kar- şılaştırıldı. Korelasyon analizi için Pearson testi kullanıldı, p< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı ka- bul edildi.
BULGULAR
KOAH’lı hastaların tümü erkek, ortalama yaş 69
± 8.9 yıl, astımlı hastaların ise 23’ü kadın, yedi- si erkek, ortalama yaş 55.4 ± 13.5 yıl olarak saptandı. Çalışmaya alınan hastaların demogra- fik özellikleri Tablo 1’de verilmiştir.
Astımlı bireylerde balgam ve serum TNF-α dü- zeylerinin KOAH’lı bireylerden daha yüksek, yaş ortalamasının ise daha düşük olduğu saptandı (Tablo 1). SFT değerleri astımlılarda KOAH’lı bi- reylerden daha yüksek bulundu (p< 0.001). Has- talık süresi ve VKİ açısından ise astım ve KOAH’lı hastalar arasında anlamlı fark tespit edilmedi (astım; 28 ± 5.7-KOAH; 26.6 ± 12.9, p= 0.1).
VKİ değerlerine göre hastalar zayıf (VKİ < 18 kg/m2), normal (VKİ: 18-24 kg/m2), şişman (VKİ: 25-30 kg/m2) ve obez (VKİ > 30 kg/m2) ol- mak üzere dört gruba ayrıldılar. Astımlı hastala- rın 12 (%40)’si obez ve 11 (%36)’i şişman olarak değerlendirilirken KOAH’lı hastaların 9 (%34)’u zayıf olarak değerlendirildi (Tablo 2, 3). Bu dört grup balgam-serum TNF-α, SFT’ler ve sigara içi- mi açısından karşılaştırıldığında ne astımlı ne de
KOAH’lı hastalarda anlamlı fark tespit edilmedi.
Her iki grupta da zayıf olarak değerlendirilen has- taların hastalık süresinin daha kısa olduğu görül- dü (p= 0.04).
KOAH’’lı bireylerin beşi amfizem 21’i ise kronik bronşit olarak değerlendirildi. Amfizemli hastala- rın ikisi zayıf, ikisi normal, biri ise şişman grupta
yer aldı. Amfizem ve kronik bronşit tanılı hastalar arasında yaş, sigara içim öyküsü, hastalık süresi, serum ve balgam TNF-α düzeyleri ve solunum fonksiyonları açısından anlamlı fark tespit edil- medi. VKİ amfizemli hastalarda daha düşük bu- lundu fakat bu fark istatistiksel anlamlılık taşımı- yordu (18.8 ± 8.2-28.5 ± 13.3, p= 0.2).
Tablo 1. Olguların demografik özellikleri.
Astım KOAH
N (erkek/kadın) 30 (7/23) 26 (26/0)
Yaş (yıl) 55.4 ± 13.5 69 ± 8.9*
Sigara öyküsü (paket/yıl) - 51.9 ± 19.3
Hastalık süresi (yıl) 13.7 ± 8.9 10.4 ± 5.1
FVC (%) 83.7 ± 15.6 62.8 ± 14.7*
FEV1(%) 74.5 ± 20 37.7 ± 13.8*
FEV1/FVC (%) 65.9 ± 9.6 41.6 ± 12*
VKİ (kg/m2) 28.1 ± 5.7 26.6 ± 12.9
Serum TNF-α (pg/mL) 332.8 ± 114.3 197.3 ± 81.2*
Balgam TNF-α (pg/mL) 513.3 ± 151 333.6 ± 126.5*
* p< 0.05
Tablo 3. KOAH’lı olguların VKİ’ye göre dağılımı.
Zayıf Normal Şişman Obez
(< 18 kg/m2) (18-24 kg/m2) (25-30 kg/m2) (> 30 kg/m2)
N 9 (%34) 6 (%23) 3 (%11.5) 8 (%30)
Yaş (yıl) 70.1 ± 10.3 73 ± 7.1 67.3 ± 4.9 65.6 ± 9.4
Hastalık süresi (yıl) 6.8 ± 2.7*,# 12.1 ± 5.4# 13.3 ± 2.3# 12.1 ± 6.2#
Sigara (paket/yıl) 51.6 ± 23# 46.6 ± 10.8# 55 ± 13.2# 55 ± 23.7#
Balgam TNF-α (pg/mL) 325.3 ± 84.9 388.8 ± 220.9 303.3 ± 116.6 303.7 ± 55.8 Serum TNF-α (pg/mL) 159 ± 74.8# 226.2 ± 116.2# 175.6 ± 55.2# 233.2 ± 84.5#
* p< 0.05,
#Serum TNF-α ve sigara içimi, serum TNF-α ve hastalık süresi korelasyonu.
Tablo 2. Astımlı olguların VKİ’ye göre dağılımı.
Zayıf Normal Şişman Obez
(< 18 kg/m2) (18-24 kg/m2) (25-30 kg/m2) (> 30 kg/m2)
N 3 (%10) 4 (%13) 11 (%36.6) 12 (%40)
Yaş (yıl) 59 ± 21.3 65.7 ± 17.8 51.1 ± 12.6 55 ± 10.3
Hastalık süresi (yıl) 6.3 ± 3.2* 12.2 ± 5.6 18.9 ± 11.7 11.3 ± 5
Balgam TNF-α (pg/mL) 478.2 ± 241.9 525.6 ± 193.5 548.6 ± 166.5 485.6 ± 107.7
Serum TNF-α (pg/mL) 271.6 ± 175.9 336.7 ± 111.8 342 ± 126.2 338.2 ± 98.8
* p< 0.05
Balgam ve serum TNF-α düzeyleri ile VKİ arasın- da korelasyon izlenmezken, KOAH’lı hastalarda serum TNF-α ile sigara öyküsü (p= 0.006) ve hastalık süresi (p= 0.01) arasında anlamlı kore- lasyon saptandı.
TARTIŞMA
Bu çalışmada, hastalık süreleri benzer olan KOAH’lı ve astımlı bireyler arasında VKİ açısın- dan farklılık saptanmadı. Fakat VKİ dağılımı ay- rıntılı incelendiğinde astımlı hastaların çoğunun şişman ve obez olarak tanımlanan sınıfta bulun- duğu, KOAH’lı bireylerde ise böyle bir dağılımın olmadığı görüldü.
Önceki çalışmalarda da astımlı hastalarda VKİ artışı olduğu bildirilmiştir. Astım görülme sıklığı ile obezitenin ilişkisini araştıran çalışmalar; hem erişkinlerde hem de çocuklarda astım gelişimi için obezitenin bir risk faktörü olduğunu ortaya koymuştur (10,17). Bazı araştırmacılar ise bu ris- kin özellikle kadın astımlılarda belirgin olduğunu yayınlamıştır (18). Bunun tersine erkek ve düşük VKİ olan bireylerde ise KOAH gelişme riskinin yüksek olduğu ileri sürülmüştür (19). KOAH’da daha çok hastaların amfizem veya kronik bron- şit olmalarına göre VKİ farklılığı geliştiği vurgu- lanmış, amfizem tanısının düşük VKİ ile ilişkili olduğu belirtilmiştir (20). Gönlügür ve arkadaş- larının yapmış olduğu bir çalışmada, 479 KOAH tanılı birey retrospektif olarak taranmış, VKİ ile solunum fonksiyonları arasında pozitif korelas- yon saptanmış ve kilo kaybı ve solunum fonksi- yon kaybının erkek cinsiyette daha belirgin ol- duğu belirtilmiştir (21). Bu çalışmada, amfizem- li hastalarda daha düşük VKİ saptanmış fakat hasta sayısının azlığı, KOAH’lı bireylerin hepsinin erkek olması, astımlı bireylerde ise sadece yedi erkek hasta bulunması nedeniyle amfizem-VKİ ve cinsiyet-VKİ arası ilişkinin anlamlı olarak orta- ya konması mümkün olmamıştır. Fakat yukarı- daki çalışmalar ile benzer şekilde, astımlı hasta- ların obez olma eğiliminde oldukları görülmüştür.
KOAH ile VKİ azalması arasında ilişki saptanma- masının, amfizemli hastaların sayısının az olma- sına bağlı olabileceği düşünülmektedir.
Gerek astımda gerekse KOAH’da patolojinin sa- dece hava yollarında sınırlı olmadığı, sistemik etkilerinin var olduğu düşünülmektedir. Bunu or- taya koymak için yapılan çalışmalarda, KOAH’lı
hastalarda kilo kaybının serum interlökin (IL)-6, IL-1 ve TNF-α gibi inflamasyon belirteçleri ile ve serum leptin, orexin-A gibi maddeler ile ilişkili olduğu saptanmıştır (7,22-24). Astımlı hastalar- da ise obezite ile sistemik inflamasyon varlığı arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar sınırlıdır.
Bu çalışmada, hava yollarında inflamasyonun ağırlığı ile vücut yapısı arasında ilişki olup olma- dığını araştırmak amaçlandı ve bu amaçla no- ninvaziv, tekrar edilebilir ve güvenli bir metod olan indüklenmiş balgam yöntemi kullanıldı.
Hem KOAH hem de astımda indüklenmiş balgam yöntemi inflamasyonun takibinde kullanılmış ve sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında balgam TNF-α düzeylerinin daha yüksek olduğu saptan- mıştır (12,13). Bizim çalışmamızda ise hem se- rum hem de balgam TNF-α düzeyleri astımlılarda KOAH’lı bireylerden anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Yukarıda da belirtildiği gibi KOAH’da yüksek TNF-α düzeyleri kilo kaybı ile ilişkilidir.
Astımlı hastalarda daha yüksek serum TNF-α varlığına rağmen kilo kaybının görülmemesi, hat- ta obezite varlığı, astımda VKİ değişikliklerinden tek başına TNF-α’nın sorumlu olmadığını düşün- dürmektedir.
Çalışmamızda, önceki çalışmaların tersine ne KOAH’lı ne de astımlı hastalarda serum TNF-α seviyeleri ile VKİ arasında ilişki gösterilememiş- tir. Bunun, zayıf olarak değerlendirilen hastaların sayısının az olmasına bağlı olabileceği düşünül- müştür.
Çalışmamızda, balgam TNF-α düzeyleri de VKİ ile ilişkili bulunmamıştır. Bu da hava yollarında- ki inflamasyonun şiddeti ile kilo kaybı gibi siste- mik etkilerin ilişkili olmadığını düşündürmekte- dir. Bu bulgunun doğruluğunun belirlenmesi açı- sından, her iki cinsiyeti de içeren ve daha çok sayıda hasta üzerinde yapılacak çalışmalara ih- tiyaç bulunmaktadır.
Özetle, bu çalışmada astımlı hastaların %76’sı şişman ve obez grupta iken KOAH’lılarda böyle bir farklılık tespit edilmemiştir. Amfizem tanılı bi- reylerde daha düşük VKİ saptanmış fakat muh- temelen hasta sayısının azlığı nedeniyle bu fark istatistiksel anlamlılık taşıyan düzeye ulaşma- mıştır. İndüklenmiş balgam TNF-α düzeylerinin, VKİ ile ilişkili olduğu bilinen serum TNF-α dü- zeylerine ek bir katkısı saptanamamıştır.
KAYNAKLAR
1. Toraks Derneği Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi 2000; 1(Ek 2).
2. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of He- alth. National Heart, Lung, Blood Institute, Revised 2002.
3. Karadağ F, Karul A, Polatlı M ve ark. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında solunum fonksiyon kaybı ile bes- lenme parametrelerinin ilişkisi. Akciğer Arşivi 2001; 2:
73-8.
4. Landbo C, Prescott E, Lange P, et al. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary dise- ase. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1856-61.
5. Balıoğlu M, Kömürcüoğlu B, Biçmen C, et al. KOAH’lı hastalarda beslenme durumu ve solunum fonksiyonları.
Toraks Dergisi 2002; 3: 236-41.
6. Eid AA, Ionescu AA, Nixon LS, et al. Inflammatory res- ponse and body composition in chronic obstructive pul- monary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:
1414-8.
7. Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Systemic effects in COPD. Chest 2002; 121(5 Suppl): 127-30.
8. Marti L, Moreno A, Filella X, et al. Cytokines value as a sepsis and mortality predictor in elderly patients with fe- ver. Med Clin (Barc) 2003; 121: 361-6.
9. Romieu I, Avenel V, Leynaert B, et al. Body mass index, change in body silhouette, and risk of asthma in the E3N cohort study. Am J Epidemiol 2003; 158: 165-74.
10. Huovinen E, Kaprio J, Koskenvuo M. Factors associated to lifestyle and risk of adult onset asthma. Respir Med 2003; 97: 273-80.
11. Başoğlu ÖK. İndüklenmiş balgamın tanısal değeri. To- raks Dergisi 2001; 2: 53-61.
12. Karakurt Z, Ceyhan B, Karakurt S, Türker H. Induced sputum cell profile in mild to severe stable asthmatics and healthy adults. Turk Resp J 2001; 2: 22-7.
13. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, et al. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmo- nary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;
153: 530-4.
14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.
Global strategy for the diagnosis, management and pre- vention of chronic obstructive pulmonary disease.
NHLBI/WHO Workshop Report, April 2001.
15. Pin I, Gibson PG, Kolendowicz R, et al. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma. Thorax 1992; 47: 25-9.
16. Popov T, Gottschalk R, Kolendowicz R, et al. The evalu- ation of cell dispersion method of sputum examination.
Clin Exp Allergy 1994; 24: 778-83.
17. Shaheen SO, Sterne JA, Montgomery SM, Azima H.
Birth weight, body mass index and asthma in young adults. Thorax 1999; 54: 396-402.
18. Chen Y, Dales R, Tang M, Krewski D. Obesity may increase the incidence of asthma in women but not in men: Longi- tudinal observations from the Canadian National Populati- on Health Surveys. Am J Epidemiol 2002; 155: 191-7.
19. Harik-Khan RI, Fleg JL, Wise RA. Body mass index and the risk of COPD. Chest 2002; 121: 370-6.
20. Guerra S, Sherrill DL, Bobadilla A, et al. The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis, and emphysema. Chest 2002; 122: 1256-63.
21. Gönlügür U, Akkurt İ, Efeoğlu T, Çınar Z. KOAH olgula- rında body mass indeksi. Akciğer Arşivi 2004; 1: 35-9.
22. Di Francia M, Barbier D, Mege JL, Orehek J. Tumor nec- rosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obst- ructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1453-5.
23. Matsumura T, Nakayama M, Satoh H, et al. Plasma ore- xin-A levels and body composition in COPD. Chest 2003;
123: 1060-5.
24. Takabatake N, Nakamura H, Abe S, et al. Circulating lep- tin in patients with chronic obstructive pulmonary dise- ase. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1215-9.
