T.C.
ANKARA ÜNİVERSİTESİ
BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KESİN RAPORU
PROJE BAŞLIĞI : α-AMİNOKARBONİL BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ İÇİN YENİ YÖNTEMLER VE KARBANYON
AMİNASYONUNUN KİNETİK ARAŞTIRILMASI PROJE YÜRÜTÜCÜSÜ : Prof.Dr. ENDER ERDİK
PROJE NUMARASI : 2001-07-05-063 BAŞLAMA TARİHİ : 15 MART 2002 BİTİŞ TARİHİ : 15 EYLÜL 2004 RAPOR TARİHİ : 20 OCAK 2005
Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Ankara - 2005
İÇİNDEKİLER
1.ÖZET...2
2. İNGİLİZCE ÖZET...3
3. AMAÇ VE KAPSAM...5
4. KAYNAK ARAŞTIRMASI...11
4.1. Organometalik Bileşiklerin Elektrofilik Aminasyonu...11
4.1.1 Basit karbanyonların aminasyonu...16
4.1.2 Karbonil bileşikleri enolatlarının aminasyonu...20
4.2 Organometalik Bileşiklerin O-(arensülfonil)ketoksim 4b Türü Reaktiflerle Elektrofilik Aminasyonu...23
4.3 1., 2., 11. ve 12. Grup Organometalik Bileşiklerin Reaksiyon Mekanizmaları için Yarışmalı Kinetik Yöntemin Kullanılması ...28
4.4 Reaksiyon Merkezinin Aromatik Karbonun Üzerinde veya Yanında Olduğu Reaksiyonlar için Lineer Serbest Enerji Bağıntıları...32
5. MATERYAL VE YÖNTEM...34
5.1. Genel Yöntemler...34
5.2. Çıkış Maddelerinin Hazırlanması...36
5.2.1. Anorganik maddeler...36
5.2.2. Organik maddeler...36
5.2.3. Organometalik reaktifler...40
5.3.Esterlerin Magnezyum ve Çinko Enolatlarının Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim 4b ve Anilin 8 İle Reaksiyonları...43
5.3.1. t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat 12’ın aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu...43
5.3.2. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu...43
5.3.3. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün anilin 8 ile reaksiyonu...43
5.3.4. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün anilin 8 ile reaksiyonu...44
5.4. Arilmagnezyum Reaktifleri 9’nin ve Arilçinko Reaktifleri 10’nin Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim ile Reaksiyonları İçin
Yarışmalı Kinetik Yöntem Uygulanması...44
6. ANALİZ VE BULGULAR...46
6.1. Esterlerin Bromçinko Enolatlarının ve Klorçinko Enolatlarının Aseton O- (mesitilensülfonil)oksim 4b İle Reaksiyonları...46
6.2. . Arilmagnezyum Bromür 9 ve Bakır(I)siyanür Katalizi Beraberinde Arilçinko Klorür 10 Reaktiflerinin Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim Reaksiyonlarının Mekanizması...56
7. SONUÇLAR VE ÖNERİLER...71
8. KAYNAKLAR...73
9. EKLER...84
1.ÖZET
"α-AMİNOKARBONİL BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ İÇİN YENİ YÖNTEMLER VE KARBANYON AMİNASYONUNUN KİNETİK
ARAŞTIRILMASI "
Esterlerin α-metallenmesi ve α-transmetallenmesi ile hazırlanan magnezyum ve çinko ester enolatlarının ve α-bromesterlerin yükseltgen metallenmesi ile hazırlanan Reformatsky reaktiflerinin aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim ile bütün uğraşlara rağmen etkileşmedikleri ve elektrofilik aminasyon ürünü vermedikleri gözlenmiştir.Arilmagnezyum bromürlerin ve arilçinko klorürler ve CuCN ‘den hazırlanan katalitik klorçinko arilsiyanokupratların aseton O-(2,4,6- trimetilfenilsülfonil)oksim ile reaksiyon mekanizmaları, yarışmalı kinetik yöntem kullanılarak araştırılmış ve aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim , aşırı ve eşdeğer miktarda fenilmetal ve sübstitüe fenil metal ile reaksiyona sokulmuştur.Reaksiyonlar için THF’de bağıl hız sabitleri (sübstitüe fenilmetalin reaksiyon hız sabiti / fenilmetalin reaksiyon hız sabiti ) ile elde edilen negatif eğimli Hammett bağıntıları, aminasyon reaksiyonlarının arilmagnezyum bromürlerde SN2 ve arilçinko klorürler ve CuCN ‘den hazırlanan klorçinko arilsiyanokupratlarda yükseltgen katılma ve indirgen ayrılma ile yürüdüğü mekanizmasını desteklemiştir.
ANAHTAR KELİMELER :Aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim, Grignard reaktifleri, çinko-siyano kupratlar, ester enolatları, elektrofilik aminasyon, aminler.
2. İNGİLİZCE ÖZET
"NEW METHODS FOR SYNTHESIS OF α- AMINOCARBONYL COMPOUNDS BY ELECTROPHILIC AMINATION"
Magnesium and zinc ester enolates prepared by α-metallation and transmetallation of esters, and Reformatsky reagents prepared by oxidative metallation of α-bromo esters have been found not to react with acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime to yield electrophilic amination products, i.e. α-aminoesters due to all efforts. Mechanism of electrophilic amination of arylmagnesium bromides and chlorozinc arylcyanocuprates with acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime have been investigated by a method of competitive kinetics by reacting a mixture of phenylmetal and a substituted phenylmetal with O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime in tetrahydrofuran. Relative rates of reactions, i.e. the ratio of the rate constant of substituted phenylmetal to the rate constant of phenylmetal give good linear Hammett ploys with negative slopes. These features are in agreement with a SN2 mechanism for arylmagnesium reagents and oxidative addition-reductive elimination mechanism for chlorozinc arylcyanocuprates formed in situ from aryl chlorides in the presence of CuCN.
Key Words : Acetone O-(2,4,6-trimehylphenylsulfonyl)oxime, Grignard reagents, ester enolates, zinc-cyano cuprates, ester enolates, electrophilic amination, amines.
3. AMAÇ VE KAPSAM
Karbanyonların ‘‘ NH2+ ’’ grubu içeren reaktiflerle etkileştirilerek C-N bağı oluşturması, karbanyonların elektrofilik aminasyonu olarak bilinir. Günümüzde bu amaçla geliştirilen elektrofilik aminasyon yöntemleri, basit karbanyonların aminasyonu ile aminlerin ve enolatların aminasyonu ile α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi için modern ve önemli bir yol oluşturur.
Şema 3.1.
M Y
NR2 Y
+ NR2+
M: Li, Na, K, Mg, Cu, Zn Amin (Y:R)
R: H, C1-C4 alkil α-aminokarbonil bileşiği
(Y: CHO, COR, COOH, COOR, CONR2, CN) Bu amaçla en çok organolityum, -magnezyum, -bakır ve –çinko reaktifleri kullanılır ve organoçinko bileşiklerinin ve arilmagnezyum bileşiklerinin fonksiyonlu gruplar taşıyarak da reaksiyonlara girdiği göz önüne alınırsa elektrofilik aminasyon ile fonksiyonlu gruplar taşıyan aminlerin ve α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi yapılabilir. Diğer taraftan basit karbanyon içeren organametaller ve α-metal karbonil bileşikleri, C-H → C-M (metalleme), C-X → C-M (yükseltgen metalleme veya halojen-metal değişmesi) ve C-M′ → C-M (transmetalleme) yöntemleri ile hazırlanabildiği için organik molekülde C-N bağlanması için çeşitli çıkış maddeleri kullanılabilir (Şema 3.2). Günümüzde elektrofilik aminasyon reaktifleri sp3-N ve sp2-N içeren reaktifler olarak iki grupta toplanır (Şema 3.3).
Şema 3.2.
H Y
Y M
X Y
M
Y Y
RM
-
BMNR2 NR2
1
M (i)
(ii)
(iii)
+
+
(iv)
Y: R veya Y: COR1, COOR1, CN
(i) Metalleme, BM: n-BuLi, i-Pr2NLi, (i-Pr2N)2Mg, n-Bu2Zn (ii) Yükseltgen metalleme, M: Li, Mg, Zn, Zn*, Cu*
(iii) Halojen-metal değişmesi, X: I, RM: i-PrMgCl, Et2Zn
(iv) Transmetalleme, M: Li, Mg, Zn, M1: Cu ; M: Li, Mg, M1: Zn
Şema 3.3. NR2+
reaktifleri (R: H, alkil)
sp3-N içeren reaktifler: NH2OR1 (R1: Me, aril), NH2OP(O)Ph2, R2NOSO2R1 (R1: aril) (Me3Si)NHO(SiMe3), (t-BuOOC)N(Li)OSO2R1 (R1: aril)(LİBTOC) sp2-N içeren reaktifler: R2C= NOSO2R1 (R1: aril), RN3, t-BuOOCN=NCOOt-Bu (DBAD), PhN2BF4
O-Metilhidroksilamin (3.1) , O-(difenilfosfinil)hidroksilamin (3.2) N, O-bis(trimetilsilil)hidroksilamin (3.3), lityum t-bütil N-tosiloksikarbamat (3.4) ve
N, N-dialkil O-mesitilensülfonilhidroksilamin (3.5) sp3-N içeren ve en çok kullanılan reaktiflerdir. N üzerinde yer değiştirme ile reaksiyon verirler ve ürün hidroliz ile ele geçer.
(3.1) M
Y
M
Y NHM
Y
NH2 Y
+ NH2OMe [NHMOMe] H2O
sp2-N içeren reaktifler, N üzerinde yer değiştirme veya C=N bağına katılma ile reaksiyon veriler. En çok kullanılanlar azotürler (3.6) ve dialkil azodikarboksilatlar (3.7)’dır.
Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim (3.8) lâboratuvarlarımızda geliştirilmiştir ve Grignard reaktiflerinin ve organoçinko bileşiklerinin tek kapta aminasyonunda başarılı ve kolay kullanılan bir reaktiftir; fakat enolat aminasyonunda henüz denenmemiştir.
M Y
NH2 Y
NH(SiMe3) Y
+ (Me3Si)NHO(SiMe3)
H2O
(3.3)
(3.4)
M
Y Y
NMe2
+ Me2NOSO2C6H2-2,4,6-Me3 (3.5)
M Y
(Me3Si)CH2-N=N-NM Y NH2
Y + Me3SiCH2-N-N=N
1. H2O 2. [H]
(3.6)
(3.7) M
Y
NH-NH2 Y
NH2 Y
+ t-BuOOCN=NCOOt-Bu t-BuOOCN NCOOt-Bu
Y
M
[H] [H]
M Y
NH2 Y
N(Li)(COOt-Bu) Y
+ (t-BuOOC)N(Li)OSO2C6H4-4-Me H2O
RM + Me2C=NOSO2C6H2-2,4,6-Me3 [Me2C=NR] H2O
RNH2
Aminlerin organik sentezde ve α-aminoasitlerin organik ve biyoorganik sentezde çok kullanılan çıkış maddeleri olması ve amino grubunun hem doğal ürünlerin hem de ilaçların yapısında bulunması nedeniyle organik yapıya –NR2 grubu sokulması için elektrofilik aminasyon günümüzde çok araştırılan bir konudur. Özellikle, rasemik ve stereomerik α-aminoasitlerin sentezi için karbonil karbonuna α-yerinde elektrofilik aminasyon reaktifleri ile C-N bağı oluşturulması en önemli yöntemlerden biridir.
Optikçe aktif α-aminoasitlerde kiral C-N bağı oluşturulması için metal enolat veya aminasyon reaktifi asimetrik hazırlanabilir veya enolatın oluşturulmasında asimetrik baz kullanılabilir; bu amaçla geliştirilen bir diğer yöntem ise aminasyon reaktifinin asimetrik ligandlı bir metal katalizör beraberinde yürütülmesidir.
α-Aminokarbonil bileşiklerinin elektrofilik aminasyonla sentezi için kullanılan reaktifler karbonil bileşiği türüne göre değişir. α- Yerinde metallenerek C-N bağı
oluşturulması için en çok esterler kullanılmış ve aminasyon reaktifi olarak dialkil azodikarboksilatlar seçilerek çok çeşitli rasemik ve stereomerik α-aminoasitler
sentezlenmiştir. Fakat esterlerden çıkılarak ve di t-bütil azodikarboksilat kullanılarak α-aminoasit hazırlanması (3.7) için dört basamaklı bir sentez (aminasyon, indirgeme, hidroliz, indirgeme) gerekir (3.9).
(3.8)
(3.9) M
COOR M
NH-NH2
COOR NH2
COOH NH2 COOR ROOC
+ t-BuOOCN=NCOOt-Bu t-BuOOCN NCOOt-Bu
CF3COOH CH2Cl2, o.s.
H2 /Pd-C
H2 / Raney Ni
1.H2O 2. H2 / PtO2
Esterlerin α-aminasyonu için kullanılan diğer reaktifler ise O-(difenil)fosfinilhidroksilamin ve azotürlerdir. Lâboratuvarlarımızda geliştirilmiş
olan aminasyon reaktifi aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ve diğer
O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktifler henüz karbonil bileşiklerinin α-aminasyonu için denenmemiştir fakat basit karbanyon aminasyonunda olduğu gibi
iki basamaklı bir reaksiyon ile esterlerden α-aminoesterler oluşması beklenir.
Tezin birinci amacı esterlerin magnezyum veya çinko enolatlarının aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile elektrofilik aminasyon yoluyla α-aminoester hazırlanması için uygun sentetik yöntem(ler) geliştirmektir (3.10).
M
COOR COOR
N=CMe2
NH2 COOR + Me2C=NOSO2C6H2-2,4,6-Me3
H2O
Karbanyonların elektrofilik aminasyonu için pek çok reaktif geliştirilmiş olmakla
beraber reaksiyon mekanizması konusunda, organolityumların O-organilhidroksilaminlerle aminasyonunda ara ürünler konulu çalışma dışında bir
kinetik ve mekanistik çalışma yoktur. Bu nedenle elektrofilik azotla karbanyonların aminasyonu mekanizması konusunda pek çok soru karşılıksız kalmıştır.
Tezin ikinci amacı arilmagnezyum bromür ve katalitik klorçinko arilsiyanokuprat reaktiflerinin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile aminasyonu reaksiyonunun (3.11) kinetiğini ve mekanizmasını araştırmak ve sübstitüe arilmetaller için Hammett bağıntısının geçerli olup olmadığını bulmaktır.
(3.10)
(3.11) RM + Me2C=NOSO2C6H2-Me3 Me2C=NR
H2O
RNH2 + Me2C=O
Araştırmamızda birinci amaç için esterlerin, klormagnezyum ve bromçinko enolatlarının aseton O-(mesitilensülfonil)oksim, ile aminasyonu çok çeşitli koşullarda araştırılmış fakat bütün uğraşlarımıza rağmen başarılı sonuç alınamamıştır.
Araştırmamızda ikinci amaç için sübstitüe arilmagnezyum bromür ve CuCN katalizi beraberinde sübstitüe arilçinko klorürlerin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile reaksiyonları yarışmalı kinetik yöntem ile incelenmiştir. Organomagnezyum ve katalitik organoçinkokuprat aminasyonları için Hammett bağıntılarının geçerli olduğu bulunmuş ve reaksiyonda hız belirtici basamağın, karbanyonların elektrofilik azot üzerinde SN2 reaksiyonu olduğu önerilmiştir.
4. KAYNAK ARAŞTIRMASI
1., 2., 11. ve 12. Grup organometalik bileşiklerin karbanyonlarının elektrofilik aminasyonu konusunda yapılan çalışmalar tezde Bölüm 4.1.1’de basit karbanyonların aminasyonu ve Bölüm 4.1.2’de karbonil bileşiklerinin α-aminasyonu olmak üzere iki ayrı konuda özetlenmiştir. Elektrofilik aminasyonla C-N bağı oluşturulması hem aminlerin hemde α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi için önemli ve modern bir yöntem olduğundan günümüzde bu konuda araştırmalar artmış ve yapılan çalışmalar çeşitli tarama yazılarında toplanmıştır (Erdik ve Ay 1989, Askani ve Taber 1996, Boche 1995, Mulzer vd. 1991, Ricci 2000, Dembech vd. 2000).
Araştırmamızda elektrofilik aminasyon reaktifi olarak aseton O-(2,4,6- trimetilfenilsülfonil)oksim (tezde kısaca aseton O-(mesitilensülfonil)oksim olarak adlandırılmıştır) kullanıldığı için O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktifler kullanılarak yürütülen aminasyon reaksiyonları ayrıca Bölüm 4.2’de özetlenmiştir.
1., 2. ve 11. Grup organometalik bileşiklerin reaksiyon mekanizmalarının aydınlatılması için yarışmalı kinetik yöntem kullanılarak yapılan araştırmalar hakkında Bölüm 4.3’de bilgi verilmiştir.
4.1. Organometalik Bileşiklerin Elektrofilik Aminasyonu
Organolityum bileşikleri (Wakefield 1990), Grignard reaktifleri (Wakefield 1995, Silverman ve Rakita 1996), organobakır bileşikleri (Taylor 1994, Krause 2002) ve organoçinko bileşiklerinin (Erdik 1996,Knochel 1999) hazırlanmaları ve reaksiyonları hakkında ayrıntılı bilgi veren kitaplar vardır; bununla beraber C-N bağı oluşturulmasına fazla yer verilmemiştir. Şema 4.1’de karbanyonlar için amino transfer reaktifleri sıralanmışladır. Reaktifler sp3 –N ve sp2-N içeren reaktifler olmak üzere iki grupta toplanabilir. Bu reaktifler sırayla yer değiştirme ve katılma reaksiyonları ile aminasyon verirler ve hidroliz veya indirgeme ile amino bileşikleri elde edilir.
Şema 4.1. Organolityum, -magnezyum, -bakır ve –çinko bileşikleri için amino transfer reaktif türleri ve en çok kullanılan reaktifler
sp3-N içeren reaktifler Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu 1. N-Haloaminler
• Z : Halojen
NH2Cl , 1a: Monokloramin 2. O-Sübstitüe hidroksilaminler
R1R2NZ
1. RM 2. H2O
RNR1R2
• Z: OR3 O-organilhidroksilamin NH2OMe, 2a = O-metilhidroksilamin
• Z : OSO2R3 O-arensülfonilhidroksilamin Me
Me Me
NH2OSO2
O-mesitilensülfonilhidroksilamin (MSH) R1R2NZ
1. RM 2. H2O
RNR1R2
NH2O O2N
NO2 2b
O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin
2c
Me
Me Me
Me2NOSO2 2c-1
Şema 4.1 (devam)
Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu
Me (t-BuOCO)N(Li)OSO2
Lityum t-bütil N-tosiloksikarbamat (LiBTOC)
• Z : OP(O)R2O-diarilfosfinilhidroksilamin
NH2OP(O)Ph2 , 2e : O-(difenilfosfinil)hidroksilamin
• Z : OSiMe3
(Me3Si)NHOSiMe3 , 2f : N,O-bis(trimetilsilil)hidroksilamin 3. N-Sübstitüe oksaziridinler
Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu
4. Keton oksimler ve O-(arensülfonil)oksimler N
O R1 R2
R3
RM R1R2C O
NR3
-
RH2O
R1R2C=O + RNHR3
2d
3a
• R1R2C=NOH , 4a : Ketoksim R1, R2 : Me, Me ,4a-1
R1, R2 : i-Bu, Ph , 4a-2 R1, R2 : -(CH2)6- , 4a-3 R1, R2 : PhCH , CF , 4a-4
sp3-N içeren reaktifler
sp2-N içeren reaktifler
N(COOt-Bu) O
(4-CNC6H4)
N-Boc-4-siyanofeniloksaziridin
R'2C=NOH R'2C=NOSO2Ar RM
R'2C=NR H2O
RNH2 ve
Şema 4.1 (devam)
Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu
Me Me
Me Me2C=NOSO2
Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim
NOSO2 Ph
Ph
Ph
Ph
Me
Tetrafenilsiklopentadienon O-(4-toluensülfonil)oksim
4,4′- Bis(triflorometil)benzofenon O-(benzensülfonil)oksim R : H , 4d-1
R : Me , 4d-2 F3C
F3C
C=NOSO2 Me
2
3, 3′, 5, 5′-tetrakis (triflorometil)benzofenon O-(4-toluensülfonil)oksim
N N
Me
Me
NOSO2 Me
2-İmidazolidinon O-(4-toluensülfonil)oksim 4b
4c
C=NOSO2
F3C R
2
4d
4e
4f sp2-N içeren reaktifler
Şema 4.1 (devam)
Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu 5. Azotürler
M M
R'-N-N=N RM
[R'-N-N=N-R] [R'-N=N-N-R]
RNH2 1. H2O
2. [H]
Me SO2
R' :
R′ : PhSCH2 5b : (feniltiyo)metil azotür
R′ : Me3SiCH2 5c : (trimetilsilil)metil azotür (TMSMA) R′ : (PhO)2P(O) 5d : difenilfosforazidat
6. Diazen dikarboksilatlar
R M
R'OOCN=NCOOR2 RM
R'OOC-N-N-COOR2 1. H2O
2. [H]
RNH2
R1, R2 : t-Bu , 6a : Di-t-bütilazodikarboksilat (DBAD) 7. Arendiazonyum tuzları
• PhN2BF4 , 7a : Benzendiazonyumtetrafloroborat SO2
SO2 ArN2N
5a : p-Toluensülfonil azotür
R'N2X RM
[R'N=NR] [H]
RNH2
Arendiazonyum O-benzendisülfonimit 7b sp2-N içeren reaktifler
4.1.1. Basit karbanyonların aminasyonu
Aşağıda Şema 4.1’de sıralanan ve en çok kullanılan amino transfer reaktifleri ile yürütülen basit karbanyon aminasyonlarına ait reaksiyon örnekleri grafik abstraktlar halinde sıralanmıştır. Basit karbanyonların aminasyonu için en çok O-sübstitüe hidroksilaminler 2 ve azotürler 5 kullanılmıştır.
Tezimizin konusu oluşturduğu için basit karbanyonların keton O-(arensülfonil)oksimler 4 kullanılarak yürütülen aminasyon reaksiyonları Bölüm 4.2’de açıklanmıştır.
RM 1.1a ,Et2. H2O2O,(-50)-(-10) oC RNH2
R: alkil, benzil, aril, enolat, alkinil
M : Li (Coleman vd. 1937)
RM 2. H2O RNH2
1.2a ,Et2O,(-78)-(-10) oC
R : alkil, aril, benzil M : Li
(Beak ve Kokko 1982)
RM
2. H2O
RNH2 1.2a/Katalizör,THF,o.s.,1 saat
R : alkil, aril, FG-aril, benzil M : ZnCl, 1/2 Zn, 1/3 ZnMgBr Katalizör : CuCN, %20mmol (Erdik ve Daşkapan 1999)
% 15-85
% 67-79
(4.1)
(4.2)
(4.3)
% 28-70
R1R2CNaCOOC2H5 1.2b,THF,o.s.
2.H2O R1R2C(NH2)COOC2H5
R : alkil, aril, enolat
M : Li, Cu, ½ CuCNLi2
(Genet vd. 1991,1994,Armstrong vd. 1983)
2e, Et2O
(RC C)3CuLi2 RC CN(CH3)2 %17-87 R : alkil, aril, Me3Si, C6H5S
(Boche 1983)
RM
1. 2f, T HF, -50oC , 1saat 2. 6N HC l
RN H2
R :alkil, aril, heteroaril M :1/2 CuCNLi2 (Casarini vd 1993)
(4.4)
% 12-65 R1 : H, CH3, C6H5
R2 :C6H5,COOC2H5, CN (Radhakrishna vd. 1979)
MCH(CN) 2 1. 2c, THF, 0oC
2. TosOH H3N + CH(CN) 2Tos- + NH4+Tos-
% 42 % 14
M : Na
(Taylor ve Sun 1980)
(4.5)
RM 1. 2d, THF, (-78)-(0)oC, 0,5-3 saat 2. NH4Cl / NH3
RNH(COOt-Bu)
% 10-80
(4.6)
(4.7)
%48-90
(4.8)
RM 1. 3a, (-78)oC , o.s. 0,5-4 saat 2. H2O
RN H R3 % 17-90
RM RN3 Raney Ni
NaOH RNH2
1.5a,THF, 0 oC
% 37-85
RM RN-N=N-CH2SC6H5
KOH-DMSO
RNHCOCH3 1. 5b, (-78)-(0)oC
2. (CH3CO)2O
COCH3
(R : alkil, alkenil, benzil
M : MgBr
(Trost ve Pearson 1983)
ArMgBr ArNH2
2. H2O
1. 5c, Et2O, o.s., 3 saat
% 69-92 Ar : C6H5, FG-aril
(Nishiyama ve Tanaka 1983)
(4.9)
(4.10)
%64-93
(4.11)
(4.12) R : enolat
M : Li
(Vidal vd 1993)
R : C6H5, FG-aril M : Li
(Narasimhan ve Ammanamanchi 1983)
(C6H5O)2PON-N=N-Ar M
5d, THF, -72oC,2 saat ArM
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2
ArNH2
Ar : C6H5, FG-aril
M : Li, MgBr
(Mori vd 1984)
RLi 1. 6a, THF, -78oC 2. H2O
t-BuOOCN(R)-NHCOOt-Bu
CF3COOH-CH2Cl2
30oC, 25dak RNHNH2
H2 / Raney Ni
RNH2
R : enolat
(Evans vd 1986, Trimble ve Vederas 1986)
RZnCl 1. 6a, THF, 0oC 2. Hidroliz 3. Indirgeme
t-BuOOCN(R)-NHCOOt-Bu
R : Alkil, aril (Rieke 1998)
RM
7a , Et2O, 0oC, 15 dak
[PhN=NR] [H]
RNH2 % 81 (R=Ph)
%64 (R=4MeOC6H4)
RM 7b, THF, -78 oC, 1 saat Ar-N=N-R R : Ph, t-Bu, FG-C6H4 (FG = 4-Me, 4-Cl) M : MgX
(Barbero vd 1998)
%83-94
(4.13)
(4.14)
(4.15)
(4.16)
(4.17) R : t-Bu, aril
M : MgX
(Garst ve Lukton 1980)
%47-88
Basit karbanyonların aminasyonu konusunda yeni kullanılmış bir reaktif, aromatik aminler 8 dir. Dietilçinkonun eşdeğer miktarda Cu(acac)2 beraberinde 8 ile etkileşerek ılıman koşullarda orta-iyi verimle N-etil, sek- ve ter- aminleri verdiği rapor edilmiştir (4.18) (Doris vd. 1991).
Et2Zn R1R2NH
Cu(acac)2
CH2Cl2, o.s., 1 saat
EtNR1R2 +
Et2Zn : R1R2NH2 : Cu(acac)2 = 3 : 1 : 3
R′, R2 : Ar, H ; Ph, Me ; PhCH2O, H ; Ph2C=N, H ; Ph2N, H
Basit karbanyonların elektrofilik aminasyonu reaksiyonlarının mekanizması konusunda, organolityumların N-sübstitüe O-organil hidroksilaminler 2 ile aminasyonunda ara ürünlerin geometrisini aydınlatan bir çalışma yürütülmüş (Beak vd. 1984, Beak ve Selling 1989) fakat SN2 reaksiyon mekanizması önerisi için kinetik kanıtlar verilmemiştir.
4.1.2. Karbonil bileşikleri enolatlarının aminasyonu
Şema 4.1 ’de sıralanan ve en çok kullanılan amino transfer reaktifleri ile yürütülen enolat aminasyonlarına ait reaksiyon örnekleri, aşağıda grafik abstraktlar halinde sıralanmıştır. Özellikle ester, amit ve keton enolatları aminasyonu konusunda yayınlanmış çok çalışma vardır ve aminasyon reaktifi olarak en çok hidroksilaminler 2, O-sübstitüe oksaziridinler 3, azotürler 5 ve diazendikarboksilatlar 6 kullanılmıştır.
Enolat aminasyonu için stereoselektif yöntemler de geliştirilmiştir ve bu amaçla karbonil bileşiği, enolatın hazırlanmasında kullanılan baz veya aminasyon reaktifi kiral olarak seçildiği gibi kiral katalizörler de kullanılmıştır; kiral katalizör olarak kiral ligandlı geçiş metali katalizörleri denenmiştir. Tezimizde ester ve asit enolatları konu alındığı için ester enolatlarının aminasyonunu konu alan çalışmalar sıralanmıştır.
Şema 4.1’de belirtildiği gibi, keton O-(arensülfonil)oksimler 4 kullanılarak yürütülen bir enolat aminasyonu çalışması henüz rapor edilmemiştir.
(4.18)
RCH(COOEt)2
1. NaH, Benzen 2. 1a, Et2O 3. H2O
RCH(NH2)(COOEt)2
RCH2COOH
1. LDA, THF-HMPA 2. 2a, -15oC
RCH(NH2)COOH 3. H2O
RCH(COOEt)2 1. NaH, THF
2. 2b RC(NH2)(COOEt)2 H2O
RCH(NH2)COOH
Lityum ester enolatlarının transmetallenmesi ile hazırlanan çinko ester enolatlarının
aminasyonu için 2d denenmiş; fakat başarılı sonuç alınamamıştır (Genet vd. 1991).Reformatsky türü reaktiflerin aminasyonu konusunda 2b
(Radhakrishna 1991) ile yürütülen başarısız bir çalışma dışında yayınlanmış bir çalışma yoktur.
PhCH(CN)COOEt 1. n-BuLi PhC(NMe2)(CN)(COOEt)
2. 2c-1 , -10oC 3. H2O
PhCH2COOi-Pr 1. LiHMDS, -78oC 2. 2d
PhCH(NHBoc)COOi-Pr (Genet vd 1991)
(4.19) % 70-92
R : alkil, benzil, aril (Oguri vd. 1975)
R : alkil, aril (Oguri vd. 1975)
% 7-56
(4.20)
(4.21)
% 46-84 R : alkil, benzil, EtOOCCH2
(Radhakrishna vd.1979, Smulik ve Vedeys 2003)
(4.22)
% 95 (Boche vd 1978)
(4.23)
R'R2CHY 1. Baz, THF 2. 2e , o.s., 15 saat
R'R2C(NH2)Y
R1, R2, Y=H, COOEt, COOEt; Ph, COOEt, COOEt; Ph, CN, COOEt; Ph, H, COOEt ( Smulik ve Vedeys 2003 )
R COX
NHBoc H
R COOH
NH2 H
RCH2COX 1. n-BuLi, THF, -78 oC 2. CuCN, (-78 )-(0) oC 3. 2d, -78 oC, 30 dak
HCl
R : alkil, PhCH2, Ph (Zheng vd 1997)
1. LDA, THF
3. H2O
2. 3a, -78oC, 30 dak R1CHCOOR2 NHCOOt-Bu R1CH2COOR2
% 33-98 R1, R2 : Me, Ph ; H, O-t-Bu
(Vidal vd 1993)
H NH H N3 H NHBoc
R'CH2COX 1. LDA 3. H2O
R'CCOX
N=NTos
R'CCOX R'CCOOH 2.5a
(Evans vd 1992)
(4.24)
% 31-96
O N
X =
(4.25)
(4.26)
(4.27)
N O
O
CH2Ph X =
% 51-77 % 86 (R:PhCH2) df > % 99 ef % 98
TMSO
R2
R3 1. 6a, katalizor (% 20mmol) CH2Cl2, -45oC, 0.5 dak 2. HF / THF
R1COCR2R3 NCOOt-Bu NHCOOt-Bu R1
% 39-91 (Katalizör : Cu(OTf)2) % 84-97 (Katalizör : AgOTf) R1, R2, R3 : Ph, H, H ; Ph, H, Me ; OMe, H, Me ; OMe, OMe, Me
Katalizör : Cu(OTf)2, AgOTf (Greck vd 1993 , Girard vd 1996)
OH OH
RCHCH2COOEt1. LDA veya LDA / ZnCl2 THF
2. 6a, -78oC RCHCHCOOEt RCHCHCOOEt
NCOOt-Bu NHCOOt-Bu
NH2 O H
R'R2CHCOOMe 1. LDA / TMSCl, THF 2. 7a
3. H2O
R'R2CCOOMe N=N-Ph (Sakakura vd 1994)
Karbonil bileşikleri enolatlarının elektrofilik aminasyon reaksiyonlarının kinetiği ve mekanizması konusunda bir araştırma yapılmamıştır.
4.2. Organometalik Bileşiklerin O-(arensülfonil)ketoksim 4b Türü Reaktiflerle Elektrofilik Aminasyonu
Amino transfer reaktifi olarak kullanılan O-(arensülfonil)ketoksim reaktifleri 4 (Şema 4.1) arasında ilk kullanılan reaktifler O-sübstitüe olmamış ketoksimler 4a-1, 4a-2, 4a-3 ve 4a-4 ‘dür. Grignard reaktiflerinin ketoksim 4a ile reaksiyon ürünleri ayrıntılı araştırılmıştır (Şema 4.2) (Campbell vd. 1943, 1944, Closs ve Brois 1960, Eguchi ve Ishii 1963).
(4.28)
R : C1-C5 alkil, allil, Ph (Sakakura vd 1994)
(4.30)
Şema 4.2.
Ar CH2R'
N OH
Ar CH2R'
N
OMgBr
Ar CHR'
N
OMgBr
N H
R' Ar
N H
R' Ar
R
MgBr
OH N
H2
H R' Ar
R
N H
R' Ar
R H + RMgBr Toluen
4a
RMgBr
MgBr+
-
RMgBr
H2O
H2O
% 40-75
Asetonoksim 4a-1’in fenilmagnezyum bromür ile aminasyon ürünü, fenillityum ile hem aminasyon hemde katılma ürünü verdiği rapor edilmiştir (Şema 4.3) (Alverne ve Laurent 1978).
Şema 4.3
Me Me
N OH
Me Me
N
OMgBr
Me Me
N Ph
PhMgBr Toluen, g.s. PhMgBr H2O
4a-1
PhNH2
% 35 +
(PhMgBr : 4a-1 = 1:1 )
Me Me
N OH
Me Me
N OLi
Me Me
N Ph PhLi Toluen, g.s. PhLi
PhNH2
+ 1. PhLi
2. H2O H2O
PhMe2CNHPh 4a-1
İzobütirofenon oksim 4a-2 (Kissman vd 1953), siklohekzanon oksim 4a-3 (Chaabouni vd 1973) ve benzil triflorometil keton oksim 4a-4 (Felix 1991) ile Grignard reaktifleri ve organolityumlar ile aminasyon ürünü beraberinde aziridin ve katılma ürünüde verdikleri gözlenmiştir.
Grubumuzda, aril Grignard reaktiflerinin ketoksimlerle iyi verimle aminasyonu için geliştirilen reaktif aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b’ dir ve reaksiyonda CuI veya MgCl2 katalizi ile sürenin azaldığı ve/veya verimin arttığı bulunmuştur (Şema 4.4) (Ay 1989, Erdik ve Ay 1989 ve Erdik 1995).
Şema 4.4.
RMgBr 4b / ''CuI'', Et2O : Toluen (1:4) g.s., 21-41 saat
[Me2C=NR]
H2O
RNH2
aril % 15-59
Grignard reaktiflerinin 4b ile aminasyonunun çözücü olarak eter-toluen yerine THF’ de katalizörsüz yürüdüğü gözlenmiştir (Şema 4.5) (Erdik ve Daşkapan 1999).
Şema 4.5.
RMgBr RNH2
1.4b , THF, g.s., 3 saat 2. Hidroliz
% 25-65 R : sikloalkil, benzil, aril
Aril Grignard reaktiflerinin 4b ile in situ aminasyonu da araştırılmış ve aril bromürlerin Mg ve 4b ile THF’de geri soğutucu sıcaklığında üç saatte reaksiyona girdikleri gözlenmiştir. Bu işlem Grignard reaktiflerinin Barbier koşullarında tek kapta aminasyonu için yayınlanmış ilk çalışmadır (Şema 4.6) (Erdik ve Daşkapan 2002).
Şema 4.6.
+ +
RBr Mg 4b 1. THF, g.s., 3 saat 2. Hidroliz
ArNH2 % 40-56 R : aril
R : sikloalkil, benzil,
Tetrafenilsiklopentadienon O-(4-toluensülfonil)oksim 4c’ nin Grignard reaktifleri ve organolityumlar ile organometalik reaktif : 4c (7:1) oranında reaksiyon verdiği bulunmuştur ve iminler ayrılarak hidroksilamin ile hidroliz edilmektedir (Şema 4.7) (Hogapian vd 1984).
Şema 4.7.
NR Ph
Ph
Ph
Ph
RMgBr 4c, THF, -78oC H2NOH
RNH2
Grignard reaktiflerinin ve organolityumların aminasyonunda Narasaka ve
arkadaşları tarafından başarıyla kullanılan bir diğer reaktif 4,4’-bis(triflorometil)benzofenon O-(benzensülfonil)oksim 4d’dir. Grignard reaktif-
lerinin, diorganokupratların ve organobakırların CuCN beraberinde iyi-yüksek verimle aminlere dönüştüğü rapor edilmiştir (Şema 4.8) (Tsutsui 1999, Narasaka 1997).
Şema 4.8.
R : alkil, sikloalkil
M : MgBr / %20mmol CuCN; ½ CuMgBr; CuCN
Amino transfer reaktifi 4e’nin aril Grignard reaktifleriyle iyi-yüksek verimle katalizörsüz etkileştiği bulunmuştur (Şema 4.9) (Tsutsui 1999, Narasaka 1997).
Şema 4.9.
RMgBr 1. 4e , Et2O; Toluen, o.s., 30 dak 2. Hidroliz
3. PhCOCl
RNHCOPh
% 65-95 R : aril
% 61-96
% 72-96 R : aril
RM
2. Hidroliz 3. PhCOCl
1. 4d /''Cu(I)'', THF : HMPA, (-78)-(0)oC, 30 dak
PhNHCOPh
Aynı araştırmalar, yakın zamanda Grignard reaktifleri için amino transfer reaktifi olarak 4f’nin de kullanılabileceğini ve elde edilen iminlerin CsOH veya LiAlH4 ile hidroliz edilerek sırasıyla aminlerin ve N-metilaminlerin de elde edilebileceğini göstermişlerdir (Şema 4.10) (Kitamura vd 2003).
Şema 4.10.
N N
Me
Me RMgBr NR
4f, Et2O : Toluen -78oC-o.s., 15-30 dak
CsOH.H2O
diglim, 150oC, 1 saat
LiAlH4, Et2O
o.s.-g.s., 12-24 saat RNHMe
RNH2
R : alkil, aril
Fonksiyonlu grup taşıyan organoçinko reaktiflerinin de hazırlanabileceği göz önüne alınarak grubumuzda organoçinko reaktiflerinin 4b ile aminasyonu ayrıntılı araştırılmış ve aril, alkil ve benzil Grignard reaktiflerinin transmetallenmesi ile elde edilen mono- ve diorganoçinko reaktiflerinin ve triorganoçinkatların CuCN beraberinde orta-iyi verimle aminleri verdiği gözlenmiştir (Şema 4.11) (Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan 1999).
Şema 4.11.
RM
1. 4b / Katalizör,THF, o.s., 1 saat 2. H2O
3. PhCOCl
RNHCOPh
R : aril, FG-aril, alkil, benzil M : ZnCl, 1 / 2 Zn, 1 / 3 ZnMgBr Katalizör : CuCN, % 20 mmol
Özetle, O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktiflerle basit karbanyonların aminasyonu konusunda Grignard reaktiflerinin, organolityum, -bakır ve -çinkoların primer aminlere
% 55-98
% 55-93
% 10-76
ve N-metil sek-aminlere dönüştürülmesi için yeni yöntemler geliştirilmiştir ve bu yöntemler modern aminasyon yöntemleri için bir alternatif oluştururlar. Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b hazırlanma ve kullanma kolaylığı nedeniyle diğerleri arasından seçilen bir reaktiftir. Fakat O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktiflerle enolatların aminasyonu konusunda henüz bir çalışma yayınlanmamıştır.
4.3. 1., 2., 11. ve 12. Grup Organometalik Bileşiklerin Reaksiyon Mekanizmaları için Yarışmalı Kinetik Yöntemin Kullanılması
Organometalik raksiyonların mekanizmalarının (Matteson 1974) aydınlatılması için en çok uygulanan yöntem reksiyon kinetiğinin incelenerek hız denkleminin bulunması yani hız sabitinin ve reaktiflere göre reaksiyon derecelerinin belirlenmesidir.Bu amaçla, direkt kinetik yöntem denilen integre edilmiş hız denklemlerinin kullanılması en çpk seçilen yöntem olmakla beraber (Weissberger 1981) pratik yöntemler (Ruff vd. 1994 , Espenson vd. 1995) denilen ilk hızlarının ölçülmesi (derişimlerin değiştirilmesi), yarılanma sürelerinin bulunması, reaksiyonun ilerleme dercesinin belirlenmesi yöntemleri de çok kullanılmaktadır.Reaksiyonda çıkış maddeleri (reaktifler) derişimlerinin ölçülmesi zorluğu ve yan reaksiyonlar nedeniyle araştırıcılar reaksiyon kinetiğini ve mekanizmasını pratik yöntemleri kullanarak incelemektedir.Günümüzde çok kullanılan bir diğer yöntem ise, reaktiflerin bağıl hız sabitlerinin bulunması amacıyla uygulanan yarışmalı kinetik yöntemdir.
Yarışmalı kinetik yöntem, özellikle heterojen reaksiyonlar için direkt kinetik yöntem yerine kullanılır.Direkt kinetik yöntem için , A +B C+D reaksiyonu , A1,A2,A3,A4, ... reaktifleri ile yürütülerek k1, k2, k3, k4,.... hız sabitleri bulunur. Yarışmalı kinetik yöntem için, reaktiflerden biri, örneğin A1 standart alınır, reaksiyon B’ye göre aşırı miktarda, eşdeğer A2 ve A1, A3 ve A1, A4 ... karışımları ile yürütülür ve k2 / k1 , k3 / k1 , k4 / k1 , ... hız sabitleri oranı bulunur(Goering ve Kantner 1985,Guijarro ve Rieke 1998 ). Hız sabitleri oranı:
eşitliği ile bulunur, burada [A ] ve [A ] A reaktifinin ve [A ] ve[A ] A reaktifinin, (4.31) log[A2]t / [A2]o
log[A1]t / [A1]o k2
k1 =
sırasıyla t ve O anındaki derişimleridir.Bu eşitliğin kullanılabilmesi için, A’ya göre reaksiyon derecesinin 1 olduğu kabul edilir, fakat B’ye göre reaksiyon derecesinin bilinmesine (eşitlikte B’nin derişimi kullanılmadığı için) gerek yoktur. Hız sabitleri oranları ile A reaktifindeki yapı değişikliği arasındaki bağıntının önerilen reaksiyon mekanizmasına uygunluğu, yapılan kabulün doğruluğunu destekler.
Yarışmalı kinetik yöntem için duyarlı hız sabitleri oranı, reaksiyonda daha etkin reaktiften aşırı miktarda alınmasıyla ve daha az etkin reaktifin reaksiyona giren miktarının ölçüm hatasından büyük olmasıyla sağlanır.
Yarışmalı kinetik yöntemde hız sabitleri oranını hesaplamak yani [A1]t ve [A2]t ’yi bulmak için reaksiyon başlangıcında (t = 0) sonra , (i) t anı uygun bir süre olarak seçilebilir (Georing 1985), (ii) t anı reaksiyon olarak seçilebilir (Hove Lau 2000),(iii) 6-10 farklı t anındaki değerler kullanılıp log [A2]t / [A2]0 log [A1]t / [A1]0 doğrusu çizilerek eğimi (Guijaro vd.1999 ,Guijaro ve Rieke 1998, Whitesides vd.1974) bulunur, veya (iv) reaksiyonda k1 ve k2 hız sabitleri direkt yöntemle ayrı ayrı ölçülür(Maclin ve Richey 2002).(v) Bazı araştırıcılar (4.31) eşitliğini biraz değiştirerek (Yamataka 1991) (4.32) şeklinde kullanmışlardır
Burada f belli bir süre sonra ölçülen reaksiyon kesri olarak adlandırılır ve [A]t / [A]0 ’dır, o halde hız sabitleri oranı ,
olarak da hesaplanabilir.Yarışmalı kinetik yöntemde hız sabitleri oranını hesaplamak için günümüzde en çok kullanılan yol ise ; (vi) bir süre sonunda veya reaksiyon sonunda ürün verimlerini bulmaktır (4.34) , bu durumda k2 / k1 , yarışma oranı olarak da adlandırılır (McPhee ve Dubois 1972, Aurell ve Banuls 2001, Gynes vd. 1998).
(i)Yöntemi, allilik karboksilatlar ile lityum dimetilkuprat arsındaki reaksiyon için (4.35) (4.32)
(4.33)
(4.34) k2
k1
log(1-f2) log(1-f1)
=
k2
k1 = log [1-( [A2]t / [A2]o ) ] log [1-( [A1]t / [A1]o ) ]
k2
k1 = % C2 verimi
% C1 verimi
uygulanmış ve yapı ile etkinlik arasındaki bağıntının, hız belirleyen basamakta SN2' yükseltgen katılma mekanizmasını desteklediği bulınmuştur (Goering ve Kartner 1985).
(ii) Yöntemi, organometalik reaktifler veya ara ürünler bulumamakla beraber, alkenlerin fenilhidroksilamin ile Cu(I) veya Cu(II) ile katalizlenmiş allilik aminasyonunda uygulanmıştır (4.36) ve Hammet bağıntısının gözlenmesi, önerilen mekanizmayı desteklemiştir (Ho ve Lau 2000).
(iii) Yöntemi, alkil bromürlerin Mg ile (Whitesides vd. 1974) ve organil bromürlerin etkin Zn ile yükseltgen katılma reaksiyonlarını (4.37) incelemek amacıyla kullanılmış (Guijaro vd. 1999, Guijaro ve Rieke 1998) ve reaksiyonun hız belirleyen basamakta elektron iletimi ile yürüdüğü, çeşitli LFER ile desteklenmiştir (Guijaro ve Rieke 1998).
(iv) Yöntemi, metillityumun sübstitüe benzofenonlar ile reaksiyonu için kullanılmış (4.38) ve katılma mekanizması Hammett bağıntısı ile desteklenmiştir (Maclin ve Richey 2002).
FG-C6H4-CO-C6H5 MeLi
Et2O , 0 oC
FG-C6H5-CH(OH)-C6H5 +
(v) Yöntemi, n-bütilmagnezyum bromürün ve alkillityumun sübstitüe benzofenonlar ile reaksiyonu için kullanılmış (4.39) ve alkillityumların reaksiyonu için Hammett reaksi- (4.36) (4.35)
(4.37)
(4.38) R1
R2
OCOR
+ Me2CuLi
Et2O,0 oC ,15 dak R1
- MeCu - LiOCOR
R2
sınırlayıcı reaktif
FG-C6H4
+ "Cu(I) veya Cu(II)" + PhNH2
Dioksan, g.s.
FG-C6H4
NHPh PhNHOH
RMgBr ( veya RZnBr ) Mg ( veya Zn* )
RBr +
sınırlayıcı reaktif
sınırlayıcı reaktif
yon sabitinin n-bütilmagnezyum bromürün reaksiyonuna göre düşük olması, hız belirleyici basamağın sırasıyla elektron iletimi dengesi ve katılma olduğunu göstermiştir(Yamataka 1991).
(vi) Yöntemi, açil halojenürlerin neopentilmagnazyum klorür ile CuCl katalizli reaksiyonu için uygulanmış (4.40) ve Taft bağıntısının mekanizmayı desteklediği bulunmuştur (McPhee ve Dubois 1972).
t-Bütillityumun sübstitüe sinnamik asitlerle reaksiyonu için de (vi) yöntemi uygulanmış (4.41) ve Hammett bağıntısının 1,3-katılma ürünü oluşumunda geçerli olduğu, fakat 1,4-katılma ürünü oluşumunda geçerli olmadığı gözlenmiştir (Aurell ve Banuls 2001).
Lityum ve benzil bromürün N-trimetilsililiminlere Barbier katılmasının ( vi) yöntemi ile incelenmesi (4.42) ve Hammett bağıntısı, hız belirleyici basamağın , iminin indirgenmesi ile oluşan reaktifin benzil bromür ile etkileşmesi olabileceği, fakat benzil lityum oluşmadığı mekanizmasını desteklemiştir (Gynes vd. 1998).
(4.39)
(2.40)
(4.41) FG-C6H4COC6H5 + RM FG-C6H4-C-C6H5 RM
O
+
-
+
.
Et2O 0 oC
FG-C6H4-C-C6H5 OM
R R:Li,MgBr sınırlayıcı
reaktif
RCOCl neo-C5H11MgCl
"CuCl"
Et2O, -50 oC
RCO-neo-C5H11 +
sınırlayıcı reaktif
FG-C6H4-CH=CH-COOH t-BuLi THF, 70 oC 1 saat
FG--C6H4-CH-CH2-COOH FG--C6H4-CH2-CH-COOH
t-Bu t-Bu +
+
4.4.Reaksiyon Merkezinin Aromatik Karbonun Üzerinde veya Yanında Olduğu Reaksiyonlar için Lineer Serbest Enerji Bağıntıları
Yarışmalı kinetik yöntem, direkt kinetik yöntem gibi, çoğu kez A reaktifleri serisinde reaktifin yapısı ve dolayısıyla reaksiyon hızına etkisi değiştirilerek, yapı ile hız arasında kantitatif bir bağıntı bulunması (kantitatif yapı-etkinlik bağıntıları, Ing. QSAR)amacıyla uygulanır.Örneğin, organik yapıda aril, benzil gruplarında sübstitüentler, alkil, allil gruplarında zincir uzunluğu, dallanma vb. değiştirilerek reaksiyonda molekülün etkinliği değiştirilir.Organik yapıda, I , M ve S etkileri sonucu oluşan değişiklik sübstitüent sabitleri, σ olarak bilinir.Reaksiyon serisinde hız sabitleri (veya hız sabitleri oranı) ile sübstitüent sabitleri arasında lineer (veya lineer olmayan) bağıntı bulunur (lineer serbest enerji bağıntıları, Ing.LFER) ; reaksiyon sabiti olarak adlandırılan doğrunun eğimi , ρ, ve işareti (veya doğrudan sapmanın durumu) reaksiyon mekanizmasını destekleyen ipuçları verir.Bir reaksiyon serisinde bir lineer serbest enerji bağıntısı bulunması, (i) serideki reaksiyonların mekanizmalarının aynı olduğunu gösterir, (ii) organik yapı değişikliğinin reaksiyon hızı ve /veya mekanizması üzerindeki nicel etkinliğini belirtir ve (iii) reaksiyonda etkin merkezin nükleofilik veya elektrofilik özelliği hakkında karar verilmesini sağlar (Sykes 1975, Isaacs 1995, Ruff ve Csizmadia 1994, Espenson 1995).
Lineer serbest enerji bağıntıları, en basit olarak (4.43) şeklinde verilir,
burada, k hız sabitleri ve K denge sabitleridir; ρ ve σ ise sırasıyla reaksiyon ve sübstitüent sabitleridir. Aril (ve alkil) gruplarını içeren reaksiyon merkezleri için , k ve (4.42)
(4.43) NTMS
FG-C6H4
C6H5CH2Br
FG-C6H4 H
NTMS C6H5M + Li + Et2O,0-5 oC, g.s.
. - + +.
FG-C6H4 NHTMS
H C6H5 +
sınırlayıcı reaktif
k k0 =
log log K
K0 = ρ σ ρ σ
K0 olarak, sırasıyla, fenil (ve metil) gruplarına ait hız ve denge sabitleri alınır.Yarışmalı kinetik yöntemde ise k / k0 değerleri yerine hız sabitleri oranı alınır.
Aril gruplarını içeren veya aromatik karbon üzerinde reaksiyon veren reaktifler için Hammett veya Brown-Okamoto ; alifatik reaktifler için Taft-Ingold , Swain-Scott veya Edwards bağıntıları kullanılmaktadır.
Hammett bağıntısı m- ve p- sübstitüentleri içeren aril grupları için geçerlidir ve sübstitüent sabitleri olarak σm ve σp kullanılır. –I, –M özellikli (kısaca elektron çekici) veya –I, +M veya +M özellikli (kısaca elektron verici) sübstitüentler için, sırasıyl σ >
0 ve σ < 0 ‘dır. O halde ρ > 0 olan bir reaksiyonun elektron çekici sübstitüentler ile hızlandığı , ρ < 0 olan bir reaksiyonun elektron verici sübstitüentler ile hızlandığı sonucuna varılır ; dolayısıyla reaksiyonda aril grubu içeren karbonun veya aromatik karbonun , sırasıyla elektrofilik veya nükleofilik reaksiyon merkezi olduğu konusunda mekanistik bir kanıt elde edilmiş olur.Diğer bir deyişle, ρ> 0 veya ρ< 0 oluşu , geçiş durumunda reaksiyon merkezinde, sırasıyla negatif yükün oluştuğunu veya pozitif yükün oluştuğunu gösterir.
Sübstitüentlerin M katkısının çok fazla veya çok az olması durumunda, sırasıyla σ+ ve σ– sabitleri kullanılır ve sırasıyla ρ+ ve ρ– reaksiyon sabitleri elde edilir ve bağıntı Brown-Okamoto bağıntısı (4.44) olarak adlandırılır.
(4.44) log k
k0 ρ σ k ρ σ
k0
= log =
5. MATERYAL VE YÖNTEM 5.1. Genel Yöntemler
Organik bileşiklerin bütün reaksiyonları ve ilgili işlemler saf azot atmosferi altında
havaya karşı duyarlı bileşikler için standart teknikler kullanılarak yapılmıştır (Shriver 1969, Brown 1975, Loanard 1996, Wakefield 1995, Daşkapan 1999, Koçoğlu
2002 ).
Tetrahidrofuran ( THF ) azot atmosferi altında sodyum benzofenon dianyon çözeltisinde damıtılmış ve Schlenk kabında saklanmıştır. N,N-Dimetilformamid ( DMF ) vakumda ayrımsal ve diklormetan (CH2Cl2 )ayrımsal damıtılıp azot atmosferinde saklanmışlardır.
Hazırlanan Grignard reaktiflerinin derişimleri biraz değiştirilmiş Watson ve Eastham yöntemi kullanılarak ( Watson ve Eastham 1967 ) bulunmuştur. İndikatörlü titrasyon çözeltisi azot atmosferi altında alevle kurutulmuş büret şişesine 1,10- fenantrolin monohidrat ( 2,5mmol; 0,5g ) ve 2-bütanol ( 0,473mol; 35g; 43ml ) konup 425 ml ksilen ile 500 ml’ye tamamlanarak hazırlanmıştır ve derişimi 2-bütanol’e göre 0,945 N’dir. Bu çözelti, tepesi lastik bir septumla kapatılmış ve ucuna bir şırınga iğnesi takılmış olan büret içinde tutulur. Derişim ölçülmesi için şırıngayla 1ml reaktif çözeltisi lastik septumla kapatılmış ve azot atmosferinde alevle kurutulmuş bir tüpe alınır ve ayarlı çözelti ile titre edilir ( bunun için büretin iğnesi ve titrasyon sırasında gaz çıkışını sağlamak için kabarcık sayıcısına bağlı bir iğne tüpün septumuna batırılır ve bürete üstünden pozitif gaz basıncı uygulanır). Titrasyonda organometalik reaktifin bulunuşunu gösteren kırmızı renk, reaktifin tamamen hidrolizi sonunda kaybolur.
Erime noktaları Gallen Kamp marka kapiler erime noktası cihazında bulunmuştur. IR spekturumları Unicam Mattson 1000 FT- IR spektrofotometresi kullanılarak katı maddelerin KBr tableti hazırlama tekniğiyle alınmıştır. 1H NMR spektrumları Bruker – Gmbh DPX – 400 Mhz FT-NMR spektrofotometresi ile d6 - DMSO içinde
alınmıştır.GK-Kütle analizi spektrumları, Shımadzu marka, GC-MS QP 5000 marka spektrofotometresi ile alınmıştır.
Gaz kromatografisi analizleri, alev iyonizasyon dedektörlü ve elektronik integratörlü Unicam 610 gaz kromatografisi cihazı ile ( DB-1, Dimetilpolisiloksan kolunu kullanılarak) yapılmıştır. Reaksiyon ürünleri saf kıyas ( otantik ) maddelerle karşılaştırma ( ayrı ayrı ve / veya beraber injeksiyon) yoluyla tanımlanmıştır. Küçük ölçekte yapılan reaksiyonlarda ( 0,5-5 mmol ölçekte ) reaksiyon ürünlerinin verimleri iç standart yöntemi ile ve iç standart olarak n-pentil eter veya n-oktan kullanılarak bulunmuştur. Bunun için gerekli alıkonma sabitleri , bilinen bileşimde reaksiyon ürünü- iç standart karışımları hazırlanarak bulunmuştur.
Ürün karışımında , α-aminoasitler GK analizlerinin yapılamayışı nedeniyle GK analizleri yapılabilen türevlerine dönüştürülmüştür.Bu amaçla, model reaksiyonlarda ürünlerden biri olan glisinin aşağıdaki türevleri otantik madde olarak hazırlanmış ve aynı türevlendirme işlemleri ürün karışımlarına da uygulanmıştır.
(i) N-(n-Bütoksikarbonil), N -(n-Boc),türevi : Glisin hidroklorür tuzu(0,1 g ; 9 mmol) 1-2 ml saf suda çözülmüş,5 ml n-bütil kloroformat (52 mmol) , 50 ml etanol:piridin (4:1) ve 50 ml CHCl3 katılarak, oda sıcaklığında 30 dakika kaıştırılmıştır (3.1).Türev karışımı döner buharlaştırıcıda deriştirildikten sonra elde edilen ürün, silikajel-60 kolondan,yürütücü faz olarak EtOH : su (4:2) karışımı kullanılarak saflaştırılmış ve gerekli alıkonma sabiti, iç standart katılarak bulunmuştur (Namera vd. 2002).
(ii)N-(Etoksikarbonil), N-Etoc ,türevi : Glisin hidroklorür tuzu (0,5 g ; 45 mmol) ve 100 ml su:etanol:piridin (60:32:8) bir erlene konularak çözeltiye etil kloroformat (5 ml;52 mmol) katılmıştır (3.2). Karışım, köpürme (CO2 gaz çıkışı) bitene kadar
karıştırıldıktan sonra 100 ml CHCl3 katılmış ve karışım 5 dk daha karıştırılmıştır.Berrak CHCl3 fazı (genellikle alttaki faz) ayırılmış ve Na2SO4 üzerinden kurutulduktan sonra
-CO2
glisin-N-(n-bütoksikorbonil)etil esteri
H2N-CH2-COOH+ n-BuO-CO-Cl n-BuO-CO-NH-COOEt
EtOH/H2O
(3.1)
vakumda kuruluğa kadar deriştirilmiştir.Oluşan ürünün varlığı GK-kütle analizi ile kanıtlanmış ve gerekli alıkonma sabiti , iç standart katılarak, bulunmuştur(Husek 1991).
(iii) N-Benzoil türevi : Glisin hidroklorür tuzu (2,5 g ; 33 mmol), 25 ml % 10’luk NaOH çözeltisinde çözülmüş ve bu çözeltiye beş kısımda benzoilklorür (5,4 g ; 4,5 ml ; 38,5 mmol) katılmıştır (3.3) . Her katmadan sonra, benzoilklorürün tamamı reaksiyona girinceye kadar, erlen kuvvetle çalkalanmıştır.Sarı renkteki çözeltiye 1 g buz konulup, karışım asidik olana kadar (pH 3,0 –5,0 ) yavaş yavaş ve karıştırılarak der. HCl katımıştır.Oluşan N-benzoil glisin (hippürük asit) kristalleri tromptan süzülmüş ve soğuk su ile yıkandıktan sonra kurutulmuştur. Ürün, bir beher içinde 10 ml CCl4 içinde, 10 dk ısıtıldıktan sonra sudan tekrar kristallendirilmiştir (e.n. :187 ˚C) (Leonard vd.1996).
5.2 Çıkış Maddelerinin Hazırlanması 5.2.1. Anorganik maddeler
Fischer “Grignard kalitesi magnezyum” kullanılmıştır.Çinko tozu ( Merck) %5-20 HCl ile yıkanarak sinterleşmiş cam süzgeçten süzülmüştür. Çinko tozu sırasıyla; su, aseton, etanol ve susuz eter ile yıkanmış ve iki yollu musluklu adaptör taşıyan bir cam balona alınarak düşük basınçta ve 120 oC’de ısıtılarak kurutulmuştur. Soğuduktan sonra balon azot ile doldurulmuştur.
Cu ( I ) (Fischer), Cu ( II ) tuzlarından kurtarmak için saflaştırılmıştır ( Keller ve Whycaff 1946 , Erdik 1977). Bakır ( I ) iyodür, bir havanda 1 N H2SO4 ile iyice karıştırıldıktan sonra sinterleşmiş cam süzgeçten süzülmüştür. Elde edilen çok açık H2N-CH2-COOH
-CO2
glisin-N-(etoksikorbonil)etil esteri + EtO-CO-Cl EtOH/H2O EtO-CO-NH-CH2-COOEt
(3.2)
H2N-CH2-COOH
N-benzoilglsin =hippürük asit
+ Ph-CO-Cl Ph-CO-NH-COOH (3.3)
