Kronik Böbrek Hastalığının Progresyonunun Önlenmesinde Yeni Yaklaşımlar. Dr. Rengin ELSÜRER AFŞAR

(1)

Kronik Böbrek Hastalığının

Progresyonunun Önlenmesinde Yeni Yaklaşımlar

Dr. Rengin ELSÜRER AFŞAR

(2)

Ca/P, FGF23/

Vitamin D (analogları)

ESA

Statinler

Bikarbonat tedavisi

Pentoksifilin

Endotelin reseptör antagonistleri Allopurinol

Aldosteron reseptör antagonistleri Aliskiren

CaEDTA

Gelişmekte

olan tedaviler

(3)

Clin J Am Soc Nephrol. 6: 883–891, 2011

N=1716

(4)

(5)

k49

Model 1: yaş, cinsiyet, ırk, mevsim, sigara, hipertansiyon, diyabet, kardiyovasküler hastalık, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi, eGFR, LDL, HDL, albumin, kalsiyum, fosfor, 25(OH)D, iPTH

Model 2: Model 1+FGF23

Am J Kidney Dis. 60(4):567-575, 2012

N=1099

(6)

MMKD Çalışması

227 hasta (nondiyabetik)

177 hasta ort. izlem: 53 ay

Primer sonlanım noktası: sKrex2

veya RRT

J Am Soc Nephrol. 18: 2601–2608, 2007

(7)

J Am Soc Nephrol. 18: 2601–2608, 2007

(8)

J Am Soc Nephrol. 18: 2601–2608, 2007

(9)

CRIC Çalışması

JAMA. 305, 2432–2439, 2011

Medyan izlem süresi: 3.5 yıl

FGF23 (HR: 1.3 (%95 CI: 1.04-1.6))

Çok merkezli, prospektif, gözlemsel

3879 hasta (Evre 2-4 KBH)

(10)

Son dönem böbrek hastalığı riski

JAMA. 305, 2432–2439, 2011

(11)

Lancet. 376: 1543–1551, 2010

VITAL Çalışması

N=281

Diyabetik, albuminürik, ACE/ARB

(12)

CHOIR Çalışması

N= 1432

Hedef Hb 13.5 g/dL (N=715)

Hedef Hb 11.3 g/dL

(N=717)

HR (%95 CI) P

Renal replasman tedavisi

155 (21.7) 134 (18.7) 1.19 (0.94-1.49) 0.15

N Engl J Med. 355:2085-98, 2006

(13)

CREATE Çalışması

N= 603

Hedef Hb 13.0-15.0 g/dL

(N= 301)

Hedef Hb 10.5-11.5 g/dL

(N= 302)

P

Bazal eGFR (mL/dk) 24.9±6.3 24.2±6.0 0.30

eGFR ↓ 3.6±6.7 3.1±5.3 0.40

>48. ayda eGFR (mL/dk) 18.1±11.5 19.2±19.0 0.36

N Engl J Med. 355:2071-84, 2006

(14)

N Engl J Med. 355:2071-84, 2006

(15)

N Engl J Med. 361:2019-32, 2009

TREAT Çalışması

4038 diyabetik hasta

Darbepoetin alfa (N= 2012, Hedef Hb: 13 g/dL) vs Plasebo (N= 2026, Hedef Hb: 9 g/dL)

Hazard Ratio: 1.02, 95% CI: 0.87-1.18, P: 0.83

(16)

Effect of Hemoglobin Target on Progression of Kidney Disease:

A Secondary Analysis of the CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) Trial

Am J Kidney Dis. 60:390-401, 2012

1432 hasta (GFR 15-50 mL/min/1.73 m

²

, Hb <11g/dL)

Hedef Hb: 13.5 g/dL N= 715

Progresyon N=224

Hedef Hb: 11.3 g/dL N= 717

Progresyon N=118

Primer sonlanım noktası: Skrex2, RRT veya ölüm Univariate: HR:1.25; % 95 CI:1.03-1.52; P: 0.02 Multivariate: HR: 1.22; %95 CI: 1.00-1.48; P: 0.05

(17)

Am J Kidney Dis. 60:390-401, 2012

HR: 2.50; %95 CI: 1.23-5.09; P: 0.01

(18)

N= 38,867

J Am Soc Nephrol. 17: 2006–2016, 2006

(19)

J Am Soc Nephrol. 17: 2006–2016, 2006

(20)

doi:10.1136/bmj.39472.580984.AE

26 RCT

(21)

SHARP Çalışması

N=9270* Simvastatin (20 mg)+Ezetimib (10 mg)

(N=4650) Plasebo

(N=4620) Renal hastalık

Diyaliz 1533 (%33) 1490 (%32)

Hemodiyaliz 1275 (%27) 1252 (%27)

Periton diyalizi 258 (%6) 238 (%5)

Diyaliz φ 3117 (%67) 3130 (%68)

UACR (mg/g)

Median (IQR) 217 (44-788) 196 (43-748)

<30 545 (%20) 562 (%20)

≥30, ≤300 1032 (%37) 1076 (%39)

>300 1203 (%43) 1156 (%41)

Belirtilmemiş 337 336

Lancet. 377: 2181–92, 2011

*Miyokard enfarktüsü veya koroner revaskülarizasyon hikayesi yok, İzlem süresi:4.9 yıl

(22)

N=6247

• SDBH

• 1057 (%33.9) vs 1084 (%34.6)

• RR: 0.97, 95% CI: 0.86-1.05, P: 0.41

N=6247

• SDBH veya SKrex2

• 1190 (%38.2) vs 1257 (%40.2)

• RR: 0.93, 95% CI: 0.86-1.01, P: 0.09

Lancet. 377: 2181–92, 2011

(23)

134 hasta (GFR 15-30 ml/dak/1.73 m ² , HCO ₃ ^- : 16-20 mmol/L)

HCO ₃ ^- tedavi grubu HCO ₃ ^- 1.82±0.80 g/gün

N= 67

GFR -1.88 ml/dak/1.73 m ^2*

Kontrol grubu Standart tedavi

N= 67

GFR -5.93 ml/dak/1.73 m ²

J Am Soc Nephrol. 20: 2075–2084, 2009

*P< 0.001

(24)

J Am Soc Nephrol. 20: 2075–2084, 2009

P: NS

(25)

J Am Soc Nephrol. 20: 2075–2084, 2009

(26)

Referans Popülasyon N* Yaş ort. Primer sonlanım noktası

Solerte ve ark., 1987 Diyabet/mikroalbuminüri 10/11 48 Proteinüri Guerrero-Romero ve ark., 1995 Diyabet/mikroalbuminüri

ve aşikar proteinüri 47/39 50 Proteinüri

Gang ve ark, 1998 Diyabet/mikroalbuminüri 7/7 25 Albuminüri

Navarro ve ark, 1999 Diyabet/KBH/aşikar proteinüri

14/10 65 Proteinüri

Pantoja ver ark, 2003 Diyabet/aşikar proteinüri 7/7 52 Proteinüri Harmankaya ve ark, 2003 Diyabet/mikroalbuminüri 25/25 58 Proteinüri Navarro ve ark, 2003 Diyabet/aşikar proteinüri 30/15 64 Proteinüri Navarro ve ark, 2005 Diyabet/aşikar proteinüri 30/31 61 Proteinüri Amonorroaya ve ark, 2005 Diyabet/aşikar proteinüri 20/19 55 Proteinüri Rodriguez-Moran ve ark, 2005 Diyabet/mikroalbuminüri 63/64 58 Albuminüri

* Tedavi/Kontrol Am J Kidney Dis. 52:454-463, 2008

Pentoksifilin

(27)

Am J Kidney Dis. 52:454-463, 2008

(28)

40 hasta Pentoksifilin

(N=22) Plasebo

(N=18)

•KBH, hipertansiyon, proteinüri

>1g/24 saat

•ACE±ARB

•İzlem süresi: 1 yıl

•Primer sonlanım noktası: ∆eGFR

•PTX 400 mg PO, 2x1

•∆ eGFR: -1.2±7.0 ml/dak/1.73m²/yıl*

•Proteinüri: 2.0 (0.7-4.7)**

•∆ eGFR: -7.2 ± 8.2 ml/dak/1.73m²/yıl

•Proteinüri :2.8 (0.8-6.7)

Am J Kidney Dis 53: 606-616, 2009

*%95 CI: -11.4 – (-0.6), P: 0.03

** P: NS

(29)

Am J Kidney Dis 53: 606-616, 2009

(30)

Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy: the PREDIAN study

24 ay izlem

Primer sonlanım noktası: ∆eGFR

169 hasta (evre 3-4 KBH)

Pentoksifilin (N= 82) 1200 mg/gün

Kontrol (N= 87)

Tek merkezli, prospektif, randomize, kontrollü

J Diabetes Complications. 25:314-319, 2011

(31)

Kronik böbrek hastalığında ET antagonist çalışmaları

Etki ET reseptör antagonizmi Doz

Hand ve ark, 1999 ↑ Ön kol kan akımı ET

_A

Akut

Goddard ve ark, 2004 ↓Kan basıncı ET

_A

, ET

_A/B

Akut Goddard ve ark, 2004 ↓Renal vasküler

rezistans

↓Proteinüri

ET

_A

Akut

Honing ve ark, 2000 ↓Proteinüri ET

_A

Kronik

Wenzel ve ark, 2005 ↓Proteinüri ET

_A

Kronik

J Am Soc Nephrol. 17: 943–955, 2006

(32)

Aşikar diyabetik nefropati (N=1392)

•Çok merkezli, çok uluslu, çift kör, plasebo kontrollü

•Avosentan (25/50 mg PO) vs plasebo + (ACE±ARB)

•Primer sonlanım noktası: sKrex2, SDBH, ölüm

•Sekonder sonlanım noktası: ∆ UACR

•UACR↓

•KVO↑

Diyabetik nefropati (N=89)

•Randomize, çift kör, plasebo kontrollü

•Atrasentan (0.25/0.75/1.75mg PO) vs plasebo+

(ACE±ARB)

•0.75 mg ve 1.75 mg UACR ↓

•Periferik ödem↑

J Am Soc Nephrol. 21: 527–535, 2010

J Am Soc Nephrol. 22: 763–772, 2011

(33)

Am J Kidney Dis. 53:796-803, 2009

MDRD Post-hoc analizi

Ürik asit

(34)

N= 113

(35)

(36)

Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB

*

* NS

(37)

Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB

(38)

Aldosteron antagonisti+ (ACE±ARB) vs ACE±ARB

(39)

Proteinüri↓

Hiperkalemi↑*

*Nonselektif aldosteron antagonisti

(40)

ALTITUDE Çalışması

N Engl J Med. Nov 3, 2012 [Epub ahead of print]

8561 hasta

> 35 yaş, tip 2 DM ve mikroalbuminüri, makroalbuminüri veya kardiyovasküler hastalık

Aliskiren (+ACE/ARB) 300 mg/gün

(N=4374)

Plasebo (+ACE/ARB)

(N=4287)

(41)

Primer birleşik sonlanım noktası

• Kardiyak arrest ve resüsitasyon

• Nonfatal miyokard enfarktüsü

• Nonfatal inme

• Hastaneye yatış

• SDBH

• KBH’na bağlı ölüm

• Renal replasman tedavi ihtiyacı

• Skre >x2 ve ↑(kadınlarda >0.9 mg/dl, erkeklerde >1.2 mg/dl, >1 ay)

Sekonder renal sonlanım noktası

• SDBH’na bağlı ölüm veya

• Renal replasman tedavi ihtiyacı veya

• Skre >x2 ve ↑(kadınlarda >0.9 mg/dl, erkeklerde >1.2 mg/dl, >1 ay)

(42)

Aliskiren

Plasebo

(43)

(44)

nedeni KBH Süre (ay) Grup N Böbrek fonksiyonu Lin ve ark., 1999 Non-DM 14 CaEDTA

Kontrol 15

16 +0.00034*

-0.00051

^*

Lin ve ark., 2001 Non-DM 14 CaEDTA

Kontrol 24

12 +2.6

^**

-5.1

^**

Lin ve ark., 2003 Non-DM 27 CaEDTA

Kontrol 32

32 +1.1

-2.7 Lin ve ark., 2006 Tip 2 DM 15 CaEDTA

Kontrol 15

15 -3.5

-10.6 Lin ve ark., 2006 Non-DM 27 CaEDTA

Kontrol 16

16 +3.0

-2.0 Lin ve ark., 2007 Non-DM 51 CaEDTA

Kontrol 58

58 -0.3

-2.9 Chen ve ark., 2012 Tip 2 DM 27 CaEDTA

Kontrol 25

25 -4.6

-8.8

Am J Kidney Dis. 60(4):503-506, 2012

* 1/Skre (L/µmol)

** Kreatinin klerensi (ml/dak)

CaEDTA

(45)

Non-diyabetik KBH*

(N=116)

Vücut kurşun yükü ≥60 μg ve

<600 μg,

ve 1.5 <SKre ≤ 4.0 mg/dL

CaEDTA grubu (N=58)

3 ay

48 ay

Vücut kurşun yükü

<60 μg Plasebo grubu

(N=58) 3ay

48 ay plasebo

Nephrol Dial Transplant. 22: 2924–2931, 2007

*Primer sonlanım noktası: ∆ Krekle veya ∆eGFR Sekonder sonlanım noktası: SKrex2 veya RRT

(46)

G F R ( ml /dak /1. 73m

2

)

Süre (ay) CaEDTA

Kontrol

*P <0.01

∆Proteinüri; P: NS

(47)

Kontrol*

CaEDTA

Süre (ay)

Kü m ü la ti f %

P: 0.0019

∆ Krekle veya ∆eGFR

*HR: 12.05, 95% CI: 2.56-56.33, P: 0.0016

(48)

Tip 2 diyabetes mellitus+nefropati*

(N=50)

Vücut kurşun yükü ≥80 μg ve

<600 μg,

ve 1.4 < SKre ≤ 3.9 mg/dL

CaEDTA grubu (N=25)

3 ay

24 ay

Vücut kurşun yükü

<60 μg Plasebo grubu

(N=25) 3ay

24 ay plasebo

Am J Kidney Dis. 60(4):530-538, 2012

*

^Primersonlanım noktası: ∆eGFR

Sekonder sonlanım noktası: SKrex2 veya RRT

(49)

Am J Kidney Dis. 60(4):530-538, 2012

(50)

Am J Kidney Dis. 60(4):530-538, 2012

Skrex2 veya RRT

*HR: 0.39; %95 CI: 0.16-0.93; P: 0.03

(51)

Alternatif Tedaviler Moleküler Yapı Molekül Referans Kompleman aktivasyon

inhibitörleri Sentetik

Rekombinan Antikor

Compstatin

Pentosan polisülfat Compound 7, SCr1, DC, DAF, MCP, CD 59

J Am Soc Nephrol. 14: S186–S191, 2003

Antifibrotikler Sentetik

Sentetik Pirfenidone

Tranilast Kidney Int. 81, 351–362, 2012 Nat Rev Nephrol. 5, 375–383, 2009 Antioksidan inflamasyon

modülatörleri Sentetik Bardoxolone methyl Kidney Int. 81, 351–362, 2012 AGE inhibitörleri Sentetik

Vitamin B₆ Antikor

Aminoguanidine HCl Pyridoxamine

FG3019

Kidney Int. 81, 351–362, 2012 Kidney Int. 81, 351–362, 2012 Nat Rev Nephrol. 5, 375–383, 2009 Glikozaminoglikanlar Doğal pürifiye Sulodexide Nat Rev Nephrol. 5, 375–383, 2009

Protein kinaz inhibitörleri Sentetik Ruboxistaurin Nat Rev Nephrol. 5, 375–383, 2009 PPAR-γ agonistleri Sentetik

Sentetik Pioglitazone

Rosiglitazone Nat Rev Nephrol. 5, 375–383, 2009 V₂ reseptör antagonistleri Sentetik

Sentetik Tolvaptan Nat Rev Nephrol. 5, 375–383, 2009 Tirozin kinaz inhibitörleri Sentetik