Seroepidemiyolojik Bulgular
Neziha YILMAZ, Nural AYDINURAZ, Çiğdem ARTUK
Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkez Başkanlığı, Viroloji Laboratuvarı, ANKARA
ÖZET
‹nfluenzan›n epidemiyolojik de¤erlendirilmesinde serolojik surveylerin önemli katk›lar› olmufltur. Farkl› yafl gruplar›nda yap›lan serolojik çal›flmalar influenza virüslerine karfl›n verilen immün cevap hakk›nda bilgi ve-rirken ayn› zamanda influenza A subtiplerinin yeniden sirküle edebilece¤ini göstermede de yard›mc› olur. Çok çeflitli prosedürler uygulanmas›na ra¤men antikor ölçülmesi oldukça duyarl› olup antijenik varyasyon göste-ren bir yüzey glikoprotein olan hemaglütinine karfl› oluflan antikorlar› tesbit etti¤inden hemaglütinasyon inhi-bisyon yöntemi (H‹), bu amaçla en çok kullan›lan yöntemdir. Ankara ilinde 1996-97 y›l›nda sirküle olan influ-enza virüslerini tesbit etmek üzere sa¤l›kl› ve afl›lanmamm›fl 106 kiflinin serumunda H‹ yöntemiyle influinflu-enza antikorlar›n› araflt›rd›k. A/Taiwan 1/86(H1N1) antikoru 90 (%84) kiflide, A/Johannesburg 33/94 (H3N2) 80 (%75) kiflide, A/Wuhan 359/95 (H3N2) 22 (%21) kiflide, B/Be›j›ng 184/93 56 (%5) kiflide, B/Guangdong 8/93 106 (%100) kiflide 1/20’nin üzerinde bulundu. Bu verilerden yola ç›karak Ankara bölgesinde 20-50 yafl gru-bundaki kiflilerde A/Taiwan 1/86 (H1N1), A/Johannesburg 33/94 (H3N2), A/Wuhan 359/95 (H3N2), B/Be›j›ng 184/93, B/Guangdong 8/93 virüslerinin dolaflmakta oldu¤u ve infeksiyona duyarl› kiflilerin özellikle bu sufllar› içeren influenza afl›lar› ile afl›lanmas› gerekti¤i sonucuna var›lm›flt›r.
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr :: ‹nfluenza virüsü, Grip, Afl›
SUMMARY
Seroepidemiological Findings in 1996-1997 Influenza Season
Serological surveys have contributed significantly to epidemiologic assesments of influenza. Serological surveys of persons in different ages have contributed to knowledge about immune responses to influenza vi-ruses and have provided information about possible recycling of the influenza A subtypes. Although a variety of procedures have been used, the hemagglutinin inhibition (HI) test has been used most often for this pur-pose because the antibody measured is durable and is directed toward a surface glycoprotein exhibiting an-tigenic variation, the hemagglutinin, that is most relevant for assessing immunity and susceptibility. To detect influenza viruses circulating in Ankara in 1996-97 influenza season antibodies to influenza viruses were stu-died by HI method in blood sera of 106 healthy and unvaccinated persons of age group 20-50. Antibody ti-ters above 1/20 to A/Taiwan 1/86 (H1N1), A/Johannesburg 33/94 (H3N2), A/Wuhan 359/95 (H3N2), B/Be›-j›ng 184/93, B/Guangdong 8/93 were positive in 84%, 75%, 21%, 53%, 100% on this group respectively. Con-sidering these findings it was concluded that persons of age group 20-50 had exposed to aforementioned inf-luenza virus strains and susceptible persons to infinf-luenza should be vaccinated with infinf-luenza vaccines conta-ining especially those strains.
K
GİRİŞ
İnfluenza virüs infeksiyonları, akut solunum has-talığına (ASH) yol açan en önemli nedenlerden biri-dir. İnfluenza virüsünün etkileri evrensel olup, hem tropik hemde ılıman iklimleri içeren dünyanın her yerinde tüm yaş gruplarındaki kişileri etkiler.
Geleneksel olarak influenza epidemilerinin etkisi, yaşlı ve kronik hastalar arasında primer olarak olu-şan ve influenza için spesifik bir bulgu olan yüksek mortalitenin hesaplanmasıyla ölçülür. Ancak ASH nedeniyle hastaneye yatırılma, influenza virüs infek-siyonunun önlenilmeye değer, ciddi bir sonucu ola-rak düşünülebilir. İnfluenza epidemileri sırasında ASH ile hastaneye yatırılan hastaların %25’inin 65 yaş veya daha üstünde olması ve %31’inin aşı yapıl-ması önerilen kronik hastalıklı kişiler olduğunun gö-rülmesi, influenzanın genç ve sağlıklı kişiler için de ciddi bir tehdit oluşturduğunu ortaya çıkarmaktadır (1).
İnfluenza virüslerinin her üç tipi de (Tip A,B,C) insanları infekte eder. Tip A hem insan hem de hay-vanlar için patojen olmasına rağmen tip B ve C sa-dece insanlar için patojendir. En fazla antijenik fark-lılaşma tip A’da gözlenir ve H1N1, H2H2, H3N2 ol-mak üzere üç subtipi bulunol-maktadır. A’nın her üç subtipi de insanlarda infeksiyonlara yol açar ve bun-lar yüzey glikoproteinlerindeki antijenik değişikliğe göre sınıflandırılırlar.
İnfluenza virüslerinin yüzey glikoproteinlerindeki antijenik varyasyonlardan dolayı influenza epidemi-leri tekrarlayıcı özellik kazanır. Bu değişiklikler daha önceden infekte olmuş kişilerde de duyarlılığa yol açabilir, bu yüzden de reinfeksiyon ya da hastalık oluşabilir.
Toplulukları sürekli tehdit eden influenza virüsle-rinin çarpıcı bir özelliği de etkin profilaksi metodları-nı oluşturan çabaları boşa çıkarmasıdır. Antijenik ya-pısı sürekli değişen bir virüs için aşı yapmak oldukça zordur. Yine de bugün kullanılan ticari aşılar, influen-za virüsünün infeksiyon riskini önemli ölçüde ainfluen-zalt- azalt-maktadır. Bu aşılar için en büyük dezavantaj, hasta-larında aşının morbiditeyi azaltmada yetersiz olduğu-nu ileri süren klinisyenlerdeki güven eksikliğidir. Bu günkü araştırmalarda influenza kontrolü için, yeni uygulamaların ve stratejilerin geliştirilmesi amaçlan-malıdır. Bu çalışma Ankara ilinde 1996-97 yılında sirküle olan influenza virüslerini saptamak amacıyla yapılmıştır.
MATERYAL ve METOD
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün Ulusal İnfluenza
Merkezi olarak Ankara ilinde, 1996-97 yılında sirkü-le olan influenza virüssirkü-lerini tesbit etmek için influen-za aşısı uygulanmamış, yaşları 20-50 arasında olan 106 sağlıklı kişinin serumunda hemaglütinasyon in-hibisyon (Hİ) yöntemiyle influenza antikorlarını araş-tırdık. Çalışmada DSÖ’nün 1996-97 influenza mev-siminde influenza epidemisine sebep olabilecek suş-lar osuş-larak kabul ettiği A/Taiwan 1/86 (H1N1), A/Wuhan 359/95 (H3N2), B/Beıjıng 184/93 ya-nında; 1995-96 yılına ait, B/Guangdang 8/93 ve A/Johannesburg 33/94 (H3N2)’de antijen olarak kullanıldı. Testin tüm aşamalarında DSÖ’nün CAT NO KK9697 ve KK9796 İnfluenza Hİ prospektü-sündeki önerilere tamamen uyuldu. Sonuçlar serum-ların hemaglütinasyonu önleme derecesine göre de-ğerlendirildi ve 1/20 titrede hemaglütinasyonu önle-yen serumlar pozitif olarak alındı. Hemaglütinasyo-nun görülmediği en yüksek serum titresi, hemaglüti-nasyonu inhibe eden antikor titresi olarak alındı.
BULGULAR
Bulgular Tablo 1 ve 2’de özetlenmiştir.
Tablo 1 ve 2’deki verilerden anlaşılacağı üzere toplumun büyük bir kısmı diğer suşlara oranla daha ziyade B/Guangdong 8/93, A/Taiwan 186 (H1N1), A/Johannesburg 33/94 (HN) ile karşılaşmıştır. Yü-zaltı kişinin 66’sında, 1/80-160 titrede pozitif bu-lunması B/Guangdong 8/93 virüsünün daha fazla sirküle ettiğini göstermektedir.
TARTIŞMA
İnfluenzanın epidemiyolojik değerlendirilmesinde serolojik araştırmaların önemli katkıları olmuştur. Çeşitli yöntemler uygulanmasına rağmen, kalıcı ve yüzey glikoprotein olan hemaglütinin antikorlarını ölçen Hİ testi, duyarlılık ve immüniteyi gösteren en uygun test olduğundan, bu amaç için en çok kullanı-lan yöntemdir (2-6).
Okul çağındaki çocuklar influenza bulaşında ön-de gelen vektörlerdir. Çocuklar ailelerine virüsü taşır-lar. İnfluenza A salgınının ekonomik etkisi, mortali-teyle ilişkili infeksiyona yol açtığından oldukça önemlidir. Epideminin boyutuna bağlı olarak ABD’de ekonomik maliyetinin 1-3 milyar dolar ol-duğu hesaplanmıştır. Epidemi oluşmadan önce ona karşı aşı hazırlamak amacıyla yeni suşların ortaya çı-kışını erkenden belirlemek üzere influenza salgılarına ait tarama çalışmaları öteki hastalıklardan daha yay-gın olarak yapılmaktadır. Sürveyans hayvan popü-lasyonlarına; özellikle kuşlara, domuzlara, atlara ka-dar yayılır. Mini epidemiler sırasında ilkbahar sonu-na doğru değişik hemaglütininli bir virüsün izole
edil-mesi ertesi yıl oluşacak epidemi için bir sinyal olabi-lir. Haberci dalga olarak adlandırılan bu uyarı işareti influenza A ve B epidemilerini önceden tahmin et-mek için gözlenir.
İnsan influenza virüsü ilk kez 1933’te izole edil-miştir. Retrospektif seroepidemiyoloji kullanılarak daha önce sirküle etmiş olan subtipler ortaya konul-maktadır. Çocukluk yaşlarında kazanılmış infeksi-yonlara karşı oluşan antikorlar, sınırlı olup egemen suşların dominant antijenlerini yansıtır. Antijenik ya-kınlığı olan virüslerle daha sonraki karşılaşmalar pri-mer antikor cevabını güçlendirir. Bu yüzden belirli bir yaş grubundaki en yüksek antikor seviyesi, o gru-bun çocukluk çağı infeksiyonlarından sorumlu virü-sün önde gelen antijenini gösterir.
Farklı yaştaki kişilere ait serolojik araştırmalar, influenza virüsüne ait immünolojik cevaplar hakkın-da ve influenza A suptiplerinin yeniden görülme ih-timalinin olup olmadığı hakkında bilgi sağlamaktadır (7-10). Hİ antikor cevabının özgüllük çalışmaları, şide infeksiyona karşı oluşan antikor yanıtının, o ki-şinin daha önceden karşılaştığı subtipe ait ilk varyan-tın antijenine karşı daha çok olacağının gözlenme-siyle başlamıştır. Varyantlarla ilgili daha sonradan ge-lişen infeksiyonlar, ilk varyanta ait antikor cevabını güçlendirmektedir. Bu gözlemler sadece tip A
var-yantlarının bir serisi ile karşılaşmadan sonra kişilerde oluşan cevabı açıklamakla kalmaz, aynı zamanda ge-çen yüzyıl boyunca dolaşan major subtiplerin yeni-den dolaştığını da kanıtlar (1).
Yaptığımız çalışmalardan elde ettiğimiz sonuçlar 1996-97 influenza mevsiminde, 20-50 yaş grubu ki-şilerde en fazla B/Guangdong 8/93’ün sirküle etmiş olduğunu göstermektedir. Yüzaltı serumun tama-mında Hİ titresinin 1/20’nin üzerinde bulunması ve 66 kişide de titrenin 1/80’den fazla bulunmuş olma-sı ve 1995-96 sezonunda dünyadaki epidemilerin %20’sinden influenza B virüsünün sorumlu olması bunu doğrulamaktadır (11).
Epidemiler incelendiğinde, insan ve hayvanlan-daki influenza virüslerine ait ilk gözlemlerde immüni-tenin güçlü fakat süresinin sınırlı olduğu görülmüştür. A (H3N2) virüsünün Hong Kong varyantı ile oluşan immünitenin reinfeksiyona ve hastalığa karşı dört yıl koruyucu olduğu serolojik olarak gösterilmiştir (1,17,18). Homolog immünitenin yıllarca sürdüğü, insanlarda influenza A (H1N1) subtipinin 1977’de yeniden ortaya çıkmasıyla gösterilmiştir. Bindokuz-yüzyetmişyedi de ortaya çıkan epidemilerde H1N1 ile infekte olan kişilerde nadiren febril influenza gö-rülmesi, homotipik virüsle reinfeksiyona ve hastalığa karşı oluşan immünitenin önemli bir kısmının tip A
Tablo 1. 1996-97 Yılı İnfluenza Mevsimine Ait Serolojik Bulgular.
HI Virüs Antijeni Toplam Test Sayısı Hİ Antikor Titreleri
1/20 1/40 1/80 1/160 1/320 A/Taiwan 1 /86 106 16 30 38 20 2 A/Johannesburg 33/94 106 26 34 34 10 2 A/Wuhan 359/95 106 84 16 2 2 2 B/Guangdong 8/93 106 - 6 30 66 4 B/Beıjıng 184/93 106 50 38 12 6
-Tablo 2. Tesbit Edilen Serum Antikor Titrelerinin Suşlara Göre Dağılımı.
Virüs Antijenleri
HI Antikor A/Taiwan A/Johannesburg A/Wuhan B/Guangdong B/Beıjıng
Titreleri 1/86 (H1N1) 33/94 (H3N2) 359/95 (H3N2) 8/93 184/93
<1/20* 16 (%15) 26 (%24) 84 (%79) - 50 (%47)
>1/20** 90 (%85) 80 (%76) 22 (%21) 106 (%100) 56 (%53)
Toplam 106 106 106 106 106
virüs infeksiyonunu takiben geliştiğini ve yıllarca sür-dürdüğünü göstermiştir (19).
Daha sonra ortaya çıkan A (H3N2) ile yapılan ça-lışmalar, 1968’de A/Hong Kong virüsü ile gönüllü olarak infekte edilmiş kişilerde doğal infeksiyonlar-dakine benzer heterotopik immünite oluştuğunu göstermiştir. Ancak heterotipik olan bu immünite-nin, epidemik varyantların A/Hong Kong virüsü ile daha az çapraz reaksiyon verdiğinden giderek azal-dığı serolojik olarak gösterilmiştir (20).
Bazı çalışmalar reinfeksiyona karşı immünitenin varlığını gösterememesine rağmen çalışmaların çoğu infeksiyondan sonra influenza virüsünün ilgili antije-nik varyantına karşı koruyuculuk geliştirdiğini ve bu korumanın antijenik farklılaşma derecesine göre de-ğişerek birkaç yıl sürdüğünü göstermiştir (21,22).
İnfluenza virüsü ile infeksiyondan sonra virüs proteinlerinden en az dördüne; Hemaglütinin (HA), Nükleoprotein (NP), M proteni ve Nöraminidaz (NA)'a karşı antikor oluşur. AnNP ve M protein ti-pe sti-pesifik olup bunların hiçbiri immünitede rol oy-namazlar (19). Anti-NA, infeksiyondan sonra hem serumda hem de sekresyonlarda bulunur ve infekte hücrelerde replike olarak salınan infeksiyöz birim sa-yısını azaltır. İnfeksiyondan önce serumda anti-NA antikorlarının bulunması, infeksiyona eşlik eden has-talığın ortaya çıkışı ve şiddetinin azlığı ile ilişkili olup titresi yüksek ise klinik hastalık oluşumunu önler (16,23).
Anti-HA antikorları primer olarak immüniteden sorumlu olup çeşitli fonksiyonları vardır. İnfektiviteyi nötralize eder, infekte hücreleri komplemanla birlik-te lizise uğratır, virionları agregasyona uğratır ve an-tikora bağlı hücresel sitotoksisiteye neden olur. Anti-HA antikorları, infeksiyondan sonra hem serumda hem de respiratuvar sekresyonlarda gelişir ve serum-da yıllarca kalır, ancak nazal sekresyonlarserum-da bulun-ma süresi daha azdır. Serum antikorları primer ola-rak IgG sınıfında iken nazal antikorlar IgA sınıfında-dır (19,24).
Bebekler yaşamın ilk haftasında maternal antikor seviyesi ile ilişkili olarak genellikle infeksiyona yaka-lanmazlar. Genellikle influenza A (H3N2) virüsleri inf-luenza A (HN) veya B virüslerinden daha şiddetli in-feksiyonlara sebep olur (1). Büyük kardeşlerle yaşa-yan ve günlük bakımevinde bakılan çocuklar, daha yüksek infeksiyon oranına sahiptir. Duyarlılık antije-nik olarak benzer virüslerle daha önce karşılaşma ile ilişkilidir. Bugün yaşlı insanlar 1968 yılına kadar gö-rülmeyen, en azından bir influenza A (H3N2)
virüsü-ne karşı, 1918-57 arasında dolaşan influenza A (H1N1) virüslerinin çoğuna karşı rezistans gelişmiştir. Epidemi süresince infekte kişilerin yaş dağılımı incelendiğinde, devamlı bir şift gözlenir. Epideminin başlangıcında infekte kişilerin %35-50’sini okul ça-ğındaki kişiler oluştururken, epidemi ilerledikçe okul öncesi çocukların ve yetişkinlerin infekte olması ora-nı artar. Bu yaş şifti, topluluklardaki yayılımın başlan-gıçta yatay olarak okul çağı çocukları arasında oldu-ğunu, dikey olarak da daha yaşlı ve genç olanlara in-feksiyonu bulaştırdıklarını desteklemektedir (1,25).
Virüse ait yüzey glikoproteinlerin birinde veya her ikisinde oluşan antijenik değişiklikler, nispeten daha duyarlı popülasyon oluşumuna yol açarak peri-yodik salgınlara neden olur. Toplumdaki duyarlı kişi-lerin sayısı yeterli bir seviyeye ulaştığında virüsün ye-ni türü bir epidemiye neden olur.
Aşı, influenzanın önlenmesinde primer yoldur. Ancak influenza virüsünün bazı karakteristik özellik-leri nedeniyle hastalığın kontrolü ve önlenmesi zor-dur. Virüslerde antijenik drift ve şift oluştuğundan mevcut aşılar devamlı olarak kullanım dışı kalmakta-dır (1,25).
DSÖ, yeni suşların görülmesi ve yayılmasını doğ-ru tayin etmek için sürekli olarak bu tipleri izlemek-te ve her yıl aşının hangi suşu içereceğini belirlemek-tedir. Aşılar genellikle bir önceki salgında dolaşan hem A hem de B tipi virüsleri içerir. Eğer bir önceki kış her iki A tipi dolaşmış ve bilim adamları, takip eden grip sezonunda hangi suşun daha önemli ola-bileceğine güvenemiyorlarsa, aşı B tipine ilaveten bazen iki A tipini içerir.
Ankara’da yaşayan 20-50 yaş grubunda yer alan sağlıklı kişiden Hİ yöntemi ile influenza serum anti-kor düzeyini belirlemeye yönelik çalışmamızdan elde edilen sonuçlar; heterolog immünitenin 4-6 yıl gibi belirli bir süre devam ettiği ve homolog immünitenin yıllarca sürdüğü göz önüne alındığında bu suşların bi-zim toplumumuzda da sirküle etmekte olduğunu dü-şündürmektedir.
İnfeksiyona en duyarlı grup olan ve epidemilerin oluşmasında başlıca aracı rol oynayan kreş ve okul çağı çocuklarına yapılacak influenza aşılamalarında ortaya çıkabilecek yeni suşlara ilaveten, özellikle A/Taiwan 1/86 (H1N1), B/Guangdong 8/93 ve A/Johannesburg 33/94 (H3N2) suşlarını da içeren aşıların uygulanması gerektiğini düşünmekteyiz.
İnfluenza başlıca hastaneye yatırılarak tedavi gör-mesi gereken komplikasyonlara ve komplikasyonla-rının başında gelen mortalitesi yüksek bakteriyel
pnömonilere ve ASH’ye neden olduğu için, her yıl daha geniş kapsamlı olarak yapılacak serosürveyans çalışmalarının ulusal influenza önleme politikalarını belirlenmesinde önemli bir yer tutacağını düşünmek-teyiz.
KAYNAKLAR
1. Evans AS. Viral Infections of Humans Epidemiology and control. Third Edition. 1991;419-49.
2. Evans AS. Serologic studies of acute respiratory infections in military personnel Yale J Biol Med 1975;48:201-9. 3. Machin SJ, Potter CW, Oxford J S. Change in the
anti-body status of a population following epidemic infection by influenza virus A/2/Hong Kong/1/68. J Hyg 1970;68:497-504.
4. Nascimento JP, Krawczuk M, Marcapiito LF. Prevalance of antibody against influenza A viruses in the Kren-Aka-rere, an Indian tribe of Central Braziil, first contacted in 1973. Hyg 1985;95:159-64.
5. Pyhala R, Aho K. Seroepidemiology of H1N1 infection, The infection and reinfection rate in winter 1978-79. J Hyg 1981;86:27-33.
6. Slepushkin AN, Pitova V, Feklisova. Results of a two-ye-ar study of humoral immunity to influenza A and B viru-ses in children under the age of 14 years in Moscow and its suburbs. Bull. WHO 1984;62:75-82.
7. Davenport FM. Control of influenza sympokium on inf-luenza. Med J Aust (Spec. Suppl) 1973;1:33-8. 8. Francis TJR. Davenport FM, Hennesy A. Aserological
recapitulation of human infection with different strains of influenza viruses. Trans Assoc Am Physicians 1953; 66:23139.
9. Marine WM, Thomas JE. Antigenic memory to influen-za A viruses in man determined by monovalent vaccines. Postgrad. Med J 1978;55:98-108.
10. Marine WM, Workman WW. Hong Kong influenza reca-pitulation. Am J Epidemiol 1969;90:406-15.
11. The 1996-97 WHO influenza reagent kit for the identi-fication of influenza isolates. WHO Collaborating Center For Surveillance, Epidemiology and Control of influenza. 12. Kigsbury DW. Orthomyxo-and paramyxo viruses and
their replication. Virology. In: Fields B (ed). New York: Raven Press, 1985:1157-78.
13. Murphy BR. Influenza viruses. In: Fields B (ed). Virology. New York: Raven press, 1985:1179-239.
14. Lamb RA. Choppin PW. Identification of a second pro-tein (M2) encoded by RNA segment 7 of influenza viru-ses. Virology 1981;112:729-37.
15. Zebedee SL, Lamb RA. Influenza A virus M2 protein monoclonal antibody restriction of virus growth and de-tection of M2 in virion. J Virol 1988;62:2762-72. 16. Maurice W, Harmon and Alan PK. “Influenza viruses”.
Manual of Clinical Microbiology. Fifth Edition. 1991; 868-77.
17. Couch RB. Assessment of immunity to influenza using artificial challeng of normal volunteers with influenza vi-rus. Dev Biol Stand 1975;28:295-306.
18. Sonogouchi T, Sahah M, Kumtos N. Reinfection with inf-luenza A (H2N2, H3N2, H1N1) viruses in soldiers and students in Japan. J İnfect Dis 1986;153:3340. 19. Couch RB, Kasel JA, Six HR. Immunological reactions
and resistance to infection with influenza virus in Mole-culer Virology and Epidemiology of Influenza. Academic Press. Orlanda: FL. 1984;119-53.
20. Gill PW, Murphy AM. Naturally acquired immunity to inf-luenza Typ A. A futher prospective study. Med J Aust 1977;2:761-65.
21. Frank A, Taber LH. Variation in frequency in natural re-infection with influenza viruses. J Med Virol 1983; 12:17-23.
22. Frank AL, Taber LH, Porter CM. Influenza B virus rein-fection. Am J Epidemiol 1987;125:576-86.
23. Murphy BR, Kasel JA, Chanock RM. Association with serum antineurominidase antibody with resistance to inf-luenza in man. N Eng J Med 1972;25:1332.
24. Couch RB, Kasel JA. Immunity to influenza in man. An-nu Rev Microbiol 1983;37:529-49.
25. Jawetz E, et al. "Orthomyxo viruses (Influenz viruses)" Medical Microbiology 1989;467-79.
Yazışma Adresi: Dr. Neziha YILMAZ
Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı Viroloji Laboratuvarı,
WHO Ulusal İnfluenza Merkezi Sıhhiye-ANKARA
