Metastatik Meme Kanserinde Monoklonal Antikorlarla Tedavi. Dr. Gül Basaran Marmara Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

(1)

Metastatik

Metastatik Meme Kanserinde Meme Kanserinde Monoklonal

Monoklonal Antikorlarla Antikorlarla Tedavi

Tedavi

Dr. Gül

Dr. Gül Basaran Basaran

Marmara Üniversitesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

(2)

Performans statüsü

Yaş ^Hormon

reseptörleri

Menapozal statü

Tanıdan ilk metastaza

kadar geçen süre

Metastatik bölge/sayı

Daha önce aldığı tedavilere

yanıt

Daha önce Aldığı ajan(lar) Kemoterapi

Endokrin Tedavi Hedefe Yönelik Tedavi (Monoklonal antikorlar)

Metastatik

Metastatik Meme Kanserinde Tedavi Seçimi Meme Kanserinde Tedavi Seçimi

(3)

YO (%) PGS (ay) m SK (ay) Kemoterapi tek ajan 30-47 6-7.5 15-22

iki ajan 46-68 6-9 13-23

Endokrin tedavi (AI) 21-44 8-11 ~ 40

MMK’da

MMK’da tedavi:Klinik fayda tedavi:Klinik fayda

(4)

reseptörleri Her-2/neu

Metastatik bölge/sayı

yanıt

Endokrin Tedavi

Metastatik

Metastatik Meme Kanserinde Tedavi Seçimi Meme Kanserinde Tedavi Seçimi

(5)

reseptörleri Her-2/neu

Metastatik bölge

yanıt

Endokrin Tedavi Hedefe Yönelik Tedavi (Monoklonal antikorlar)

Metastatik

Metastatik Meme Kanserinde Tedavi Seçimi Meme Kanserinde Tedavi Seçimi

(6)

YO (%) PGS (ay) mSK (ay) Kemoterapi tek ajan 30-47 6-7.5 15-22

iki ajan 46-68 6-9 13-23

Endokrin tedavi (AI) 21-44 8-11 ~ 40 Trastuzumab tek başına 35 4 25

KT ile kombine 49-72 7-11 24-40

MMK’da

MMK’da tedavi:Klinik fayda tedavi:Klinik fayda

(7)

Evet Evet

BOD BOD

MTD

Saatler-gün IV/Oral Yüksek

Düşük Spesifisite Kemoterapi

- Saatler-gün

Günler- haftalar t 1/2

Lokal IV/Oral

Veriliş IV Toksisite Spesifisite

(hedef)

Orta Az/Orta

Az

Düşük Spesifisite Değişken

Spesifisite Mutlak

spesifik

RT Tirozin Kinaz

İnhibitörleri Monoklonal

Antikorlar

Kanser tedavi seçenekleri

BOD:Biyolojik optimal doz

(8)

Antikorların 2 önemli fonksiyonu:

• Ag tanıma ve bağlama

• Bağlanma sonrası immün yanıt oluşturma VH bölgesi Ag’e bağlanmayı sağlar

• VH: Ag afinitesi

• VH: Ag için mutlak spesifik

Sabit bölgeler immün yanıttan sorumludur

• Farklı sabit bölgeler farklı isotipler oluşturur

• Farklı Ak izotipleri farklı özelliklere sahiptir

Antikor Yapısı & Fonksiyonu

Constant region

Variable region

Heavy chain

Light chain

Antikorlar disülfid bağları ile birbirine bağlı dört polipeptidzincirinden oluşur

Sabit bölgelerin amino asid sırası genelde korunmuştur , çok az değişkenlik gösterir.

V_H V_L V_H

V_L

(9)

-

? -

+ ++

+/- ++

ADCC

- +++

- -

++

+/- +

Kompleman aktivasyonu

Mast hüc.

Degranü- lasyonu Bağlanır

ve

konakta yanıt oluşturur Mukoza

yüzeyini korur Ag

bağlar Bağlanır

ve

konakta yanıt oluşturur Bağlanır

ve konak ta zayıf yanıt oluşturur Bağlanır

ve

konakta yanıt oluşturur Fonksiyon

5 IgM

2.5 6

23 8

23 23

t ½ (gün)

IgE IgA

IgG4 IgG3

IgG2 IgG1

Monoklonal Antikor Izotipleri

(10)

Murine MAk

• Hypersensitivite

• Yüksek düzeyde nötralizan antikor

Kimerik MAk

• Düşük düzeyde nötralizan antikor

Humanize MAk

Human MAk

Monoklonal Antikorlar

(11)

– Aktivite

• Tümörün büyümesi ile ilgili kritik bir hedefe yüksek spesifisite

• Anlamlı klinik yarar/ Düşük yan etki profili

• Bu grup ajanların ortak yan etkisi: Hipersensitivite

– Kullanım

• Tak ajan veya kombine tedavi

• Kombine kullanımda: Minimal benzer toksisite

• Değişik evrelerdeki pek çok tümörde kullanılabilir

Monoklonal Antikorlarla

Tedavi : Özet

(12)

Monoklonal

Monoklonal Antikorlarla Tedavi Antikorlarla Tedavi

Avantajlar

Bağışıklık sistemi ile sitotoksite Reseptör yıkımı (internalizasyon) Reseptör dimerizasyonunun ve buna baglı fosforillerenek aktive olan alt sinyal ileti yolların

inhibiyonu

Yarı ömrü uzun

Dezavantajlar

iv kullanım

ECD olmayan reseptörler üzerinde etkisiz

Reseptör saturasyonu ve yüksek ligand konsantrasyonu bağlanmayı engelleyebilir

(13)

Meme kanseri gelişiminde rol Meme kanseri gelişiminde rol

oynayan başlıca sinyal ileti yolları oynayan başlıca sinyal ileti yolları

√ ErbB sinyal ileti yolu √

√ VEGF sinyal ileti yolu

Diğerleri

(14)

ErbB Reseptör Ailesi

EGF TGF-α Amphiregulin

Betacellulin

HB-EGF Heregulins

NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin

Tirozin kinaz (TK)

HER1

EGFR HER2

HER3 HER4

Ligandlar

Ligand

bağlayan kısım

Ekspresyon& HR Bilinen ligand yok

TK yok

PI3K için 6 bağlanma bölgesi İlk bulunan reseptör

PI3K

Akt ^apoptozis

(15)

ErbB Sinyal İleti Yolu

Grb2 Sos

Shc Grb2

Sos PI3K

Akt

Ras

Raf

MEK1/2

BAD MAPK

Apoptosis Proliferasyon

PTEN mTOR

Hücre siklusü progresyonu

FKHR GSK3

p27

Cyclin D1, E

(16)

ErbB sinyal ileti yolu

Src

Cbl PLCγ _PI3K

Shp2 GAP

Akt Bad S6K PKC

Sos

Grb2 Nck

Ras-GTP Ras-GDP

MAPK MEK

RAF

JNK JNKKPAK

Abl Rac Vav Shc

Grb7

Crk Jak

Elk Jun Fos Myc

Sp1 Egr1 Stat

Apoptozis Migrasyon Büyüme Adhezyon Diferansiyasyon

Transkripsiyon faktorleri

Ligand

1 3 1 2 1

2 2 1

4 2 1 4 3 2

4 4

4

3 3 3

Yarden Y, Sliwkowski M. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37

Kaskadlar Adaptor ve enzimler

Reseptör dimerleri

Cytokines NRG4

(4) NRG3

(4) NRG2

(4) NRG1

(3,4) Amphi- regulin

(1) HB-EGF

(1,4) Epiregulin

(1,4) EGF

(1) TGFα LPA, (1)

thrombin ET, etc.

β-cellulin (1)

(17)

• MAk (reseptor veya ligand)

• MAk+toksin conjugatları

• Ligand+toksin conjugates

• Dimerizasyon inhibitörleri

• TK fosforilasyon inhibitörleri

• Antisens oligonucleotidler

X

Hedef: Her

Hedef: Her - - 2/ 2/ neu neu

Her Her - - 2 2

(18)

Anti Her1-2 MAb:C225, ABX, 2C4, trastuzumab, E72000

TKIs:

ZD1839, OSI-774, CI-1033 EKB-569,GW-2016

FTIs: BMS-214662, R115777 RAF inhibitors: BAY 43-9006

mTOR inhibitors: CCI-779 RAD-001

MEK inhibitors: CI-1040

(19)

Trastuzumab (Herceptin) Her-2 humanize

Pertuzumab (Omnitarg, 2C4) Her-2 humanize (faz II/III) Cetuximab (Erbitux, C-225) Her-1 kimerik (faz II)

Panitumumab (ABX-EGF) Her-1 humanize Matuzumab (EMD 72000) Her-1 humanize

ErbB ErbB reseptörlerine karşı geliştirilmiş reseptörlerine karşı geliştirilmiş Antikorlar

Antikorlar

(20)

Herceptin

^®

(trastuzumab):

humanize anti-HER2 monoklonal antikor

• Hedefi: HER2 onkoprotein

• Yüksek afinite (K

_d

=0.1nM) ve spesifisite

• 95% insan , 5% murin

–

Potansiyel immünojenitesi düşük

–

İmmün efektör

mekanizmaları uyarma özelliği var

• Herceptin MMK’de bir onkojeni

hedef alan tedavi türünün ilk

örneği

(21)

Trastuzumab: Çalışma mekanizması Trastuzumab: Çalışma mekanizması

SİTOSTATİK

Reseptörün yıkımı G1 arrest (p27)

Anjiogenezi uyarır (VEGF, PAI-1) Her-2 ECD proteolizini önler

SİTOTOKSİK

Apotozisi (Akt’i) inhibe eder ADCC, NK hücrelerini uyarır

(22)

Faz III H0648g

Insan HER2 klonlandıgeni

Faz II H0649g Faz I

rhuMAb HER2

muMAb 4D5

1992 1993 1995 2000

1985 1990

1981 1987

HER2 – kötü klinik seyir

ilişkisi

onaylandı EU

onanlandı US

Murin

HER2/neu klonlandıgeni

1998

Laboratuardan kliniğe:

Laboratuardan kliniğe: Herceptin’in Herceptin’in Hikayesi Hikayesi

monotedavi

KT kombinasyonu

Adjuvan çalışmalar

(23)

Tek başına Herceptin

^®

:İkinci/üçüncü seçim tedavi (H0649g)

Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999;17:2639–48

Hasta sayısı 222 YO (%) tüm hst. 15 YO (%):IHK3+ 18 Med. Yanıt süresi (ay) 13 Med PGS(ay) 3.1 Med TTF (ay) 11

Herceptin tek başına etkili bir ajan.

Etkinlik

(24)

Tek başına Herceptin: Birinci seçim tedavi

^®

(H0650g)

Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719–26

48

35

48

34

0 10 20 30 40 50 60

IHC 3+ FISH+

Hastalar(%)

YO KYO

(25)

Birinci seçim tek ajan Herceptin

^®

:HO650g

1.0

0.8

0.6 0.4

0.2

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Sağkalım

Ay

Med sağkalım: 24.4 ay

Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719–26

(26)

• KT ile ilgili tipik yan etkiler gözlenmiyor

• Infüzyona bağlı:

– ağrı 4.2%

– titreme 2.3%

– dispne 0.9%

– Karın ağrısı 0.9%

• Kardiyotoksisite: 4.7%

– 9/10 ‘u daha önce antrasiklin almış ve kalp hastalığı için ≥1 risk faktörü var

– 1/10 hastada başlangıçta kalp hastalığı var

Herceptin Monotedavi: Yan etkiler

(27)

Drug

Combination index

p value

Interaction Vinorelbine

¹

0.34 <0.0001 Synergy

Docetaxel

²

0.41±1.37 0.001 Synergy

Cisplatin

²

0.56±0.15 0.001 Synergy

Epirubicin

²

0.75±0.1 0.057 Addition

Doxorubicin

²

1.16±0.18 0.13 Addition

Paclitaxel

²

0.91±0.23 0.21 Addition

5′-dFUrd

³

1.1±0.2 Not specified Addition

İn vitro çalışmalar : Herceptin® kemoterapi kombinasyonları etkili

1Konecny G, et al. Breast Cancer Res Treat 1999;57:114 (Abstract 467) 2Pegram M, et al. Oncogene 1999;18:2241–51

3Fujimoto-Ouchi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2002;49:211–16

İlaç kombinasyon indeksi p etkileşim

Sinerji Sinerji Sinerji Additif Additif Additif Additif

-

(28)

Faz Faz III III k k ombina ombina sy sy on on çalışması çalışması (H0648g): (H0648g):

HER2 3+

HER2 3+ tümörlü hastalardaki yararlar tümörlü hastalardaki yararlar

H = Herceptin^®; P = paclitaksel

Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10

Herceptin

^®

+ KT> KT

H+P P

n=92 n=96

m PGS (ay) 7.1 3.0

YO (%) 49 17

m SK (ay) 25 18

(29)

Faz III kombinasyon çalışması (H0468g):

HER2 3+ hastalarda genel sağkalım

Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10 Med OS: 25 mo vs 20mo p=0.04

(30)

Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001 Marty M et al. JCO 2005

Herceptin

^®

+ taksanlar

35.7 10.7

52 H+CP

n=98

22.7 31.2

17.9 24.8

GSK (ay)

6.1 11.7

3.0 7.1

PGS (ay)

34 61

17 49

YO (%)

D n=94 H+D

n=92 P

n=77 H+P

n=68

M77001*

HO648g

Herceptin + Taksan> Tek başına taksan

* 45 ay takipte GSK farkı anlamlı değil (% 57 crossover) p=0.08 (SABCS 2006)

(31)

TP

Paklitaksel 175 mg/m² 3 hft bir+

Trastuzumab 4 mg/kg yükleme 2 mg/kg q 3 hft bir

6 kür Daha önce MMK

için KT almamış HER2+ ( FISH) hastalar(N = 196)

TPC

Paklitaksel 175 mg/m² 3 hft bir+

Trastuzumab 4 mg/kg loading dose 2 mg/kg 3 hft bir+

Karboplatin AUC 6 3 hft bir 6 kür

İlk seçim Trastuzumab + Paklitaksel ± Karboplatin :Faz III randomize çalışma

Robert N et al. JCO 2006

(32)

TPC TP p Hasta sayısı 98 98

YO (%): tüm 52 36 0.03 YO (%):IHC3+ 57 36 0.03 m PGS (ay): tüm 10.7 7.1 0.03 m PGS (ay):IHC3+ 13.8 7.6 0.005 m GSK * 35.7 32.2 0.76

İki rejimde iyi tolere edildi

2 hastada gard 3-4 KKY (TP kolu)

TPC kolu: Febril nötropeni, nörotoksisite seyrek and grad 4 nötropeni sık

*GSK analizi için yetrli istatistiksel güç yok

Randomize faz III Çalışma: Trastuzumab, Paclitaksel ve

Karboplatin vs Trastuzumab ve Paklitaksel (Her-2 + MMK)

(33)

Forbes JF, et al. ASCO 2006. Abstract 516.

TH kolu

Docetaksel 100 mg/m² her 3 hft + Trastuzumab 4 mg/kg yükleme

2 mg/kg her 3 hft idame (n = 131)

HER2+ (by FISH) MMK

(N = 263)

TCH kolu

Docetaksel 75 mg/m² her 3 hft + Trastuzumab 4 mg/kg yükleme

then 2 mg/kg her 3 hft + Carboplatin AUC 6 her 3 hft

(n = 132)

8 kür

Trastuzumab (6 mg/kg her 3 hft progresyona kadar)

Randomize faz III çalışma: BCIRG 007 İlk seçim Trastuzumab + Docetaksel ± Karboplatin

(HER2+ MBC)

(34)

BCIRG 007: İlk seçim Trastuzumab + Docetaksel ± Karboplatin HER2+ MMK

• m takip: 27.6 ay

• PGS iki kolda benzer (P = .57) – TH: 11.07 ay

– TCH: 10.35 ay

• Benzer YO – TH: 72.5%

– TCH: 72.7%

• M SK: > 40 ay

Zaman (yıl)

PGS

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0

0 1 2 3 4

TH TCH

Forbes JF, et al. ASCO 2006. Abstract 516

(35)

BCIRG 007: İlk seçim Trastuzumab + Docetaksel ± Karboplatin (HER2+ MMK)

- 58 (44.3)

37 (28.2) Kusma

- 96 (73.3)

70 (53.4) Bulantı

< .001 20 (15.3)

3 (2.3) Grad 3-4 trombositopeni

.097 12 (9.2)

22 (16.8) Grad 3-4 nötropenik enfeksiyon

< .001 43 (32.8)

72 (55.0) Tırnak değişiklikleri

.002 20 (15.3)

42 (32.1) Döküntü

.04 41 (31.3)

58 (44.3) Miyalji

.07 4 (3.1)

12 (9.2) Motor nöropati

.048 58 (44.3)

76 (57.3) Duysal nörapati

P Docetaksel +

Trastuzumab + Karboplatin (n = 132)

Docetaksel + Trastuzumab

(n = 131) Toksisite, n (%)

• Farklı yan etki profili

– TH: nörapati, miyalji, döküntü, tırnak değişiklikleri, nötropeni – TCH: trombositopeni, bulantı, kusma

Forbes JF, et al. ASCO 2006. Abstract 516.

(36)

Trastuzumab+KT YO %

Trastuzumab+KT: Faz II çalışmalar

(SABCS 2006, CHAT çalışması faz UI) (SABCS 2006, İlk seçim tx)

(37)

MMK’deki Herceptin çalışmaları: ÖZET I

• Kimler almalı? :HER2 statüsü bilinmeli, IHC 3+ or FISH-pozitif tümörlü hastalar en fazla yarar gören grup ^®

• Herceptin’in MMK’da anlamlı sağkalım etkisi var

• Klinik yarar başlangıçta Herceptin kullanıldığında daha belirgin

• Yeni Herceptin kombinasyonları klinik olarak etkili (yüksek YO ve tolere edilebilir yan etki profili)

• En iyi ilk seçim kombinasyon için direk karşılaştırmalı bir çalışma yok.

Çalışmalar arası karşılaştırmalar sağkalımın farklı kombinasyonlarla kötü yönde etkilenmediği yönünde. Bu konuda optimal tedavi hasta ve tümör özelliklerine göre belirlenmeli

• Herceptin’in tek başına veya kombinasyon ile kullanımı için günümüzde hasta özelliklerine göre karar verilmeli

• Helen Herceptin’in en iyi uygulama stratejisi araştırılmakta.

(38)

Yan etkiler

• Herceptin genellikle iyi tolere edilir ve tipik kemoterapi yan etkileri gelişmez

• En önemli yan etkiler

– Ciddi infüzyon reaksiyonu (% 0.3) – KKY (% 2.7 )

• Risk altındaki hastalar önceden belirlenebilir ve çoğu tedavi edilebilir

• Tedavi boyunca kardiyak fonksiyon ve semptomlar takip edilmeli

MMK’deki Herceptin çalışmaları: ÖZET II

(39)

2,000

1,500

1,000

500

0

0 10 20 30 40 50 60 70

Kontrol Herceptin^®

Tedavi (günler) Tm hacmi(mm3 )

Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:2235–49 Herceptin^®

kesildi In vitro veriler:

Progresyon sonrası Herceptin’e

^’

davam ?

(40)

Progresyon sonrası Herceptin’e

^’

davam ?

§ Retrospektif veriler progresyon sonrası trastuzumablı kombinasyonlara yanıt olduğunu gösteriyor

§ Herceptin^®iyi tolere ediliyor ve yaşam kalitesinde düzelme sağlıyor

§ Uzamış Herceptin kullanımında kümülatif toksisiteye rastlanmıyor

§ Bu konu ile ilgili bir randomize çalışma devam ediyor: M017038

Trastuzumab+taksan veya diğer KT

Trastuzumab+Kapesitabin

Kapesitabin

(41)

Trastuzumab ve Endokrin Tedavi Trastuzumab ve Endokrin Tedavi

Goss P 2006

(42)

Goss P 2006

Sinyal ileti yolu inhibitörleri +Endokrin tedavi

Letrozole + Imitanib II metastatic open

Lapatinib + tamoxifen II metastatic open

Erlotinib + letrozole II metastatic open Gefitinib + Anastrozole or Fulvestrant IIRCT metastatic open

Lapatinib +/- fulvestrant III metastatic open

(43)

TAnDEM çalışması (faz III randomize)

208 MMK hastası Her-2&HR pozitif MMK için KT almamış Tam adj veya MMK’da

1. seçim

Anastrozol

Anastrozol+trastuzumab

Crossover

Etkinlik

AT A p mPGS (ay) 4.8 2.4 0.0016

YO (%) 20.3 6.8 0.018 m SK (ay) 28.5 23.9 0.32

>50% crossover

ESMO 2006, SABCS 2006

(44)

Kanser hücresi: Birbiri ile yakın ilişkili çok sayıda sinyal ileti yolu

Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70

(45)

Birden fazla sinyal ileti yolunu hedeflemek:

Etkili olabilir mi?

(46)

Trastuzumab + Diğer biyolojik ajanlar

Klnik faz Ajanlar Evre Statü

II Trastuzumab+Erlotinib MMK aktif

III Lapatinib+/- Trastuzumab MMK tamamlandı II Trastuzumab+Gefitinib MMK tamamlandı II Trastuzumab+Tipifarnib MMK tamamlandı I/II Trastuzumab+RAD001 MMK aktif

I/II Trastuzumab+Lapatinib MMK aktif I Trastuzumab+Cetuximab MMK aktif

I/II Trastuzumab+Avastin MMK aktif (SABCS 2006)

I/II Trastuzumab+PTK 787 MMK tamamlandı II Trastuzumab+Celecoxib MMK tamalandı

I/II Trastuzumab+ Vorinostat MMK aktif

II Trastuzumab+Flavapiridol MMK tamalandı II Trastuzumab+IL2 MMK tamalandı

I Trastuzumab+IL12 MMK tamamlandı II Trastuzumab+KOS 953 MMK aktif (SABCS 2006)

II Trastuzumab+KOS 1022 MMK aktif

I/II Trastuzumab+CpG 7959 MMK tamamlandı I Trastuzumab+PSI 341 MMK aktif

(47)

Herceptin-DM 1

DM 1 (Myastanoid): Bitkilerden elde edilen bir sitotoksik, tubulin polimerizasonunu önlüyor

Herceptin-DM1: Immünkonjugat

: Trastuzumab Her-2 + hücreye bağlandığında DM-1 etkili oluyor

: In vivo ve in vitro tek başına trastuzumabdan daha etkili

Faz I çalışmalar devam ediyor

(48)

Yeni bir sınıf: Her Dimerizasyon inhibitörü Humanize IgG1 izotipli Her-2 spesifik MAk Her-2’nin ECD’de özel bir epitopa bağlanır Liganda bağlı dimerizasyonu önler

Aktivitesi için Fc kısmına ihtiyaç yok (ADCC) Her-2 ECD kırılmasını önlemiyor

Omnitarg

Omnitarg : 2C4 veya : 2C4 veya pertuzumab pertuzumab

(49)

Her Her -2 aktivasyonu: Liganda bağımlı ve ligandan bağımsız - 2 aktivasyonu: Liganda bağımlı ve ligandan bağımsız

(50)

Hücre membranı

Omnitarg ve Herceptin: Farklı epitop spesifisitesi

Tirozin kinaz bağlanma bölgesi

(51)

§Faz I : ileri evre kanserlerde iyi tolere ediliyor, aktif ajan PK : her 3-hft bir iv

§Faz II Her-2 + MMK’da:

840mg (A) vs 1050 mg (B) yükleme, 420 mg idame 3 hftda bir

2/41 KY, 18/41 SH (A kolu), 14/37 SH (B kolu) En sık YE: Bulantı, kusma, diyare, halsizlik 6 hastada Sol Ventrikül EF düşme >%10

Yürüyen çalışmalar

§Faz I kombinasyon: Docetaksel Kapesitabin

§Faz II kombinasyon : Trastuzumab +pertuzumab

(T’a yanıt olmayan)

§Her-2 içeren heterodimerler: Potensiyel prediktif faktör

Agus DB JCO 2005, Cortes J PASCO 2005, Attard G PASCO 2005 Nahta R Cancer Res 2004, Walshe J Clin Breast Cancer 2006

Omnitarg

^TM^TM

: Klinik veri : Klinik veri

(52)

Cetuximab (C-225)

EGFR (Her-1) e karşı geliştirilen kimerik mAk

Faz I cetuximab+ paklitaksel :sınırlı yanıt, deri döküntüsü

(Clin breast cancer 2006)

Yürüyen Çalışmalar

Faz I cetuximab+ trastuzumab Her-2 + MMK

Faz I/II cetuximab+paklitaksel HR ve Her-2 negatif MMK

Faz II cetuximab+/- karboplatin HR ve Her-2 negatif MMK

Faz II CPT 11+Karboplatin+/-cetuximab MMK

(53)

Anjiogenez: tümör büyümesi & metastaz Tedavi için önemli bir hedef

Küçük tümör Genetik mutasyonlar

Kimyasal sinyaller

Gelişen kapiller

Nutrients

Cancer cells migrate Büyüyen tümör

metastaz

(54)

VEGF: Anjiogenezde baş rol oyuncusu

• VEGF : Embroyonik ve postnatal gelişmede rol alır

• Erişkinde: Yara iyileşmesi, follikül gelişmesi – Anjiogenez

– Endotel hücre proliferasyonu – Hücre migrasyonu

– Apoptozisi önler

• Tümör hücreleri VEGF üretir, tümörün

vaskülarizasyonunu sağlar

(55)

VEGF ailesi, VEGF reseptörleri

(56)

VEGF

Sinyal

ileti yolu

(57)

VEGF

VEGF sinyal si nyal ileti yolu ileti yolu

* Monoklonal antikorlar

Bevacuzimab: VEGF’e karşı r Humanize mAk

IMC 1CII: VEGFR-2’ye karşı kimerik mAk

( Faz I

( Faz I ClinClinCancerCancerResRes2003)2003)

2. Angiogenez inhibitörleri

(58)

Bevacizumab (

Bevacizumab ( VEGF’ e karşı recombinan VEGF’ e karşı r ecombinan Humanize

Humanize Mono Mono k k lonal lonal Anti Anti kor kor ) )

• Humanize MAk (93% human, 7% murine)

• VEGF’ün tüm izoformlarını tanır, K

_d

=8 x 10

^-10

M

• t1/2: 17-21gün

(59)

Bevacizumab faz III çalışmalar: MMK

F III Capecitabine+Bevacizumab vs Capecitabine kapandı

F III CT vs CT+Bevacizumab daha önceden tedavi almış (Ribbon 2) F III CT vs CT+Bevacizumab tedavi edilmemiş pts (Ribbon 1)

F III Paclitaxel+/- Bevacizumab kapandı

F III Docetaxel+Trastuzumab+/-Bevacuzimab

(AVAREL)

F III Bevacuzimab+Docetaxel or placebo (MMK 1. seçim) (AVADO)

(60)

R A N D O M I Z A S Y O N

• Uygunluk

– Daha önce antr. ve taksan veya

trastuzumab almış olabilir

Miller. JCO. 2005

– ECOG PS 0-1

– CNS tutulumu yok

– MMK için <2 seçim KT

n=462

Opsiyonel Bevacizumab’a

devam

C 2500mg/m2/d g1-14 , 3hft bir C 2500mg/m2/d g1-14 , 3hft bir B 15mg/kg g1

Randomize faz III çalışma: Kapesitabin+Bevacuzimab vs

Kapesitabin (daha önce tedavi görmüş MMK)

(61)

BC C p

YO (%) 19.8 9.1 0.001 PGS (ay) 4.8 4.1 AD

GSK (ay) 15.1 14.5 AD

Kombinasyon iyi tolere edildi, ancak anlamlı yanıt oranı sağkalıma yansımadı

AD: anlamlı değil

JCO 2005

Randomize faz III çalışma: Kapesitabin+Bevacuzimab vs

Kapesitabin (daha önce tedavi görmüş MMK)

(62)

Stratifikasyon:

• Hastalıksız süre < 24 ay vs > 24 ay

• < 3 vs > 3 metastatik bölge

• Adjuvan KT, evet vs hayır

• ER+ vs ER- vs ER bilinmeyen

R A N D O M I Z A S Y O N

Paklitaksel + Bevacizumab

Paklitaksel

E2100: MMK’de Randomize faz III çalışma Paklitaksel vs Paklitaksel + Bevacizumab

28-günlük kürler:

Paklitaksel 90 mg/m

²

G1, 8, and 15

Bevacizumab 10 mg/kg G1 and 15

Miller et al. SABCS 2005, Abstract 3.

n=680

(63)

All patients Measurable Disease 0

10 20 30 40

Paclitaxel Pac + Bev

O v e ra ll R e s p o n s e R a te

E2100: YANIT

339 341 262 236

37.7%

16%

29.9%

13.8%

P < .0001 P < .0001

Miller et al. SABCS 2005, Abstract 3.

Tüm hastalar Ölçülebilir hastalık

Y a n ıt O ra n ı

(64)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Ay

PGS

0 6 12 18 24 30

E2100: Progresyona kadar geçen süre

HR = 0.51 (0.43-0.62)

Log Rank Test P <0 .0001

Pak + Bev 11.4 ay

Paklitaksel 6.11 ay

Miller et al. SABCS 2005 Abstract 3.

(65)

E2100: Bevacizumab yan etkiler Grad 3 and 4

1 1

0 0

Proteinüri*

1 22

1 17

Nörapati

< 1 8

< 1 4

Halsizlik*

%

Grad 4 Grad 3

< 1 15

0 2

Hipertansiyon*

< 1 2

0 0

Kanama*

0 2

2 2

Tromboemboli

Pak + Bev (n=350) Paklitaksel

(n=332) Yan etki

Miller et al. Breast Cancer Res Treat. 2005

(66)

Farklı hasta grubu, farklı sonuçlar

MMK- Daha önce KT Daha önce alınan KT

Önce alınan antra.+taksan HER2-pozitif

ER-pozitif

Daha önce trastuzumab

E2100

¹

0 64 Çok az

4.5 61.5

Hemen hemen yok

AVF2119

²

(Xeloda çalışması) 85

100 100 25 46.8

23 Hastalar, %

1Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)

2Miller KD, et al. J Clin Oncol 2005;23:792–9

(67)

Phase I/II: Avastin

tek ajan MMK (AVF0776g)

Cobleigh MA, et al. Semin Oncol 2003;30(5 Suppl. 16):117–24

Yanıt 3mg/kg

(n=18) 10mg/kg

(n=41) 20mg/kg

(n=16) Tüm grup (n=75)

Tam yanıt, n (%) 0 1 (2.4) 0

1 (1.3)

Kısmi yanıt, n (%) 1 (5.6) 4 (9.8) 1 (6.3)

6 (8.0)

22. Hftda klinik

yanıt n (%)

2 (11) 7

(17)

3 (19)

12 (16)

med yanıt süresi (ay)

3.1 5.6 8.0

5.6

Med SK (ay) 14.0 12.8 7.6

10.2

(68)

Bevacizumab faz II çalışmalar :MMK

Metronomic tx+/- bevacizumab (SABCS 2005)

Docetaxel+/- bevacizumab MMK 1. seçim ABI 007+ Bevcizumab

Paclitaxel+Bevacizumab+/-Gemcitabine MMK 1. seçim Bevacizumab+vinorelbine (SABCS 2002)

Bevacizumab+Docetaxel in pretx (Clin Cancer Res 2006)

Paclitaxel+/-Bevacizumab ^(kapandı)

Bevacizumab+Gemcitabine+Paclitaxel

Bevacizumab+Ixabepilone or Paclitaxel MMK 1. seçim

Bevacizumab+Docetaxel+Capecitabine MMK 1. seçim (NCCTG NO 432) (SABCS 2006)

Bevacizumab+Paclitaxel+Vorinostat

Bevacuzimab+Capecitabine (XCaliBr) MMK 1. seçim (SABCS 2006)

Bevacizumab+trastuzumab in Her-2 overexpressing MBC (SABCS 2006)

AMG 706 or bevacizumab+paclitaxel Bevacizumab+Erlotinib (PASCO 2005)

Bevacizumab+Letrozole (PASCO 2006)

Bevacizumab+Anastrozole or Fulvestrant Bevacuzimab HR+ MMK (PASCO 2006)

(69)

VEGF’e yönelik VEGF’e yönelik tedavilerin en etkili/başarılı olabilecekleri senaryo:

Minimal hastalık

VEGF VEGF

bFGF TGF β-1

VEGF bFGF TGF β-1 PlGF

PD-ECGF Pleiotrophin VEGF

bFGF TGF β-1 PlGF

PD-ECGF

Meme kanseri büyümesi

(70)

MMK’de Diğer MAk tedavileri

(71)

Adecatumumab

Adecatumumab (MT 201) (MT 201)

Artmış EpCAM (epitel hücresi adhezyon molekülü)

ekspresyonunu meme kanserinde kötü prognozla ilgili

(Cancer Res 2004)

Adecatumumab:

EpCAM’a karşı geliştirlmiş human IgG1 monoklonal Ak (ADCC ve komplemana bağlı sitotoksite )

Faz II: EpCAM + 109 MMK hastasında 14 günde bir 6m/kg vs 2mg/kg

6m/kg alan grupta (n=21) m PGS daha uzun: 3 ay p:0.02

SABCS 2006

(72)

Edrecolomab (Panorex)

Tümör antijenlerinden CO17-1A’ya karşı geliştirilmiş fareden elde edilen IgG2a tipinde bir mAk

Kemik iliğindeki tümör hücrelerini yok etmek amaçlı pilot çalışmalar var

(73)

Bivatuzumab = Anti-CD44v6 antikoru + Mersanite= Sitotoksik ajan

Bivatuzumab mersanite (BIW 11)

CD 44: Hyaluranat reseptörü, bir adhezyon molekülü,

MK’de prognostik değer taşıdığına dair çelişkili yayınlar var

(Annals Oncol 2006)

Başka çalışmalarda gözlenen fatal toksik epidermal nekroliz yan etkisi

nedeni ile faz I sonrası çalışmaları durduruldu

(SABCS 2006)

(74)

SONUÇ SONUÇ

Trastuzumab

meme kanseri tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcı olmuştur.

MMK’de yanıt oranlarını, progresyona kadar geçen süre ve sağkalımı

arttırmıştır. Adjuvan tedavideki olumlu sonuçları erken evre MK tedavisinde pek çok ülkede onay almasını sağlamıştır.

Bevacuzimab’la

yapılan faz III çalışmaların ön sonuçları MMK’de birinci

seçim tedavi olarak etkili olduğunu göstermiştir. Bu ajanın hastalık yükünün az olduğu evrelerde (erken evrede) daha etkili olacağı düşünülmektedir.

Pertuzumab’ın etkinlik/yan etkileri henüz erken evre klinik çalışmalarda

araştırılmaktadır. Çalışma mekanizması nedeni ile düşük Her-2 ekspresyonlu hastalar için umut verici bir ajan olarak görünmektedir.

Bu üç mAk’un birbirleri ile kombinasyonları halen araştırılmaktadır, ön sonuçlar

aralarında etkileşim olmadığı yönündedir.

(75)

Ø farklı tedavi stratejilerinin en iyi şekilde birlikte kullanımı

Ø hedef inhibisyonunu gösteren metodların geliştirilmesi

Ø klinik yanıtın değerlendirme metodları

Ø hasta bazında tedavi yapmak için yeni prediktif faktörlerin

belirlenmesi

Ø tedavi maliyeti

Gelecekte kanser tedavisi: Tedavi kokteylleri

Moleculer hedefli tedaviler

Radyasyon tedavisi

Anti-anjiogenez tedavileri

Kemoterapi

Monoklonal Antikor tedavisi

Araştırılması gerekenler………

(76)

Teşekkür ederim

(77)

(78)