Diffüz karaciğer hastalıklarında ne zaman biyopsi, ne zaman noninvaziv yöntemler?

Tam metin

(1)

Diffüz karaciğer hastalıklarında ne zaman biyopsi,

ne zaman noninvaziv yöntemler?

Dr Duygu İbrişim

Memorial Ataşehir Hastanesi

(2)

Karaciğer fibrozu =kronik hasara yanıt

Nedenden bağımsız olarak

hepatik lobullerde kollaps fibröz septa oluşumu

nodül formasyonu ile birlikte olan hepatosit rejenerasyonu

(3)

Hepatik fibroz irreversibl olarak düşünülmekle

birlikte artık aslında anlamlı derecede rezolüsyon potansiyali olduğu kabul edilen dinamik bir süreçtir.

Povera D et al. Histol Histopathol 2010

•Fibrogenez ve regresyonu ile ilgili yeni moleküler bilgiler

•Antifibrotik tedavi için potansiyel hedefler

•Fibrozisdeki değişimi ölçmede noninvaziv yöntemlere olan ihtiyaçta artış!

(4)

Karaciğer fibrozis değerlendirmesinde

Konvansiyonel biyokimyasal ve serolojik testler tek başına yetersiz…

Karaciğer biyopsisi bugün için altın standart!

(5)

Karaciğer biyopsisi endikasyonları Tanı

Multipl parenkimal karaciğer hastalığı

Etiyolojisi bilinmeyen anormal karaciğer testleri Nedeni bilinmeyen ateş

Görüntüleme yöntemlerinde fokal veya diffüz anomaliler Prognoz-bilinen parenkimal karaciğer hastalığının

evrelendirilmesi

Yönetim-histolojik analizi baz alarak tedavi planının belirlenmesi

AASLD practice guideline, Liver Biopsy, 2009

(6)

Ancak karaciğer biyopsisinin de pek çok kısıtlayıcı yönleri var:

• Ġnvazif bir yöntem: kanama, perforasyon, organ zedelenmesi!

•Hastalar tarafından çok sıcak karşılanmaz, tekrarı kolay değil

•Patolog yorum farklılıkları olabilir

•Ġyi bir doku örneği alınmışsa bile (>1.5 cm doku ve >10 portal alan elde edebilmiş olsanız dahi!) yalnızca karaciğerin küçük bir bölümünü

örnekler ve diffüz değerlendirme için yeterli olmayabilir.

(7)

Fibrozis evrelendirilmesi

Farklı histolojik evreleme sistemleri olmakla birlikte pek çoğunda ‘Metavir skorlama sistemi’ gibi 5 evreli skala kullanılmaktadır:

F0: fibrozis yok

F1: portal fibrosiz, septasız F2: az sayıda septa

F3: çok sayıda septa, siroz yok F4: siroz

Fibrozis skoru>=2 olması belirgin fibrozis kabul edilir.

(8)

Noninvaziv testler nelerdir?

Ġdeal bir noninvaziv test

• kolay uygulanabilir

•standardize edilebilir (merkez/uygulayana göre önemli fark yok)

•doğru ve duyarlı

•hafiften ağıra yeterli derecelendirme sağlayabilen

•karaciğere spesifik

•uygun fiyatlı olmalıdır.

Mevcut testler serolojik testler ve radyolojik testler olarak iki kategoriye ayrılabilir.

(9)

Serolojik testler

Düşük riskli, standardize ve otomatik testler olmaları nedeniyle cazip bulunmuşlar.

•karaciğer fonksiyon/inflamasyonunun indirekt markerları ve

•karaciğer matriks biyolojisi ve fibrogenezin direkt markerları

(10)

İndirekt markerlar

Pek çok laboratuvar testi kronik karaciğer hastalığında histolojik ağırlık derecesi ile korelasyonlu olabilir.

•Düşük platelet (PLT) sayısı

• haptoglobulin (alfa 2 globulin) düzeyinde azalma

• AST/ALT oranında artış

• INRde uzama

ileri fibrozisin erken markerlarıdır ancak

fibrozisi öngörmede tek tek değerleri sınırlıdır.

Bu nedenle 2 veya daha fazla lab parametresini yaş, medikal durumlar gibi diğer hasta bilgileri ile kombine eden

algoritmalar geliştirilmiştir.

(11)

APRI (AST/PLT oranı) ileri fibrozis ve sirozu tespit etme veya dışlamada değerli bulunan basit bir parametredir.

APRI=(AST yükselmesi (hastanın AST değeri/AST normalinin üst sınırı)/PLT sayısı)x100

Ör: Hastanın AST değeri 90 IU/L, lab AST NÜS 45 IU/L ve hastanın PLT sayısı 120000/mm3 ise

bu hastada APRI= (2/120)x100=1.67

Hepatit C’li hastalarda sirozu predikte etmede 1.00 ve üzeri APRI

değeri % 76 sensitif ve %72 spesifik. Ancak hastaların %30-50’sinde indetermine değerler bulunabilir.

Ayrıca APRI HBV’li hastalarda sık viral replikasyon atakları ve bununla ilişkili inflamasyon değişimleri nedeniyle daha az yardımcıdır.

(12)

AST/ALT oranı normal kişilerde yaklaşık 0.8’dir. Bu

oranın>1 olması siroz lehine olsa da klinik değeri de net değildir.

FIB-4 indeksi AST, ALT, PLT ve yaşı içerir. HCV’li

hastalarda fibrozisi göstermede kullanılmış, ancak çok sayıda hastada indetermine sonuç var

NAFLD fibrozis skoru yaş, BMI, hiperglisemi, PLT, albumin ve AST/ALT oranını içerir. Ġleri fibrozis için pozitif prediktif değeri %82 (sensitivite %43 spesifisite %96)ve negatif prediktif değeri %88 (sensitivite %77 spesifisite %71) bulunmuştur

Angulo P, et al. Hepatology 2007

(13)

FibroTest ve FibroSure özdeş iki testtir. Bu testlerde GGT, total bilirubin, haptoglobulin, apolipoprotein A1, alfa 2

makroglobulin değerleri yaş ve cinsiyete göre ayarlanarak HCVli hastalarda kullanılmıştır. Belirgin fibrozisi belirlemede

%75 sensitif ve %85 spesifik bulunmuştur

Halfon P, et al. Am J Gastroenterol 2006

1679 HCV’li hastanın katıldığı 9 çalışmanın

değerlendirilmesinde fibrotestin sirozda tanısal doğruluğu çok iyi olmakla birlikte hafif dereceli fibroziste yeterli değildir

Shaheen AA, et al. Am J Gastroenterol 2007

(14)

Actitest fibrotestin bir modifikasyonudur, değerlendirmeye ALT de eklenmiştir ve hem fibrozisi hem de inflamasyonu yansıtır.

Pegile interferon ile tedavi edilmiş HCVli hastalarda, tedavi verilmemiş HCVli hastalara kıyasla FibroTest ve ActiTest skorlarında iyileşme görülmesi tedaviye yanıtın

monitorizasyonunda rollerini desteklemektedir.

Poynard T, et al. J Hepatol 2013

Ancak Gilbert sendromu ve hemolizde yanlış pozitif sonuçlara neden olabilirler.

(15)

Direkt markerlar: Hepatik fibrogenez ile ilgili en çok araştırılmış olan serum markerları hyaluronik asid, laminin PINNP, tip IV kollajen ve YKL 40’dır

Sebastiani G, et al. J viral Hep 2012

Bunların her biri fibrozis şiddeti ile ilişkilidir ancak tek başlarına tanısal doğrulukları yetersizdir ve güvenilir veri için açlık gereklidir.

Birden fazla testi içeren paneller de oluşturulmuştur: Fibrometer

(hyaluronan, protrombin indeks, AST, beta 2-macroglobulin, PLT,yaş, üre)

HepaScore (hyaluronan, GGT, bilirubin, alfa-2 makroglobulin, yaş, cinsiyet) ve ELF panel (hyaluronan, TIMP-1, PIINP) gibi.

ELF panel klinik sonuçları öngörmede MELD skoru gibi değerli

olabileceği belirtilmişse de tüm bu testler henüz yeterli prospektif değere sahip değil!

(16)

Radyolojik testler

Radyolojik yöntemler hepatik fibrozu evrelemede çok daha umut verici görünmektedir.

Karaciğer dokusunun esnekliğini (elasticity) ve sertliğini (stiffness) matematiksel bir denklem kullanarak belirleme esasına dayanır.

(17)

Transient elastography (FIBROSCAN)

En yaygın kullanılan ve ultrason bazlı yöntem!

Hızlı ve noninvaziv olarak hepatik doku sertliğini ölçer. 1 cm genişliğinde ve 5 cm uzunluğunda silindirik bir

karaciğer dokusunu yani karaciğer biyopsisinden 100 kat fazla doku örneğini değerlendirir!

Noninvaziv bir testten beklenenlerin çoğuna karşılık verebilmiş görünmektedir: hızlı (birkaç dakika sürer), düşük maliyetli, uygulayıcıya ve merkeze göre farklılık göstermeyen, ağrısız ve büyükçe bir karaciğer parçasını değerlendirebilecek yetide olduğu için de örnekleme

eksikliği yönünden karaciğer biyopsisine göre avantajlı!..

FibroScan Nisan 2013’de FDA tarafından da onaylanmıştır

http://www.accessdata.fda.gov

(18)

Ġnterkostal olarak karaciğer sağ lobu üzerinde ölçüm Sağ kol başın altında sırtüstü yatar konum

Probun konumunu değiştirmeden prob üzerindeki düğmeye basılır. (En az 10 geçerli ölçüm gerekli)

(19)

Ultrasonic bir ‘transducer’ içeren ‘probe’ düşük frekans (50MHz) ve amplitüdlü vibrasyonu karaciğere iletir.

Vibrasyon dalgası organın içine doğru yayılan elastik kayma

dalgasını (elastic shear wave) indükler. Bu dalganın hızı (velositesi) karaciğeri geçişi ile birlikte direkt doku sertliği ile korelasyon

gösterir.

Doku ne kadar sertse, kayma dalgası da o kadar hızlı yayılır. Sonuçlar kilopascal (kPa) cinsinden belirlenir. Klinikte genel olarak kullanılan cutoff değerleri :

>7 kPa belirgin fibrozisi (F2-F3) ve

>11-14 kPa sirozu gösterir.

Castera L. Gastroenterology 2012.

(20)

Parametre

Birim

Temel Klinik Uygulama

Karaciğer Sertliği

kPa

Fibroz ölçümü

Kontrollü Atenüasyon Parametresi (CAP)

dB/m

Steatoz ölçümü

Ortamdaki

ultrasonik sinyal gerginliği

azalması

Steatoz arttıkça CAP değeri de artar S1>=215 dB/m

S2>=252 dB/m S3>=296 dB/m

(21)

ELASTOGRAM GÖRÜNTÜSÜ

FĠBROSĠS DEĞERĠ

YAĞLANMA DEĞERĠ (CAP ) USG

görüntü

PROB BASKI GÖSTERGESĠ

(22)

Belirgin fibrozisi tanımak için yapılan değerlendirmede altta yatan karaciğer hastalığının tipi

ve

siroz tanısındaki cut-off değeri önemlidir.

Uygun cut-off değerleri karaciğer hastalığının nedenine göre değişiklik göstermektedir.

En uyumlu bulgular HCV’li hastalarda görülmüştür.

(23)
(24)
(25)

•Asit ve/veya obezite varlığı (sıvı ve yağ dokusunda elastik dalgayı zayıflatır)

•işlemi yapan kişinin deneyimsiz olması

en önemli nedenlerdir.

Obez hastalarda doğruluğu arttırmak için daha uygun bir probe da kullanıma sunulmuştur

(FibroScan XL probe).

•Hepatik inflamasyon (akut hepatit veya HBV’de alevlenmeler gibi), ekstrahepatik kolestaz ve

karaciğer konjesyonu varlığı da işlemin doğruluğunu azaltır.

•Ayrıca cinsiyete bağlı farklılıklar (erkeklerde daha yüksek doku sertliği değerleri) görülebilir.

S

M

XL

FibroScan çok iyi bir yöntem olsa da hastaların

%10-20’sinde yorumlanamayan sonuçlar var!

(26)

50 farklı FibroScan çalışmasını inceleyen bir meta-analize göre :

Belirgin fibrozis, ağır fibrozis ve siroz için ortalama AUROC değerleri : 0.84, 0.89 ve 0.94 bulunmuştur (mükemmel değer:1.0)

Friedrich-Rust M, et al. Gastroenterology 2008

Başka bir meta-analizde FibroScan sensitivite ve spesifisite oranları Siroz tanısında sensitivite:%87 spesifisite:%91

Belirgin fibroziste (F2-F4) sensitivite %70 ve spesifisite %84

Talwalkar JA, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007

(27)

Real time shear wave elastography (SWE): FibroScan ile aynı

prensiplere dayanır. Karaciğer dokusu içinde kayma dalgasının (shear

wave) hızını hesaplar. Daha hafif fibrozisi olan hastalarda FibroScan’e göre daha ayırt edicidir. Cut-off değeri 10.4 kPa kullanıldığında F4 fibrozisi

belirlemede sensitivite %88 spesifisite %97’dir.

Magnetic resonance elastography (MRE): Hastanın sırtına karaciğerin içinden geçen düşük frekanslı vibrasyonlar yayan bir probe yerleştirilerek yapılır. Tüm karaciğeri scan etme yeteneğine sahiptir (akustik pencereye bağımlı değil!), karaciğerde HCC gibi lezyonların tespitini de sağlar ancak pahalı bir yöntemdir.

Beş farklı çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde sensitivite ve spesifisite oranları

F0-F1 fibrozisi F2-F4 fibrozisden ayırmada sensitivite %94 spesifisite %95 F0-F2 fibrozisi F3-F4 fibrozisden ayırmada sensitivite %92 spesifisite %96

Wang QB, et al. Hepatology 2012

(28)

Testlerin kombine kullanımı

Serum biomarkerlarının doğruluğu sınırlı

ultrason bazlı elastografi her hastada yeterli değil!

AST/PLT oranı (APRI test)+ fibrotest (‘SAFE biopsy’ stratejisi): HCV’li hastalarda belirgin fibrozisi göstermede ve biyopsi ihtiyacını azaltmada daha etkili bulunmuştur

Sebastiani G, et al. Hepatology 2009

Hangi kombinasyon? merkezin imkanlarına bağlı ancak en çok üzerinde durulan görüntüleme + serolojik yöntem

FibroTest + FibroScan : AUROC değeri daha yüksek: F>=2 için 0.88 F>=3 için 0.95 ve F=4 için 0.95

Elastografi ve FibroTest sonuçları paralel olduğunda F>=2’de %84, F>=3’de %95 ve F=4’de%94 hastada karaciğer biyopsisi noninvaziv inceleme sonuçlarını konfirme etmiştir.

Castera L, et al. Gastroenterology 2005

(29)

Noninvaziv hepatik fibroz testlerinin klinikte kullanımı Primer olarak kronik karaciğer hastalıklarında fibrozisi

evrelemek için kullanılabilir

Fokal lezyonların değerlendirilmesi

veya diffüz karaciğer hastalıklarında etyolojiye yönelik değerlendirmelerin yapılmasında karaciğer biyosisi yerini korumaktadır

(30)

Kronik viral hepatit

•Fibrozis yönünden ilk değerlendirmenin yapılmasında

•Antiviral tedavi kararının verilmesinde

•Tedavi yanıtının değerlendirilmesinde

•Fibrozisteki ilerlemenin tespitinde

uygulanabilir ve değerli görünmektedir.

SUT!

(31)

Hepatit C

•Fibrozisteki ilerlemenin değerlendirilmesi önemli! Fibrozis evresi interferon bazlı tedaviye yanıtı öngörmede yardımcı (F3-F4 ileri fibroziste tedavi yanıtı daha düşüktür)

•Uzun zamanda fibroziste çok az ilerleme varsa tedavi ertelenebilir.

•Siroz varsa HCC gelişimi yönünden takip başlatılabilir.

•Noninvaziv testlerle fibrozis değerlendirilmiş ancak test sonuçları çelişkili ise veya mikst etyolojiler düşünülüyorsa (+ otoimmun hast, metabolik send gibi) karaciğer biyopsisi düşünülebilir.

EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis C virus infection. J hepatol 2014

(32)

Hepatit B

•Noninvaziv testler, hepatit C’ye göre daha az kullanılabilir:

çalışma sayısı daha az,karaciğerdeki değişken inflamasyon ve HBV replikasyonu testlerin

yorumlanmasında sınırlayıcı !

HBV’de tedavi küratif değildir, genellikle uzun sürelidir ve fibrozisin yanı sıra HBeAg, ALT ve HBV-DNA ölçümleri de tedavi kararını belirlemede rol oynar.

Serolojik testlerin kullanımı zor: karaciğer enzimleri, bilirubinler vb inflamasyon ve akut alevlenmelerle paralel olarak değişir Görüntüleme testlerinde güvenilirlik düşük: inflamasyonda değişkenlik!

(33)

•Tedavi-naive HBV hastalarında ALT<2xNÜS

HBV-DNA düzeyi HBeAg + hastalarda>20000 IU veya anti-HBe+ hastalarda >2000 IU

olması durumunda noninvaziv testlerin kullanımı uygun bulunmuştur.

•HBV’li hastada sirozun klinik bulguları varsa

veya fibrozis derecesinden bağımsız olarak tedavi kararı

verilmişse karaciğer biyopsisi genellikle gerekli değildir ve bu hastalarda noninvaziv yöntemler kullanılabilir.

EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J hepatol 2012

Castera L. Liver International 2014

(34)

Nonalkolik steatohepatitte (NASH) Karaciğer biyopsisi;

•Lab ve görüntüleme yöntemleri ile etyoloji netleşmemişse

(alkol, HCV, Wilson hast, açlık, paranteral nutrisyon, amiodaron, metotreksat, glukokortikoidler, valproat ve antiretroviral ajanlar gibi ilaçlar, gebeliğin yağlı karaciğeri, Reye sendromu da

hepatosteatoza neden olabilir!)

•Siroz şüphesi varsa

(kronik karaciğer hastalığı periferik bulguları, splenomegali,

hemogramda sitopeniler, serum ferritin düzeyinde >1.5 kat artış, 45 yaş üzerinde obez ve diyabetli hasta)

•Hasta fibrozis derecesini öğrenmek istiyorsa yapılabilir

Karaciğer fibrozisinin noninvaziv yöntemlerle değerlendirmesi farklı etyoloji araştırması gerekmeyen hastalarda alternatif ve kolay bir yol olabilir.

AASLD clinical practice guidelines: the diagnosis and management of non- alcoholic fatty liver disease: Hepatology 2012

(35)

Kronik kolestatik karaciğer hastalıklarında noninvaziv

yöntemler fibrozis değerlendirme ve takibinde yararlı olabilir.

Primer sklerozan kolanjit’te (PSK)

Küçük safra yollarını etkileyen normal kolanjiografili hastalarda veya mikst tablolar düşünülüyorsa

(PSK+otoimmun hepatit overlap gibi) biyopsi gereklidir.

Kolestatik tipte karaciğer enzim yüksekliği ve karakteristik kolanjiografi bulguları olan hastalarda tanı için rutin

karaciğer biyopsisine gerek yoktur. PSK’lı hastalarda

noninvaziv yöntemlerle fibrozis takibi uygun görünmektedir.

EASL clinical practice guidelines: management of chronic cholestatic liver diseases. J hepatol 2009

(36)

Primer biliyer sirozda (PBS)

Kolestatik serum paterni olan ve anti-mitokondrial antikor

(AMA) pozitif bulunan hastalarda karaciğer biyopsisi tanı için şart değildir ancak biyopsi hastalık aktivitesinin belirlenmesi ve evreleme imkanı verir.

PBS şüphesi olan hastada AMA neg ise veya

aminotransferazlarda ve/veya serum Ig G düzeyinde beklenenden fazla yükseklik varsa ilave veya alternatif tanıları değerlendirmek için biyopsi gerekir.

EASL clinical practice guidelines: management of chronic cholestatic liver diseases. J hepatol 2009

(37)

•Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda özellikle kronik C hepatiti gibi fibrozis yönünden izlem gerektiren vakalarda noninvaziv yöntemler kullanılabilir.

Adebajo CO, et al. Liver Transpl 2012

•Etyolojiden bağımsız olarak noninvaziv yöntemlerle siroz gelişimi tespit edilen hastalarda hepatosellüler kanser (HCC) gelişimi ve portal hipertansiyon komplikasyonları yönünden tarama ve takip başlatılması da erken tedaviler yönünden avantaj sağlayacaktır.

•Kronik karaciğer hasarı yapabilecek ilaçlar (metotreksat gibi) kullanan hastalarda monitorizasyon amacıyla da noninvaziv testler kullanılabilir.

(38)

Gelecekteki hedefler

Bugün için karaciğer fibrozisini belirleme ve takip etmede mükemmel bir noninvaziv yönteme henüz sahip olmadığımız açıktır.

Aynı şekilde karaciğer biyopsisinin de mükemmel bir inceleme olmadığı hususunda gittikçe artan bir farkındalık söz konusudur.

Henüz araştırma aşamasında olan methacetin soluk testi, kupfer hücre kitlesi (karaciğer-dalak scan oranı), intrahepatik şant, proteomik ve

genomik testlerle ilgili daha fazla bilgi akışı gereklidir.

Yeni yöntem ve çalışmalara gereksinim var

Noninvaziv yöntemler karaciğer biyopsisi ihtiyacını tam olarak ortadan kaldırmasa da en azından azaltacak gibi görünmektedir.

(39)

DİKKA TİNİZ İÇİN

TEŞEKKÜR EDERİM…

Şekil

Updating...

Benzer konular :