Hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyonun (HPV) kronik obstrüktif akciğer hastalıkları (KO- AH)’nda pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH) gelişmesindeki en önemli mekanizmadır. Uzun yıllardır pulmoner vasküler değişiklikleri durdur- mayı ve geri döndürmeyi amaçlayan çalışmalar yapılmaktadır. Uzun süreli oksijen tedavisi (USOT)’nin, PAH tedavisindeki yeri 1960’lı yıl- lardan beri bilinmektedir. USOT’un uygulanım zorluğu (günde 12-16 saat kullanılması) ve pa- halılığı nedeniyle daha kolay kullanılabilen, daha ucuz olan ve daha akut etki göstermesi bekleni- len vazodilatör tedaviler, ilk kez 1980’lerde tartı- şılmaya başlanmıştır (1-3).
Etkili bir vazodilatör tedaviden teorik olarak beklenilen hemodinamik ve klinik cevaplar şu şekilde sıralanabilir (3-6);
1. Pulmoner vasküler rezistansı (PVR) en azın- dan %20 oranında azaltabilmeli,
2. Pulmoner arteryel basınç (PAB) ya azalmalı ya da değişmemeli,
3. Kardiyak output, (CO) ya artmalı ya da değiş- memeli,
4. Sistemik arteryel basınç (SAB) azalmamalı, 5. Arteryel oksijenizasyon azalmamalı ve doku oksijenizasyonu bozulmamalı,
6. Olguların semptomları azalmalı, 7. Survi düzelmeli.
VAZODİLATÖR İLAÇLAR 1. Kalsiyum kanal blokörleri (KKB), 2. Alfa adrenerjik antagonistler,
3. Anjiyotensin konverting enzim (ACE) inhibi- törleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleri, 4. Direkt etkili vazodilatörler,
5. Prostasiklin, 6. Nitrik oksit (NO), 7. Adenozin,
8. Prostaglandin E1,
9. Fosfodiesteraz inhibitörleri, 10. Serotonin antagonistleri, 11. Beta adrenerjik agonistler, 12. Magnezyum.
Burada ilk 4 grup ilaç anlatılacaktır.
KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ KKB’nin antihipertansif etkileri 1960’lı yıllarda ortaya konulmuş ve 1980’lerde sistemik hiper- tansiyon tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya başlanılmıştır (7,8). Aynı yıllarda, PAH tedavi-
Hipertansiyonun Tedavisi 1
Öznur AKKOCA*
* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, ANKARA
sindeki yeri tartışılmaya başlanmış ve 1990’lı yılların ortalarına kadar araştırmalar yoğun ola- rak devam etmiştir. Daha sonraları bu ilaçların güncelliğini yitirdiğini ve diğer vazodilatör teda- vilere dikkatlerin çekildiğini görmekteyiz.
Bu ilaçlar kimyasal yapılarına göre 3 gruba ayrı- lır (Tablo 1). Dihidropiridin grubu KKB’nin yeni jenerasyonlarında, etki süresinin daha uzadığı ve vasküler selektivitenin arttığı görülmektedir (8).
Etki Mekanizması
L tipi voltaj-bağımlı kalsiyum kanallarını inhibe ederek damar düz kas hücresinin içine Ca++ gi- rişini engellerler (Şekil 1) (2,7). Bu etki özellikle ekstraselüler Ca++’nın içeri girişiyle vazomotor aktivitenin arttığı durumlarda belirgindir. Bu ne- denle PAH olan olgularda bu ilaçların pulmoner damarlara selektif olduğu düşünülmektedir (2).
Endotelin-1 (ET-1) ile gelişen vazokonstrüksi- yonu önlemede dihidropiridin grubu ilaçların ol- dukça etkili olduğu; nicardipinin ET-1’in tunica mediaya bağlanmasını %85 oranında engellediği gösterilmiştir. Ayrıca, nifedipinin NO inhibisyo- nuyla, anjiyotensin ll ve katekolaminlerle gelişen vazokonstrüksiyonu da azalttığı bildirilmiştir (7).
KKB;
1. Arteriolar vazodilasyon yaparlar, 2. Kan basıncını azaltırlar,
3. Damar direncini azaltırlar, 4. Kardiyak outputu arttırırlar, 5. Refleks taşikardi yaparlar.
KKB’nin kardiyovasküler profili: Tablo 2’de özet- lenmiştir (7). Buna göre, nifedipinin vasküler se- lektif etkisinin diğer ikisinden daha fazla olduğu görülmektedir.
KKB’nin yan etkileri: Tablo 3’te gösterilmiştir (7). Dihidropiridin grubu ilaçların yeni jeneras- yonlarında yan etkilerin daha azaldığı bildiril- mektedir. Özellikle baş ağrısı ve “flushig”in am- lodipinle azaldığı bilinmektedir. Ayrıca son yıllar- da kardiyovasküler ölümlerin arttığı da bildiril- mektedir. Özellikle kısa etkili ajanların refleks ta- şikardiyle risk oranını mortalite yönünde arttırdı- ğı belirtilmiştir (8).
KKB’nin KOAH’a Bağlı PAH Tedavisindeki Yeri KOAH’a bağlı gelişen PAH tedavisi konusunda yapılan çalışmalarda, en çok kullanılan ilaç, nife- dipindir. Nifedipinin akut etkilerini değerlendir- mek amacıyla yapılan çalışmalarda, genellikle 10-20 mg ilaç sublingual olarak uygulanmış, 20- 30 dakika ve 1-2 saat sonra hemodinamik para- metreler ölçülerek bazal değerlerle karşılaştırıl- mış. Bu araştırmaların çoğunda nifedipinle; PAB ve PVR’nin azaldığı, CO’nun arttığı, SAB ve SVR’nin hafif düzeylerde azaldığı görülmektedir (9-13). Bazı çalışmalarda PaO2’de bir azalma gözlenmezken, bazılarında bir azalma olduğu göz- lenmektedir (9-11,14). Oksijen dağılımında ise CO’daki artış nedeniyle belirgin bir artış olduğu bildirilmektedir. Sağ ventrikül fonksiyonlarına olumlu etkilerinin olduğunu bildiren yazarların ya- nısıra, olmadığını bildiren araştırmalara da rast- landı (4,10,12,14). Bazı araştırmacılara göre ise nifedipin, akut uygulanım sırasında hemodinamik olarak herhangi bir düzelmeye neden olmamak- tadır (14-16).
Nifedipinin uzun süreli uygulanımıyla yapılan ça- lışmalarda, Domenighetti ve Saglini, 12 ay sü- Tablo 1. Kalsiyum kanal blokörleri.
1. Fenilalkilaminler; verapamil 2. Benzotiazepinler; diltiazem 3. Dihidropiridinler
1. Jenerasyon; nifedipine
2. Jenerasyon; felodipine, nicardipine, nitrendipine, isradipine
3. Jenerasyon; amlodipine, lacidipine
KKB
Ca++
Voltaj bağımlı Ca++ kanalı
Ca++ girişi azalır
Vazodilatasyon
Şekil 1. Kalsiyum kanal blokörlerinin (KKB) etki mekanizması.
reyle 6 x 10 mg nifedipin tedavisinin, bu olgular- da PAP ve PVR’de %36’lık azalmaya neden oldu- ğu, CO ve O2 dağılımının arttığı, önemli ölçüde yan etki izlenmediğini bildirmişlerdir (11). Fakat bazı araştırmacılara göre ise, uzun süreli nifedipin uygulanması belirgin bir hemodinamik yanıt sağ- lamamaktadır (13-15,17). Agostoni ve arkadaş- ları, 15 PAH’ı olan KOAH’lı olguda, uygulanan ni- fedipin tedavisinin (180 mg/gün), 1 hafta sonun- da PAB’da belirgin azalmaya neden olduğunu, 2 ay sonunda (10 olguya 2 ay süreyle bu tedavi verilebilmiş) ise bu azalmayı koruyamadığını ve PAB’ın bazal değere gerilediğini gözlemişlerdir (13). Aynı çalışmada araştırmacılar O2’nin akut etkilerini araştırmışlar ve nifedipin tedavisini al- madığı dönemde O2’nin PAB’ı azalttığı, nifedipin tedavisi sırasında ise bu azalmanın olmadığını gözlemişler. Sonuç olarak, yazarlar bu olgularda nifedipinin yararının olmadığı ve O2’nin faydala- rını inhibe ettiğini ifade etmişlerdir (13).
Diğer uzun süreli nifedipin kullanımı ile ilgili ça- lışmalarda ise, ilacın 6 hafta-18 ay süreyle (30-
90 mg/gün dozlarında) bu olgulara verildiği ve bu tedavilere hemodinamik olarak yanıt alına- madığı gözlenmektedir (14,15,17). Uzun süreli nifedipin uygulanması ile ilgili yapılan 8 çalışma- nın meta-analizinde, 6 çalışmada PAB’da azalma ve bu azalmanın subjektif klinik düzelmelerle bir- likte olduğu ifade edilmektedir (özellikle yüksek doz uygulananlarda). Bu analizde incelenen ça- lışmalarda, oldukça farklı düzeyde PAH’ı olan ve farklı dozlarda nifedipin alan olgular alınmıştır.
Bu nedenle bu analizin sonunda araştırmacılar, daha büyük araştırma gruplarının çalışmalarına ihtiyaç olduğunu bildirmektedirler (18).
Mookherjee ve arkadaşları, nifedipin tedavisinin yan etkilerinin fazlalığı nedeniyle 8 olgudan 4’ünde tedaviyi 1-3 hafta içinde kestiklerini; Kal- ra ve arkadaşları ise, bu tedavinin fizyolojik şan- tı arttırarak oksijenizasyonu bozduğunu bildir- mişlerdir (14,19).
Nitrendipin uzun etkili bir KKB’dir. Rubin ve Mo- ser, 6 haftalık bir tedavide PAB ve PVR’de azalma- Tablo 2. Kalsiyum kanal blokörlerinin kardiyovasküler profili.
Nifedipin Diltiazem Verapamil
Periferik vazodilatasyon +++ + +
Kalp hızı ++ - -
AV nod iletimi 0 - -
Kontraktilite 0, + 0, - 0, -
0: Etkisiz, (+): Artma, (-): Azalma
Tablo 3. Kalsiyum kanal blokörlerinin yan etkileri.
Verapamil Diltiazem Dihidropiridinler
Kardiyovasküler sistem
Hipotansiyon + + ++
Baş ağrısı + + ++
Ayakta ödem + + ++
Çarpıntı - - +
“Flushing” + - ++
Kalp yetmezliği + - -
Bradikardi ++ + -
Gastrointestinal sistem
Bulantı + + +
Kabızlık ++ + -
yı, CO’da artmayı göstermişlerdir. PaO2’de azal- maya rağmen, sistemik oksijen transportunda
%30 oranında artış olduğunu bildirmişlerdir (20).
Nicardipin ile yapılan bir çalışmada ise, bu ilacın daha çok sistemik damarlar üzerine potent etki- sinin olduğu, pulmoner damarlara etkisinin ol- madığı sonucuna varılmıştır (21).
Felodipinin uzun süreli uygulanmasıyla ilgili çalış- maların sonuçları incelendiğinde, nifedipin gibi ol- dukça farklı sonuçların olduğu gözlendi. Bazı araştırmacılar hemodinamik olarak yanıt alına- madığını, bazıları ise oldukça iyi yanıtların alındı- ğını bildirmişlerdir (22-24). Ondört hafta süreyle felodipin (7.5-15 mg/gün) + USOT uygulamasıy- la, PVR’de %16’lık azalma olduğu, PAB’da deği- şiklik olmadığı, CO’un arttığı, sistemik vasküler rezistansın azaldığı (%7), egzersiz kapasitesinin arttığı, PaO2’nin bazal değerlerle aynı olduğu gös- terilmiştir. İlaç dozunun arttırılmasıyla PVR’deki azalmanın arttığı ve PVR’deki azalmanın, bazal değerlerle ilişkili olduğu bildirilmiştir (23). Diğer bir çalışmada 12 hafta süreyle 10 mg felodipin te- davisinin PAB’da %22, PVR’de %32’lik azalmaya neden olduğu PaO2’de belirgin azalma gözlenme- diği bildirilmiştir. Çalışmaya alınan 13 olgudan 3’ü yan etkiler nedeniyle tedaviye devam edeme- miştir. En sık gözlenen yan etkiler; alt ekstremite- de ödem, baş ağrısı, “flushing”, baş dönmesi ol- duğu görülmektedir (24).
Amlodipin, vasküler selektivitesi yüksek olan, et- ki süresi uzun olan yeni jenerasyon bir KKB’dir.
Sajkov ve arkadaşları, amlodipin ve felodipinin düşük dozlarda PAB üzerine aynı oranlarda etkili olduklarını (2.5 mg/gün), doz artımının ek bir ya- rar sağlamadığını göstermişlerdir. Bu tedavilerle CO ve oksijen dağılımının arttığı, gaz değişimin- de belirgin bir bozukluk gelişmediği bildirilmiştir.
Sadece amlodipine bağlı olarak daha az oranda yan etki geliştiği görülmüştür (25).
Diltiazem ve verapamilin KOAH’a bağlı gelişen PAH’ta pulmoner hemodinamiye etkisinin az ol- duğu, hatta olmadığı, ayrıca yan etkileri nede- niyle bu olgularda kullanılmasının uygun olma- yacağı bildirilmektedir (2,17,26).
Araştırmacılara göre, KKB’nin akut vazodilatas- yon ve PAB azaltıcı etkisi olmasına rağmen,
uzun süreli uygulamalarda pulmoner hemodina- mide belirgin düzelme olmaması, oksijenizasyo- nu bozması ve diğer yan etkilerinin fazla olması nedeniyle KOAH’a bağlı sekonder PAH’ta kulla- nımı oldukça kısıtlıdır (2,6). Ayrıca şiddetli sağ ventrikül yetmezliği olan olgularda, bu ilaçların negatif inotropik etkisi nedeniyle kullanımı uy- gun değildir (2).
ALFA ADRENERJİK RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
Selektif alfa-1 reseptör blokörleri antihipertansif ilaçlar içinde önceleri küçük bir kullanım alanına sahipken, etkileri daha iyi anlaşıldıkça, giderek daha fazla oranlarda kullanılmaya başlanmıştır.
1987’ye kadar sadece prazosin kullanılırken, sonraları terazosin, uradipil, doksazosin kullanı- ma girmiştir. Bunazosin ise henüz deney aşama- sındadır (7,8,27).
Etki Mekanizması
Vazodilatasyon arteriollerdeki düz kas hücrelerin- de yer alan postsinaptik adrenerjik alfa-1 resep- törlerin blokajı ile gerçekleşir (Şekil 2) (7,8).
Postsinaptik alfa-1 reseptörleri intraselüler Ca++
düzeyini arttırarak vazokonstrüksiyon yapar. Bu reseptörler aracılığıyla intraselüler Ca++ düzeyin- deki artış iki yolla oluşur;
1. Hücre membranındaki G proteinleriyle birle- şerek fosfolipaz C’yi aktive ederler,
2. Membran K+kanallarını bloke ederler (Şekil 3) (27). Selektif alfa-1 reseptör blokörleri bu resep- törleri bloke ederek vazodilatasyona neden olurlar ve CO’da herhangi bir azalma olmaksızın perife- rik rezistansı azaltırlar.
Selektif Alfa-1 Reseptör Blokörlerinin KOAH’a Bağlı PAH Tedavisindeki Yeri
Selektif alfa-1 reseptör blokörleri, KOAH’ta HPV azaltırlar. Bu ilaçlar içinde ilk olarak prazosin ile araştırmalar yapılmıştır. Vik-Mo ve arkadaşları, prazosinin bu olgulardaki akut ve kronik (2 ay) etkilerini araştırmak amacıyla yaptıkları çalış- malarında, 2-10 mg/gün dozundaki ilacın PAB, PVR ve sağ ventrikül diastol sonu basıncında azalma ve kardiyak indekste artmaya neden ol- duğunu göstermişlerdir. Fakat 2 ay sonunda gaz değişiminde gelişen bozukluk nedeniyle bu teda-
vinin uygun olmadığını ifade etmişlerdir (28).
Diğer bir çalışmada, 18 ay süreyle 3 mg/gün prazosine yan etki olmaksızın, belirgin hemodi- namik yanıt alınmıştır (29).
Urapidil, pulmoner dolaşıma potent olabileceği düşünülen selektif bir alfa-1 reseptör blokörüdür.
Santral sempatik tonusu azaltır, 5 hidroksitripta- min 1A agonistik aktivite gösterir. Baroreseptör refleksi inhibe eder, bu nedenle refleks taşikardi- yi engeller ve kardiyak indeksi arttırır (3,26). Gaz değişiminde bozukluk yapmaksızın PAB ve PVR azaltır, egzersiz performansını arttırır. Belirgin hi- potansiyon gelişmeksizin SVR ve kan basıncında hafif miktarlarda azalmaya neden olur (30).
Spah ve arkadaşları, urapidil ile diltiazemin et- kinliğini karşılaştırdıkları çalışmada, olgularda urapidille hemodinamik olarak belirgin yanıt alırken, diltiazemde bu etkiyi gözlemememişler, sonuçta erken evre olgularda urapidilin tedavide oldukça etkin olduğunu bildirmişlerdir (26).
Doksazosin, etki süresi daha uzun olan bir resep- tör blokörüdür. İnsan damar düz kas hücresinin proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (31).
Prazosin ve urapidilin tedavide popüler olmama- sının nedenini bazı araştırmacılar tarafından, kısa yarılanma ömrü, sistemik yan etkileri (hipotansi- yon, halsizlik, yorgunluk, baş dönmesi), farklı ar- terlerde farklı tipte alfa-1 reseptörlerin bulunması nedeniyle farklı yanıtların alınmasına bağlanmıştır (27). Pulmoner damarlardaki subtipler henüz tam olarak bilinmemektedir, bu tiplerin araştırılmasına ve spesifik ilaçların geliştirilmesine ihtiyaç vardır.
ANJİYOTENSİN KONVERTİNG ENZİM (ACE) İNHİBİTÖRLERİ
ACE inhibitörleri 1970’li yıllarda araştırılmış ve 1980’li yıllarda hipertansiyon, konjestif kalp yet- mezliği ve koroner kalp hastalığı tedavisine gir- miştir. Bu ilaçlar genellikle proilaçlardır. İlk kul- lanıma giren ilaç kaptoprildir, aktif ilaçtır (7,8).
Tablo 4’te ACE inhibitörleri görülmektedir.
Şekil 3. Düz kas hücresinde adrenerjik alfa-1 reseptörlerin etki yolu.
Hücre membranı K+kanallarını inh.
Membran depolarizas.
Ekst. Ca++içeri gir.
G protein
Fosfolipaz C
DAG
Protein kinaz C
Ca++çık. Ca++
Protein sentezi Apoptosis inh.
IP3
SR
α 1 Adrenerjik reseptör stimülasyonu Şekil 2. Adrenerjik sinaps.
NE
ß
α1
α2 NE
Presinaptik Postsinaptik
Sempatik nöron
Düz kas hücre
Etki Mekanizması
Anjiyotensin ll (A ll), damar düz kas hücresi membranındaki spesifik reseptörlerine tutunarak ya Ca++ kanallarını açarak ya da hücre içinde fosfotidil inositol sistemini aktive ederek hücre içi Ca++’yı arttırır ve vazokonstrüksiyona neden olur.
ACE inhibitörleri, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini (RAAS) inhibe eder, A ll sentezini inhi- be ederek, vazokonstrüktör etkisini ortadan kal- dırırlar. Ayrıca aldosteron sentezini engelleyerek natriürezisi sağlarlar, su-tuz tutulumunu inhibe ederler. Bradikinin yıkımını engelleyerek vazodi- latasyon sağlarlar, prostoglandin ve NO sentezi- ni arttırırlar (Şekil 4) (7,8). Endojen endotelin sekresyonunu süprese ettiği, endotelyal fonksi- yonlarda düzelme sağladığı bildirilmektedir (7).
Hem arteryolleri hem de venülleri dilate eder.
ACE İnhibitörlerinin KOAH’a Bağlı PAH Tedavisindeki Yeri
RAAS’ın hipoksik KOAH olgularındaki aktivas- yonu bilindiğinden bu olgularda ACE inhibisyo- nunun oldukça spesifik bir tedavi olduğu düşü- nülmektedir. 1980’lerde kaptopril ile ilk çalışma- lar yapılmış, 25-75 mg/gün dozlarda uygulanan kaptoprilin akut olarak (1-2 saat) PAB ve PVR’de azalma yaptığını bildiren araştırmacıların yanısı- ra, pulmoner hemodinamiye herhangi bir etkisi- nin olmadığını ifade eden araştırmacılar da bu- lunmaktadır (32-34). Pison ve arkadaşları, kap- topril ve USOT tedavisinin akut ve kronik etkile- rini araştırdıkları çalışmalarında, 3 x 12.5 mg, 8 hafta kaptopril uygulamasının PAB’da hafif mik- tarda azalmaya neden olduğu, bu nedenle bu te- davinin belirgin olarak yararlı olmadığını bildir- mişlerdir (36).
Lisinoprilin ise HPV’yi azalttığı ve bu nedenle hi- poksik pulmoner hipertansiyonlu olgularda ya- rarlı olabileceği bildirilmektedir (37).
KOAH’a bağlı gelişen PAH’lı olgularda ACE inhi- bitörleri uygulamasının, ilaca akut yanıtta çeliş- kilerin olması, uzun süreli tedavi konusunda ye- terli çalışmaların olmaması, bazı araştırmacılara göre gaz değişimindeki bozukluklar ve yan etki- ler (hipotansiyon, böbrek yetmezliği, nötropeni, öksürük, hiperkalemi, anjiyoödem) nedeniyle tedavideki yeri konusunda henüz soru işaretleri vardır.
ANJİYOTENSİN ll RESEPTÖR BLOKÖRLERİ İlk bulunan A ll reseptör blokörü olan saralasin, her iki tip anjiyotensin reseptörünü de inhibe et- mektedir (1971). Daha sonraları A ll tip-1 resep- törleri bloke eden spesifik ilaçlar kullanıma gir- miştir. Bunlardan ilki losartandır. Diğerleri; val- sartan, irbesartan, tasosartandır (7,8).
Etki Mekanizması
Bu ilaçlar A ll’nin tutunduğu reseptörlere tutuna- rak A ll’nin etkilerini inhibe ederler. Tip-1 A ll re- septörlere spesifik ilaçlar, antihipertansif amaçla kullanılmaktadır. Çünkü A ll’nin fizyolojik etkisi tip-1 reseptör aracılığı ile olur (tip-2 reseptör da- ha çok trofik etkilerden sorumludur) (7).
Doza bağlı olarak periferal rezistansta azalma olur. ACE inhibitörleri ile en önemli farkı kinin düzeyindeki artmadır. Antihipertansif etkileri yö- nünden bir fark olmamasına rağmen öksürük gi- bi yan etkilerin daha az olduğu bilinmektedir (7).
A ll Reseptör Blokörlerinin KOAH’a Bağlı PAH Tedavisindeki Yeri
Güçlü vazokonstriktör ve damar düz kas hücre- sinde büyümeyi uyaran, vasküler remodelling ge- lişimine katkıda bulunan A ll’nin inhibisyonu hi- poksik KOAH olgularında oldukça önemlidir (38).
Saralasin ile yapılan araştırmada, oksijenizas- yon üzerine olumlu etkilerin olmasına rağmen, CO’daki azalma tespit edilmiştir (4). Ayrıca etki süresinin kısalığı, kısmi antagonist etkileri nede- niyle araştırma safhasında kalmıştır (8).
Losartan sağlıklı kişilerde akut HPV’yi azaltmak- tadır (39,40). Kor pulmonaleli 9 olguya verilen 50 mg losartan tedavisi sonrası 2-4. saatlerde oksijen satürasyonunda azalma olmaksızın, PAB ve PVR’de belirgin azalma gözlenmiş, SVR ve kan basıncında ise, daha hafif düzeylerde azal- Tablo 4. ACE inhibitörleri.
1. Jenerasyon; kaptopril 2. Jenerasyon; enalapril
3. Jenerasyon; lisinopril, silazapril, perindopril, fosi- nopril, spirapril, delapril vb.
ma, CO’da ise artış tespit edilmiş (38). Sonuç olarak, losartanın pulmoner hemodinamik ve endokrinolojik olarak kor pulmonale olgularında faydalı olduğu ifade edilmiştir.
A ll reseptör blokörlerinin KOAH’a bağlı PAH te- davisinde kullanılabilmesi için daha fazla sayıda ve daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.
DİREKT ETKİLİ VAZODİLATÖRLER Hidralazin ilk kez 1950’lerde kullanılmaya baş- lanmış fakat sempatik aktivasyonu nedeniyle kı- sıtlı olarak kullanılabilmiştir. Takiben 1970’lerde daha çok diğer ilaçlarla kombine olarak tekrar kullanılmaya başlanmıştır (7). Direkt etkili vazo- dilatörler şunlardır;
1. Hidralazin, 2. Minoksidil, 3. Nitroprussid, 4. Diazoksid, 5. Nitrogliserin.
Etki Mekanizması
Damar düz kas hücreleri üzerine potent bir etki gösterirler, vazodilatasyon yapar ve damar di- rencini azaltırlar. Hidralazin daha çok arteryoller üzerine, nitrogliserin daha çok venüller üzerine, nitroprussid ise her ikisi üzerine de eşit ölçüde etkilidir. Bu ilaçların uygulanımı sırasında karşı- laşılan sorunlar;
1. Na retansiyonu ve sıvı yükü gelişir,
2. Renin salınımında artışa ve dolayısıyla anjiyo- tensin-aldosteronda artışa neden olur,
3. Sempatik aktivitedeki artış ile taşikardi olu- şur. Bu nedenle diğer antihipertansiflerle birlikte kullanımı önerilmektedir (diüretikler, adrenerjik blokörler) (7,8). Diğer yan etkileri; lupus benze- ri sendrom, bulantı, kusma, anoreksia, kas krampı, tremordur.
Direkt Vazodilatörlerin KOAH’a Bağlı PAH Tedavisindeki Yeri
Hidralazin ile yapılan çalışmalarda; hemodina- mik olarak yararlı olmadığını ya da akut olarak olumlu etkilerinin olduğunu (PAB ve PVR azal- ma, CO’da artma, O2 transportunda ve tüketi- minde artma) bildiren çalışmalar bulunmaktadır (41-45). Nitrogliserin ve nitroprussidinde pul- moner hemodinami üzerine olumlu etkilerinin olduğu bildirilmektedir (46,47). Bu ilaçların kar- şılaştırmalı sonuçlarında ise, hidralazinin diğer ikisinden üstün olduğu, PVR ve PAB’da azalma- yı, sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda ve CO’da artmayı sağladığı, oysa diğer ikisinin Pa- O2ve kardiyak indekste azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (43). Öte yandan diğer bir çalış- mada; 0.33 mg/kg hidralazin tedavisinin, bu ol- gularda PAB’da akut olarak artmaya neden ol- duğu, 7 günlük tedavi sonrası ise bazal değere göre PAB ve PVR’de herhangi bir değişiklik ol- madığı da bildirilmiştir (42). Akut olarak PAB’daki artma, kanın pulmoner dolaşıma kay- ması ile açıklanmaktadır (8).
Etyolojisi belli olmayan PAH’lı olgulara uygula- nan değişik gruplardan farklı 7 ilacın sonuçları incelendiğinde, PVR en az etkileyen ilacın nitro- Şekil 4. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi.
Kininojen
Kallikrein
Bradikinin (aktif)
NO
Prostoglandin
Vazodilasyon Sodyum ekskres.
Bradikinin (inaktif)
Vazokonstriksiyon Sodyum
retans.
Aldosteron
sekresyonu Anjiyotensin II Anjiyotensin I
ACE Anjiyotensinojen
Renin
gliserin, ikinci ilacın hidralazin olduğu gözlen- miştir (48).
Direkt etkili vazodilatörlerin pulmoner hemodi- nami üzerine olumlu etkileri konusunda değişik sonuçların olması, fakat çoğu yayında yararının olmadığının bildirilmesi ve yan etkileri nedeniyle PAH tedavisinde önerilmemektedir.
Sonuç olarak, burada anlatılan vazodilatör ilaç- larla yapılan araştırmalara ve bu konuda yayın- lanan son görüşlere göre söylenebilir ki;
1. Bu ilaçların pulmoner sirkülasyona selektif ol- maması, daha çok sistemik sirkülasyona etkili olması,
2. HPV’yi ortadan kaldırarak, ventilasyon/per- füzyon dengesindeki değişiklikler nedeniyle ok- sijenizasyonu bozmaları,
3. Sistemik yan etkilerinin fazla olması,
4. Hemodinamik olarak beklenen yanıtların alı- namaması,
5. Klinik olarak belirgin faydanın görülmemesi nedeniyle bu ilaçların KOAH’lı PAH olgularında uygulanımı oldukça kısıtlıdır ve bu tedaviler hiç- bir zaman USOT kadar etkin değillerdir (2,49,50).
KOAH’a bağlı PAH tedavisi algoritmasına göre;
olgular eğer USOT’a yanıt vermezlerse, bu ilaç- lar akut etkisi test edildikten sonra kontrollü ola- rak uygulanabileceği bildirilmektedir (Şekil 5) (2).
KAYNAKLAR
1. Klinger JR, Hill NS. Right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease, evaluation and management. Chest 1991; 99: 715-23.
2. Wanstall JC, Jeffery TK. Recognition and management of pulmonary hypertension. Drug 1998; 56: 989-1007.
3. Wiedemann HP, Matthay RA. Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Circulatory pathophysi- ology and management. Clin Chest Med 1990; 11: 523-45.
4. Macnee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease (part two). Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1158-68.
5. Salvaterra CG, Rubin LJ. Investigation and management of pulmonary hypertension in chronic obstructive pul- monary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1414-7.
6. Weitzenblum E, Kessler R, Oswald M, Fraisse Ph. Medi- cal treatment of pulmonary hypertension in chronic lung disease. Eur Respir J 1994; 7: 148-52.
7. Kaplan NM. Clinical Hypertension. 7th ed. Baltimore:
Williams Wilkins Comp 1998: 181-264.
8. Önder MR, Akıllı A. Hipertansiyon. İzmir: Ladin Matba- acılık Ambalaj Sanayii ve LTD Şti 1998: 130-91.
9. Simonneau G, Escourrou P, Duroux P, Lockhart A. Inhi- bition of hypoxemic pulmonary vasoconstriction by nife- dipine. New Eng J Med 1981; 304: 1582-5.
10. Saadjian A, Philip-Joet F, Arnaud A. Hemodynamic and oxygen delivery responses to nifedipine in pulmonary hypertension secondary to chronic obstructive lung di- sease. Cardiology 1987; 74: 196-204.
11. Domenighetti GM, Saglini VG. Short and long-term he- modynamic effects of oral nifedipine in patients with pulmonary hypertension secondary to COPD and lung fibrosis. 1992; 102: 708-14.
12. Nootens M, Kaufmann E, Rich S. Short-term effective- ness of nifedipine in secondary pulmonary hypertensi- on. Am J Cardiol 1993; 71: 1475-6.
13. Agostoni P, Doria E, Galli C, et al. Nifedipine reduces pul- monary pressure and vascular tone during short but not long-term treatment of pulmonary hypertension in pati- ents with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 120-5.
14. Mookherjee S, Ashutosh K, Dunsky M, et al. Nifedipine in chronic cor pulmonale: Acute and relatively long-term effects. Clin Pharmacol Ther 1988; 44: 289-96.
15. Saadjian AY, Philip-Joet FF, Vestri R, Arnaud AG. Long- term treatment of chronic obstructive lung disease by ni- fedipine: 18 month haemodynamic study. Eur Respir J 1988; 1: 71-2.
16. Fisher J, Mack RJ, Likier HM, et al. Nifedipine in pulmo- nary arterial hypertension, Importance of Raynaud’s he- nomenon Chest 1987; 92: 400-5.
17. Gassner A, Sommer G, Fridrich L, et al. Differential the- rapy with calcium antagonists in pulmonary hyperten- sion secondary to COPD, Hemodynamic effects of nifedi- pine, diltiazem and verapamil 1990; 98: 829-34.
Şekil 5. KOAH’a sekonder PAH tedavi algoritması.
PAH tanısı
Bronkodilatör, steroid tedavisi
USOT
Vazodilatör tedavi?
PAH devam ediyorsa Hipoksemi devam ediyorsa Hipoksemik KOAH olgusu
18. Malik AS, Warshafsky S, Lehrman S. Meta-analysis of the long-term effect of nifedipine for pulmonary hyper- tension. Arch Intern Med 1997; 157: 621-5.
19. Kalra L, Bone MF. Effect of nifedipine on physiologic shunting and oxygenation in chronic obstructive pulmo- nary disease. Am J Med 1993; 94: 419-23.
20. Rubin LJ, Moser K. Long-term effects of nifedipine on he- modynamics and oxygen transport in patients with cor pulmonale. Chest 1986; 89: 141-5.
21. Saadjian A, Philip-Joet F, Hot B, et al. Effects of nicardi- pine on pulmonary and systemic vascular reactivity to oxygen in patients with pulmonary hypertension secon- dary to chronic obstructive lung disease. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 731-7.
22. Bratel T, Hedenstierna G, Nyquist O, Ripe E. Long-term treatment with a new calcium antagonist, felodipine, in chronic obstructive lung disease. Eur Respir Dis 1986;
68: 351-61.
23. Bratel T, Hedenstierna G, Nyquist O, Ripe E. The use of a vasodilator, felodipine, as an adjuvant to long-term oxygen treatment in COLD patients. Eur Respir J 1990; 3 :46-54.
24. Sajkov D, McEvoy RD, Cowie RJ, et al. Felodipine imp- roves pulmonary hemodynamics in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1993; 103: 1354-61.
25. Sajkov D, Wang T, Frith PA, et al. A comparison of two long-acting vasoselective calcium antagonist in pulmo- nary hypertension secondary to COPD. Chest 1997; 111:
1622-30.
26. Spah F, Kottman R, Schmidt U. Effects of single intrave- nous administration of urapidil and diltiazem in patients with nonfixed pulmonary hypertension secondary to chronic obstructive lung disease. J Cardiovacs Pharma- col 1994; 23: 517-24.
27. Salvi SS. A1-Adrenergic hypothesis for pulmonary hypertension. Chest 1999; 115: 1708-19.
28. Vik-Mo H, Walde N, Jentoft H, Halvorsen FJ. Improved haemodynamics but reduced arterial blood oxygenati- on, at rest and during exercise after long-term oral prazo- sin therapy in chronic cor pulmonale. Eur Heart J 1985;
6: 1047-53.
29. Lewczuk J, Sobkowicz-Wozniak B, Piszko P, et al. Long- term prazosin therapy for COPD pulmonary hypertensi- on. Chest 1992; 102: 635-6.
30. Spah F, Kottman R, Grosser KD, et al. Effects of urapidil in patients with mild pulmonary vascular hypertension.
Drugs 1990; 40: 69-70.
31. Hu ZW, Shi XY, Hoffman BB. Doxazosin inhibits prolifera- tion and migration of human vascular smooth-muscle cells independent of alpha-1 adrenergic receptor antago- nism. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: 833-9.
32. Burke CM, Harte M, Duncan J, et al. Captopril and domi- ciliary oxygen in chronic airflow obstruction. B Med J 1985; 290: 1251.
33. Peacock AJ, Matthews A. Transpulmonary angiotensin ll formation and pulmonary haemodynamics in stable hypoxic lung disease: The effect of captopril. Respir Med 1992; 86: 21-6.
34. Bertoli L, Lo Cicero S, Busnardo I, et al. Effects of captop- ril on hemodynamics and blood gases in chronic obst- ructive lung disease with pulmonary hypertension. Res- piration 1986; 49: 251-6.
35. Captopril effects on pulmonary and systemic hemody- namics in chronic cor pulmonale. Chest 1986; 90: 562-5.
36. Pison CM, Wolf JE, Levy PA, et al. Effects of captopril combined with oxygen therapy at rest and on exercise in patients with chronic bronchitis and pulmonary hyper- tension. Respiration 1991; 58: 9-14.
37. Cargill RI, Lipworth BJ. Lisinopril attenuates acute hypo- xic pulmonary vasoconstriction in humans. Chest 109:
424-9.
38. Kiely DG, Cargill RI, Wheeldon NM, et al. Haemodyna- mic and endocrine effects of type 1 angiotensin ll recep- tor blockade in patients with hypoxaemic cor pulmona- le. Cardiovasc Res 1997; 33: 201-8.
39. Kiely DG, Cargill RI, Lipworth BJ. Acute hypoxic pulmo- nary vasoconstriction in man is attenuated by type 1 an- giotensin ll receptor blockade. Cardiovasc Res 1995; 30:
875-80.
40. Kiely DG, Cargill RI, Lipworth BJ. Angiotensin ll receptor blockade and effects on pulmonary hemodynamics and hypoxic pulmonary vasoconstriction in humans. Chest 1996; 110: 689-703.
41. Tuxen DV, Powles ACP, Mathur PN, et al. Detrimental ef- fects of hydralazine in patients with chronic air-flow obstruction and pulmonary hypertension. A combined hemodynamic and radionuclide study. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 388-95.
42. Lupi-Herrara E, Seoane M, Verdejo J. Hemodynamic ef- fect of hydralazine in advanced, stable chronic obstruc- tive pulmonary disease with cor pulmonale. Immediate and short-term evaluation at rest and during exercise.
Chest 1984; 85: 156-63.
43. Brent BN, Matthay RA, Mahler D, et al. Contrasting acu- te effects of vasodilators (nitroglycerin, nitroprusside, and hydralazine) on right ventricular performance in pa- tients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension: A combined radionuclide-he- modynamic study. Am J Cardiol 1983; 51: 1682-9.
44. Brent BN, Matthay RA, Mahler D, et al. Relationship bet- ween oxygen uptake and oxygen transport in stable pa- tients with chronic obstructive pulmonary disease.
Physiologic effects of nitroprusside and hydralazine. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 682-6.
45. Dal Nogare AR, Rubin LJ. The effects of hydralazine on exercise capacity in pulmonary hypertension secondary to chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Res- pir Dis 1986; 133: 385-9.
46. Bundgaard H, Boesgaard S, Mortensen SA, et al. Effect of nitroglycerin in patients with increased pulmonary vascular resistance undergoing cardiac transplantation.
Scand Cardiovacs J 1997; 31: 339-42.
47. Cigarini I, Adnot S, Chabrier PE, et al. Pulmonary vaso- dilator responses to atrial natriuretic factor and sodium nitroprusside. J Appl Physiol Soc 1989; 67: 2269-75.
48. Kreiner G, Siostrzonek P, Heinz G, et al. Drug-testing in patients with pulmonary hypertension of unknown ca- use. Eur Heart J 1992; 13: 776-80.
49. Naeije R. Cor pulmonale. In: Grassi C, Fishman AP (eds).
Pulmonary Diseases, Clinical Medicine Series. London:
McGraw-Hill International Ltd 1999: 355-64.
50. Fishman AP. Pulmonary hypertension and cor pulmona- le. In: Fishman PD (ed). Pulmonary Diseases and Disor- ders. 3rd ed. NewYork: McGraw-Hill International Ltd 1998: 1261-98.
Yazışma Adresi:
Dr. Öznur AKKOCA Hoşdere Caddesi
Tomurcuk Sokak No: 19/6 Yukarı Ayrancı, ANKARA e-mail: oakkoca@pleksus.net.tr
