68Ge/68Ga jeneratöründe kullanılan çeşitli kolon dolgu malzemelerinin sentezi, karakterizasyonu ve uygulaması

TÜRKİYE ENERJİ, NÜKLEER VE MADEN ARAŞTIRMA KURUMU

68

Ge/

⁶⁸

Ga JENERATÖRÜNDE KULLANILAN ÇEŞİTLİ KOLON DOLGU MALZEMELERİNİN SENTEZİ,

KARAKTERİZASYONU VE UYGULAMASI

UZMANLIK TEZİ

Hazırlayan

Elif EKEBAŞ ÇAVDAR

Ağustos, 2022- ANKARA

TÜRKİYE ENERJİ, NÜKLEER VE MADEN ARAŞTIRMA KURUMU

68

Ge/

⁶⁸

Ga JENERATÖRÜNDE KULLANILAN ÇEŞİTLİ KOLON DOLGU MALZEMELERİNİN SENTEZİ,

KARAKTERİZASYONU VE UYGULAMASI

UZMANLIK TEZİ

Hazırlayan

Elif EKEBAŞ ÇAVDAR

Tez Danışmanı

Dr. Okan OKTAR Ağustos, 2022- ANKARA

Elif EKEBAŞ ÇAVDAR tarafından hazırlanan ‘⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Jeneratöründe Kullanılan Çeşitli Kolon Dolgu Malzemelerinin Sentezi, Karakterizasyonu ve Uygulaması’ adlı bu tezin Uzmanlık tezi olarak uygun olduğunu onaylarım.

Kimyager, Dr. Okan OKTAR Tez Danışmanı Bu çalışma, aşağıdaki tez jürisi tarafından Uzmanlık tezi olarak kabul edilmiştir.

Başkan Yardımcısı, Kadim BUDAK

Başkan : ……….

NÜKEN Başkanı, Prof. Dr. Veysi Erkcan ÖZCAN

Üye : ………

Radyasyon Metrolojisi ve Ölçüm Hizmetleri Koordinatörü, Dr. Erdal RECEPOĞLU

Üye : ………

Nükleer Bilimler ve Malzeme Araştırma Koordinatörü, Doç. Dr. Erhan AKSU

Üye : ………

İnsan Kaynakları Koordinatörü, Gülşen ÖZBEK YÜKSEL

Üye : ………

Bu tez Atom Enerjisi Uzmanlığı Tez Hazırlama Kılavuzu’na uygundur.

iii

ÖNSÖZ

Bu uzmanlık tezinin karar ve yazılması aşamasında, çalışmamı titizlikle takip eden ve bütün çalışmalarım boyunca hep yanımda olan tez danışmanım Dr. Okan OKTAR’a değerli katkı ve emekleri için teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım.

Tezimin her aşamasında bilgi ve emeğini esirgemeyen araştırma sürecimi yönlendiren Eren ÇANTAY ve Doç. Dr. Ece ERGUN’a sonsuz teşekkürlerimi bir borç bilirim.

Tez çalışmasının Gama Spektroskopisi analizleri sürecinde teknik destek sağlayan Hasan DİKMEN’e, kolon dolgu malzemelerinin karakterizasyon deneylerinde ise Dr. Nur Banu ERTAŞ, Büşra AYDIN ve Özlem ABAY’a teşekkür ederim.

İşe başladığım ilk günden bugüne kadar desteklerini esirgemeyen Radyasyon Uygulamaları ve Analitik Teknikler Grubu’ndaki tüm çalışma arkadaşlarıma sonsuz teşekkürler.

Hayatımın her alanında olduğu gibi bu çalışma sürecinde de arkamda olup bana güç veren eşime ve aileme sonsuz teşekkür ederim.

iv

ÖZET

68Ge/⁶⁸Ga JENERATÖRÜNDE KULLANILAN ÇEŞİTLİ KOLON DOLGU MALZEMELERİNİN SENTEZİ, KARAKTERİZASYONU VE UYGULAMASI

Elif EKEBAŞ ÇAVDAR

TÜRKİYE ENERJİ NÜKLEER VE MADEN ARAŞTIRMA KURUMU Ağustos, 2022

Tez Danışmanı: Dr. Okan OKTAR

Bu uzmanlık tezi kapsamında, ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratöründe kullanılacak kolon dolgu malzemelerinin sentezi, karakterizasyonu ve pilot ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga radyonüklid jeneratöründe kullanılması araştırılmıştır. Radyonüklid jeneratör, bir anne/kız radyonüklid çiftinin denge karışımını barındıran ve ana radyonüklidin bozunmasıyla oluşan kız radyonüklidi elde etmek üzere tasarlanmış bir sistemdir. Anne/kız arasındaki radyoaktif bozunma/büyüme sürecinde, kız radyonüklid belirli zaman aralıklarında radyonüklid karışımından uygun radyokimyasal ayırma işlemleri ile saf olarak elde edilebilir. ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratör sistemi, Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) uygulamalarında kullanıma hazır ⁶⁸Ga elde etmek için ideal bir kaynaktır ve siklotron bulunmayan merkezlerde PET görüntülemeye olanak tanır. Ticari jeneratörlerde anne ve kız radyonüklidin radyokimyasal olarak ayrılması genellikle, içerisinde inorganik metal oksitlerin bulunduğu kolonlarda yapılır. Bu çalışmada ticari olarak temin edilen titanyum dioksit (TiO2), kalay dioksit (SnO2), zeolit ve laboratuvarda sentezlenen SnO2,

68Ge/⁶⁸Ga jeneratörlerinde kolon dolgu malzemesi olarak kullanılmıştır. Adsorban olarak seçilen metal oksitlerin adsorpsiyon davranışları incelenmiştir. ⁶⁸Ge ve ⁶⁸Ga başta olmak üzere tüm element analizleri ise İndüktif Eşleşmiş Plazma Kütle Spektrometresi (ICP-MS) kullanılarak yapılmıştır. En uygun özelliklere sahip olan iki metal oksit (Kw_SnO2_900 ve ZSM-5) ile doldurulmuş kolonlar, bir pilot ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratöründe kullanılarak test edilmiştir. Pilot kolon çalışmalarında ⁶⁸Ge atılımı ve ⁶⁸Ga verimliliği, Gama Spektroskopisi analizleri ile değerlendirilmiştir. Yapılan deneyler sonucunda, Kw_SnO2_900 içeren kolonun ⁶⁸Ga elüsyon verimi yaklaşık %60 olarak bulunmuştur. Tüm metal oksitlere ve kolon malzemesine yapısal karakterizasyon analizleri yapılmıştır. Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisi (FTIR) ve Raman Spektroskopisi ile moleküler yapısı, X-ışını Difraktrometresi (XRD) ile kristal yapısı ve Brunauer-Emmett-Teller (BET) analizi ile

v

yüzey alanı, gözenek boyutu ve gözenek boyut dağılımı hakkında bilgi edinilmiştir. Tez kapsamında kullanılan metal oksitler ve kolon malzemesi jeneratörün raf ömrü boyunca radyasyona maruz kalacağından radyasyon kararlılıkları araştırılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Radyonüklid, ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Jeneratör, metal oksit, adsorpsiyon, Pozitron Emisyon Tomografisi (PET)

vi

ABSTRACT

THE SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND APPLICATION OF VARIOUS COLUMN FILLED WITH MATERIALS TO USE IN ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga GENERATOR

Elif EKEBAŞ ÇAVDAR

TURKISH ENERGY NUCLEAR AND MINERAL RESEARCH AGENCY August, 2022

Supervisor: Dr. Okan OKTAR

The present study covers the topic of the synthesis and characterization of column filled with materials used in the ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga generator and their use in the pilot ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga radionuclide generator column. The radionuclide generator is a self-contained system that contains the equilibrium mixture of a mother/daughter radionuclide pair and is designed to obtain the daughter radionuclide formed by the decay of the mother radionuclide. In the radioactive decay/growth process between mother/daughter, the daughter radionuclide can be obtained pure from the radionuclide mixture at certain time intervals by appropriate radiochemical separation processes. The ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga generator system is an ideal source to obtain ready-to- use ⁶⁸Ga in Positron Emission Tomography (PET) applications and allows PET imaging in centers without cyclotrons. Radiochemical separation of mother and daughter radionuclide though commercial generators is usually performed in columns filled with inorganic metal oxides. In this study, commercially titanium dioxide (TiO2), tin dioxide (SnO2), zeolite and laboratory-synthesized SnO2 as a column support in ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga generators were used. The sorption behavior of metal oxide and column materials of selected metal oxides as adsorbent were investigated. All elements, especially Ge and Ga, were performed using Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS). The columns filled with two metal oxides (Kw_SnO2_900 ve ZSM-5), that were chosen with the most favorable properties were tested using a pilot ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga generator. In pilot column studies, the breakthrough of ⁶⁸Ge and the efficiency of ⁶⁸Ga were evaluated by Gamma Spectroscopy. As a result of the experiments, the ⁶⁸Ga elution efficiency of the column filled with Kw_SnO2_900 was found to be approximately 60%. Structural characterization analyzes were performed on all metal oxides and column material. The molecular structure was obtained by Fourier Transform Infrared Spectrometry (FTIR) and Raman Spectroscopy, the crystal structure by X-ray Diffraction

vii

(XRD) and the surface area, pore size and pore size distribution were obtained by Brunauer- Emmett-Teller (BET) analysis. Since the metal oxides and column material used in the thesis will be exposed to radiation during the shelf life of the generator, their radiation stability were investigated.

Keywords: Radionuclide, ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Generator, metal oxide, adsorption, Positron Emission Tomography (PET)

viii

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ ... iii

ÖZET ... iv

ABSTRACT ... vi

İÇİNDEKİLER ... viii

ŞEKİLLER DİZİNİ ... x

FOTOĞRAFLAR DİZİNİ ... xii

TABLO DİZİNİ ... xiii

SİMGELER VE KISALTMALAR ... xiv

1.GİRİŞ ... 1

2. LİTERATÜR ÖZETİ ... 2

2.1 Radyoaktivite ve Radyoaktif Bozunma ... 2

2.2 Radyonüklid Üretimine Genel Bakış ... 4

2.2.1 Siklotronlar kullanarak radyonüklidlerin üretimi ... 5

2.2.2 Radyonüklid jeneratörleri ile radyonüklidlerin üretimi ... 6

2.2.3 Radyonüklidlerin kullanım alanları ... 9

2.3 ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Jeneratörleri ... 12

2.3.1 ⁶⁸Ge ve ⁶⁸Ga’un nükleer bozunma özellikleri ve ⁶⁸Ge üretimi ... 12

2.3.2 Kolon esaslı ayırma prensibine dayanan radyonüklid jeneratörler ... 15

2.3.3 Ticari ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratörlerinde mevcut durum ... 20

3. DENEYSEL ÇALIŞMALAR ... 21

3.1 Kimyasallar ve Reaktifler ... 21

3.2 Metal Oksit Kolon Dolgu Malzemelerinin Hazırlanması ... 21

3.3 Kolon Dolgu Malzemelerinin Karakterizasyonu ... 23

3.4 İyon Değişimi Çalışmaları ... 23

3.4.1 İndüktif eşleşmiş plazma-kütle spektrometresi (ICP-MS) analizleri ... 24

3.4.2 Ge⁴⁺ ve Ga³⁺ dağılım (Kd) katsayısı tayini ... 26

3.4.3 Ge⁴⁺ adsorpsiyon kapasitesinin tayini ... 29

3.5 Gama Spektroskopisi Analizleri ... 30

3.5.1 Pilot radyonüklid jeneratör kolonunun aktif numune ile test edilmesi ... 32

ix

3.6 Kolon Malzemesi ve Dolgu Malzemelerinin Radyasyon Kararlılıkların Tayini ... 34

4. BULGULAR VE DEĞERLENDİRMELER ... 35

4.1 Ge⁴⁺ ve Ga³⁺ Dağılım Katsayıları (Kd) ve Ge⁴⁺ Adsorpsiyon Kapasitesinin Tayini (qe) ... 35

4.2 Dinamik Deney Şartlarında Ge⁴⁺ Atılımının Tayini ... 40

4.3 Pilot ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Radyonüklid Jeneratör Kolonu ile Yapılan Çalışmalar... 40

4.4 Kolon Dolgu Malzemelerinin Karakterizasyonu ... 46

4.4.1 BET analizleri ... 46

4.4.2 XRD analizi ... 46

4.4.3 Scherrer denklemi ile kristal boyutu hesaplanması ... 49

4.4.4 FTIR analizi ... 51

4.4.5 Raman analizi ... 54

5. SONUÇ VE TARTIŞMA ... 57

6. KAYNAKÇA ... 59

ETİK KURALLARA UYGUNLUK BEYANI ... 64

ÖZGEÇMİŞ ... 65

x

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 2.1. ⁶⁸Ge bozunması ve ⁶⁸Ga oluşumunda seküler denge ... 7

Şekil 2.2. ⁶⁸Ge ve ⁶⁸Ga’un nükleer bozunma özellikleri ... 11

Şekil 2.3. ⁶⁹Ga (p, 2n), ^natGa (p, xn) ve ⁶⁶Zn (α, 2n) süreçlerin göstergesi ... 14

Şekil 2.4. Ge hedefleri üzerindeki (p,pxn) reaksiyon süreçleri ... 14

Şekil^e2.5.eKolon esasına dayanan radyonüklid jeneratör prensibi ve ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratörünün şematik gösterimi ... 16

Şekil 2.6. ⁹⁹Mo/^99m Tc jeneratörü ... 17

Şekil 2.7.^eNükleer tıpta kullanım için radyonüklid jeneratörlerinin hazırlanmasına yönelik sorbetlerin asgari sağlaması gereken özellikleri ... 18

Şekil 3.1. Mekanokimyasal yöntem ile SnO2 sentezi ... 22

Şekil 3.2. ICP-MS’in temel bileşenleri ... 25

Şekil 4.1. Bir numuneye ait örnek Ga-68 spektrumu ... 41

Şekil 4.2. ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga arasındaki seküler denge ... 41

Şekil 4.3. ⁶⁸Ge atılımı olmadığında ⁶⁸Ga’in yarılanması ... 42

Şekil 4.4. ⁶⁸Ge atılımı olduğunda, ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga seküler denge ve bozunması ... 42

Şekil 4.5. K1-1 (a) ve Z1 (b) numunelerine ait sayım hızları ... 43

Şekil 4.6. Ga⁶⁸ aktivitesinin zamanla değişimi ... 45

Şekil 4.7. Işınlanmamış ve ışınlanmış ‘ZSM-5’ numunesine ait XRD spektrumu ... 47

Şekil 4.8.Farklı kalsinasyon sıcaklıklarında a) ışınlanmamış ‘Gl_SnO2’ ve b) ışınlanmış ‘Gl_SnO2’, c) ışınlanmamış ‘Al_SnO2’ ve d) ışınlanmış ‘Al_SnO2’ e) ışınlanmamış ‘Kw_SnO2’ ve f) ışınlanmış ‘Kw_SnO2’ numunelerine ait XRD spektrumları ... 48

Şekil^e4.9.^eFarklı kalsinasyon sıcaklıklarında a) ışınlanmamış ve b) ışınlanmış ‘TiO2’ numunelerine ait XRD spektrumları ... 49

Şekil 4.10. ‘ZSM-5’ numunesine ait FTIR spektrumu ... 51

Şekil 4.11. Farklı kalsinasyon sıcaklıklarında a) ‘Gl_SnO2’, b) ‘Al_SnO2’, c) ‘Kw_SnO2’ numunelerine ait FTIR spektrumları ... 52

Şekil 4.12. Farklı kalsinasyon sıcaklıklarında ‘TiO2’ numunelerine ait FTIR spektrumları ... 53

Şekil 4.13. Kolona ait FTIR spektrum ... 53

xi

Şekil 4.14. Işınlanmamış ve ışınlanmış ‘ZSM-5’ numunesine ait Raman spektrumları ... 54 Şekil 4.15. Farklı kalsinasyon sıcaklıklarında a) ışınlanmamış ve ışınlanmış ‘Gl_SnO2’, b) ışınlanmamış ve ışınlanmış ‘Al_SnO2’ c) ışınlanmamış ve ışınlanmış ‘Kw_SnO2’ numunelerine ait Raman spektrumları ... 55 Şekil^w4.16.^wFarklı kalsinasyon sıcaklıklarında ışınlanmış ve ışınlanmamış ‘TiO2’ numunelerine ait Raman spektrumları ... 56

xii

FOTOĞRAFLAR DİZİNİ

Fotoğraf^e3.1.^eNÜKEN ICP-MS Laboratuvarları. a) Thermo Element XR ICP-MS ve b)

Agilent 7800 ICP-MS ... 26

Fotoğraf 3.2. Statik deney şartlarında Kd tayininde kullanılan deney düzeneği... 28

Fotoğraf 3.3. Kolon çalışmalarında kullanılan deney düzeneği ... 29

Fotoğraf 3.4. Gama Spektrometri Laboratuvarı ... 31

Fotoğraf 3.5. Aktif numune ile yapılan çalışmalarda kullanılan deney düzeneği ... 33

xiii

TABLO DİZİNİ

Tablo 2.1. ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga radyonüklid jeneratörlerin tarihsel gelişimi ... 8

Tablo 2.2. Farklı uygulamalarda kullanılan anne/kız radyonüklid çiftleri (T½,anne > 3 gün) ... 11

Tablo 2.3. ⁶⁸Ge üretimindeki nükleer reaksiyonlar ve hedef çekirdekleri ... 13

Tablo 2.4. ⁶⁸Ge üretimi için ışınlama parametreleri ve hızlandırıcı merkezleri ... 15

Tablo 2.5. ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratöründe kullanılan örnek dolgu malzemesi ve elüatları ... 11

Tablo 2.6. Piyasada bulunan jeneratörlerin özellikleri ... 20

Tablo 3.1. Kullanılan kimyasallar ve özellikleri ... 21

Tablo 3 2. Deneylerde kullanılan ve sentezlenen kolon dolgu malzemeleri ve özellikleri 22 Tablo 3.3. Dedektör özellikleri ... 32

Tablo 4.1. ‘Gl_SnO2’için hesaplananKd değerleri ... 35

Tablo 4.2. ‘Kw_SnO2’ ve ‘Al_SnO2’ için hesaplanan Kd değerleri ... 36

Tablo 4.3. ‘ZSM-5’için hesaplanan Kd değerleri ... 37

Tablo 4.4. ‘TiO2’ için hesaplanan Kd değerleri ... 37

Tablo 4.5. Metal oksitlerin Ge⁴⁺ Adsorpsiyon kapasiteleri ... 39

Tablo 4.6. Farklı metal oksit içeren kolonlardan alınan elüatlarda Ge⁴⁺ atılımı ... 40

Tablo^e4.7.^e18,5 kBq ⁶⁸GeCl4 yüklenmiş ‘Kw_SnO2_900’ kolondan yapılan sağımların Gama analizleri ... 44

Tablo 4.8. ⁶⁸Ga’un elüsyon profili sonuçları ... 44

Tablo^e4.9.^z1200 kBq ⁶⁸GeCl4 yüklenmiş ‘ZSM-5’ kolondan yapılan sağımların Gama analizleri ... 45

Tablo 4.10. BET analiz sonuçları ... 46

Tablo 4.11. Işınlanmamış ve ışınlanmış metal oksitlerin kristal boyutları ... 50

xiv

SİMGELER VE KISALTMALAR

α : Alfa bozunması

A : Kütle numarası

β : Beta bozunması

BET : Brunauer-Emmett-Teller

Bq : Becquerel

Ci : Curie

EC : Elektron Yakalama (Electron Capture) ERT : Endoradyoterapi (Endoradiotherapy)

FPRNA : İlk Geçiş Radyonüklid Anjiyografi (First Pass Radionuclide Angiography)

FTIR : Fourier Dönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisi (Fourier Transform Infrared Spectroscopy)

ICP-MS : İndüktif Eşleşmiş Plazma Kütle Spektrometresi (Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry)

Kd : Dağılım katsayısı

N : Nötron sayısı

N/Z : Nötron-proton oranı PEEK : Polietereterketon

PET : Pozitron Emisyon Tomografisi (Positron Emission Tomography) RPC : Radyofarmasötik Kimya (Radiopharmaceutical Chemistry)

SPECT : Tek Foton Emisyonlu Bilgisayarlı Tomografisi (Single Photon Emission Computerized Tomography)

qe : Adsorpsiyon kapasitesi

XRD : X-ışını Difraktrometresi (X-ray Diffraction)

Z : Proton sayısı

γ : Gama ışıması

1

1.GİRİŞ

İlk radyonüklid jeneratörlerin geliştirilmesi ve klinik uygulamalarının başlamasının üzerinden neredeyse 60 yılı aşkın bir süre geçmiştir. Halen kullanılmakta olan jeneratörler arasında ⁹⁹Mo/^99mTc jeneratörleri dünya genelinde büyük ticari başarı yakalamıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde her gün ⁹⁹Mo/^99mTc jeneratörleri ile gerçekleştirilen 30.000'den fazla tarama yapılmaktadır. Dünya genelinde ise yılda 40 milyon dozu aşan tüketimi ile halen nükleer tıbbi görüntülemede en yaygın kullanılan radyoizotop olmaya devam etmektedir (Tucker vd., 1958; Richards, 1960; Schaffer vd., 2015; Vértes vd., 2011).

Geçtiğimiz son 20 yılda Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) ve Tek Foton Emisyonlu Bilgisayarlı Tomografisi (SPECT) teknolojilerinde sağlanan ilerlemeler sayesinde, hastalıkların teşhisi için son derece önemli bir noktaya gelmiştir. PET uygulamaları için yaygın olarak kullanılan flor-18 fluoro-2-deoksi-glikoz’un (18F-FDG) bazı dezavantajlarının bulunması yeni PET radyofarmasötiklerin geliştirilmesine yol açmıştır.

68Ga etiketli radyofarmasötiklerin, özellikle nöroendokrin tümörler gibi belirli tümörlerin tespitinde sağladığı başarı ⁶⁸Ga ile yapılan çalışmaların sayısını arttırmıştır (Saha, 2010).

68Ge/⁶⁸Ga jeneratörler 50 yılı aşkın bir süre önce piyasaya sürülmesine rağmen, ⁶⁸Ga radyofarmasötiklerin son 20 yılda PET’de sağladığı başarı ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratörlere olan talebi arttırmıştır. Bu talep artışında yeni nesil jeneratör çalışmalarında sağlanan ilerlemenin payı büyüktür. Hem ⁹⁹Mo/^99mTc hem de son yıllarda kullanımı yaygınlaşan ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratörlerin çalışma prensipleri benzerdir. Anne radyonüklidin kolona yüklenen adsorban bir malzeme (genellikle inorganik metal oksitler) tarafından adsorbe edilmesi ve oluşan kız radyonüklidin belirli aralıklarla kolondan elüe edilmesi ilkesi ile çalışır. İnorganik adsorbanlar, organik adsorbanlar ile kıyaslandığında yüksek radyasyon dirençleri sayesinde, nükleer teknolojinin değişik alanlarında (kullanılmış yakıt elementlerinden fizyon ürünlerinin ayrılması, yüksek sıcaklıklarda reaktör soğutma suyunun deiyonizasyonu gibi) uzun yıllardır kullanılmaktadır (IAEA, 2019; Girardi vd., 1970). Buna karşılık, inorganik adsorbanların bazı iyonlar için yüksek seçicilikleri olduğu ispatlanmasına rağmen uzun bir süre nötron aktivasyon analizlerindeki radyokimyasal ayrımlar için nadiren kullanılmışlardır. Yıllar içerisinde ayırma teknolojileri üzerine yapılan araştırmalar sonucu, bugün birçok alanda olduğu gibi, radyokimyasal ayırmalarda da inorganik malzemeler başarıyla kullanılmaktadır (Girardi vd.,1970). İnorganik kolon esasına dayalı ticari

2

jeneratörlerde kolon dolgu malzemesi olarak en yaygın kullanılan metal oksitler titanyum dioksit (TiO2) ve kalay dioksit (SnO2)’tir.

Tıbbi uygulamalarda jeneratör elüatlarının radyofarmakopi standartlarını sağlaması gerekmektedir. Bu standartlar, elüatlarda düşük ⁶⁸Ge atılımını (breaktrough) ve düşük metal iyon safsızlığını içerirken, elüatların steril ve apirojenik olması beklenir. Bu özellikler, jeneratörün raf ömrü boyunca sabit kalmalıdır. Radyofarmakopi ölçütlerinin sağlanmasının ilk ve en önemli şartı, anne ve kız radyonüklidin jeneratör kolonunda tam olarak ayrılmasıdır. Ayrıca en küçük elüat hacminde en fazla aktiviteyi sağlayan dar bir elüsyon profili elde edilmesi esastır (Buwa, 2014).

Bu çalışmada ⁶⁸Ge ve ⁶⁸Ga’un jeneratör kolonunda etkili bir ayırım sağlaması için farklı metal oksitlerin (Ti, Sn, Al ve Si oksitler gibi) radyonüklid jeneratör kolonu içinde adsorban olarak kullanımı araştırılmıştır. Bu malzemelerin sentezi, adsorpsiyon davranışlarını, malzemelerin yapısal özellikleri ve radyasyon kararlılıkları incelenmiştir. Pilot çalışma kapsamında ise, aktif ⁶⁸Ge çözeltisi ile jeneratör kolonu olarak kullanılabilme performansları test edilmiştir.

2. LİTERATÜR ÖZETİ

2.1 Radyoaktivite ve Radyoaktif Bozunma

En genel ifadeyle bir elementin kimyasal ve fiziksel özelliklerini taşıyan, bir çekirdek ve bu çekirdeğin etrafında bulunan elektron bulutundan meydana gelen en küçük parçasına atom denir. Atom çekirdeği iki temel parçacıktan, proton ve nötron, oluşmaktadır. Nötronlar yüksüz, proton artı elektrik yüklüdür. Atomdaki proton sayısı (Z) kimyasal elementi tanımlarken, nötron sayısı (N) o elementin izotopunu tanımlar. Bir çekirdeğin kütlesi (A) proton ve nötron sayılarının toplamıdır (A=Z+N). İzotop terimi, proton sayıları aynı nötron sayıları farklı olan aynı elementin farklı kütleye sahip atomlarını ifade etmekte kullanılır.

Aynı elektrik yüküne sahip parçacıklar (proton ve nötronlar kuarklardan meydana geldiği için) arasında oluşan elektromanyetik itme kuvvetine rağmen çekirdeği bir arada tutan güçlü nükleer kuvveti vardır. Kararlı çekirdeklerin proton ve nötron sayıları hemen hemen aynıdır.

Proton sayısı arttıkça nötron sayısı da giderek artar. Parçacıklar arasındaki elektromanyetik kuvvetlerin dengede olmaması, proton bakımından zengin olan çekirdekleri kararsız hale getirir. Bu durumda çekirdekteki nükleonların bağlanma enerjileri ve yapısal düzenlenmeleri bir çekirdeğin kararlılığını belirler. Kararlılığın ölçütü, çekirdeklerin nötron-proton oranıdır

3

(N/Z); kararsız çekirdekler, mümkün olan en yakın kararlı çekirdeğin N/Z oranına ulaşmak için bozunur. Yüklü parçacıkların ve/veya elektromanyetik radyasyon emisyonunun eşlik ettiği kararsız atom çekirdeklerinin kendiliğinden bozunma ve dönüşüm süreci radyoaktivite olarak adlandırılır.

Kararsız çekirdekler, radyoaktif bozunma mekanizmaları (Alfa (α) bozunması, Beta (β) bozunması, Gama (γ) ışıması veya elektron yakalama (electron capture, EC) gibi) ile kararlı hale ulaşırlar. Parçacık emisyonu (α, β bozunması) veya elektron yakalama yoluyla gerçekleşen radyoaktif bozunmalarda radyonüklidin atom numarasını değişirken γ ışıması ile olan bozunmalarda atom numarası değişmez. Radyoaktif bozunma gösteren çekirdeklere radyoaktif çekirdek (radyonüklid) denir.

Radyonüklidlerin bozunması rastgele bir süreçtir ve belirli bir zaman diliminden bahsedilemez. Bu nedenle, yalnızca belirli bir süre boyunca parçalanan ortalama radyonüklid sayısından bahsedilir. Bir radyonüklidin, herhangi bir zamanda birim zamandaki bozunma sayısı (bozunma oranı), dN/dt, o anda mevcut toplam radyoaktif atom sayısı ile orantılıdır.

A = N 1.1

-dN/dt= N 1.2

Eşitlikteki N, radyoaktif atomların sayısıdır ve , radyoaktif atom için birim zaman başına bozunma olasılığı olarak tanımlanan bir bozunma sabitidir. Bozunma hızı, dN/dt, radyoaktivite olarak adlandırılır ve bir radyonüklidin aktivitesi olarak A ile gösterilir. Bu durumda Eşitlik 1.1 gibi yazılabilir. Eşitlik 1.2 ise bir diferansiyel denklemdir ve Eşitlik 1.3 olarak ifade edilir

Nt=N0e^{- t} 1.3

Bu denklemde N0 ve Nt, sırasıyla, t = 0 ve t anındaki radyoaktif atomların sayısıdır. Eşitlik 1.3, herhangi bir radyonüklidin üstel bozunmasını temsil eder. Eşitlik 1.3, radyoaktivite açısından aşağıdaki gibi yazılabilir (Eşitlik 1.4).

At=A0e^-t 1.4

Her radyonüklid, başlangıç aktivitesinin yarıya inmesi için gereken süre olarak tanımlanan bir yarı ömür ile karakterize edilir. Yarı ömür, genellikle, t1/2 ile gösterilir ve her bir

4

radyonüklid için özeldir. Bir radyonüklidin bozunma sabiti, , ile yarılanma ömrü, t1/2,

arasındaki ilişki 1.5 Eşitlik’i ile verilir.

= 0,693/ t1/2 1.5

Aktivite birimi Becquerel (Bq)’dir ve saniyede bir bozunmaya eşittir. Aktifliğin diğer bir birimi Curie (Ci)’dir ve bir gram radyumun aktifliğidir (Eşitlik 1.6-1.7).

1Ci=3,7x10¹⁰ bozunma/s 1.6

1Ci=3,7x10¹⁰ Bq 1.7

Radyoaktif bozunma reaksiyonlarında geçen bir diğer önemli terminoloji anne (mother) ve kız (daughter) radyonüklid ifadesidir. Belirli bir radyoaktif bozunma süreci ile bozunmaya uğrayan ilk çekirdeğe ana çekirdek, ana çekirdeğin radyoaktif bozunması sonucunda oluşan çekirdek ise kız çekirdek olarak adlandırılır (Hodgson vd., 1997; Malley, 2011;

L'Annunziata, 2007).

2.2 Radyonüklid Üretimine Genel Bakış

Bir elementin atomlarını bir diğer elementin atomlarına dönüştürmek, radyonüklid üretiminin en önemli başarısıdır. Yöntem, çekirdekteki (hedef malzeme) proton ve/veya nötron sayısının değiştirilmesini içerir. Örneğin, partikül emisyonu olmadan bir nötron eklendiğinde son çekirdek hedef çekirdek ile aynı kimyasal özelliklere sahiptir. Ancak, hedef çekirdek yüklü bir parçacıkla bombardımana tutulursa, ortaya çıkan çekirdek farklı bir element olacaktır. Birkaç parametreye bağlı olarak bir hedefin maruz kaldığı nükleer reaksiyon türleri farklı olabilir. Bu parametreler bombardıman partikülünün tipini, çekirdeğin bağlanma enerjisini ve demet enerjisini içerir. Tıp ve endüstride kullanılan radyonüklidler çeşitli yollarla üretilebilir. Üretim yöntemleri reaktörler, hızlandırıcılar ve radyonüklid jeneratörleri olmak üzere üç ana başlıkta toplanabilir. Reaktörlerde nükleer reaksiyonlar nötronlarla başlatılır. Nötron bombardımanları, genellikle, bir nükleer reaktör içindeki yoğun nötron akışında gerçekleştirilir. Nötron ve yüklü parçacık reaksiyonları (n, γ), (n, fisyon) ve (n, p veya n, α) reaksiyonlarıdır.

Dünya genelinde, siklotron, reaktör, nötron jeneratörleri ve lineer hızlandırıcılarda yapay olarak 2700'den fazla radyonüklid üretilmiştir. Bu tez kapsamında radyonüklidlerin siklotron ve özellikle radyonüklid jeneratörler kullanılarak üretilmesi üzerinde durulacaktır (IAEA, 2010; Qaim, 2010; IAEA, 2013).

5

2.2.1 Siklotronlar kullanarak radyonüklidlerin üretimi

Parçacık hızlandırıcılar ve özellikle, siklotronlar 1935'ten II. Dünya Savaşı'nın sonuna kadar olan yıllarda radyoizotopların üretilmesinde oldukça önemli bir yer tutmuştur. İkinci Dünya Savaşı’nı takip eden yıllarda, nükleer reaktörlerin sayısının artmasıyla, radyoaktif elementleri üretmek için reaktörlerin kullanılması yaygınlaşırken hızlandırıcıların kullanımı azalmıştr. Sonraki yıllarda radyoizleyicilerin kullanıldığı teknikler yaygınlaştıkça, reaktörlerde üretilen radyonüklidler artan talebi tam olarak karşılayamıştır. Sonuç olarak hem endüstride hem de tıpta kullanılabilecek yeni radyoizotoplar üretmek için hızlandırıcılara duyulan ihtiyaç artmıştır (IAEA, 2003; IAEA, 2009).

Özellikle, siklotronlarla üretilen radyonüklidlerin ve bunlardan üretilen radyofarmasötiklerin temel tıbbi araştırmalarda, hastalık teşhisinde ve radyoterapide göstermiş olduğu başarı insanlık açısından son derece önemlidir. Halen dünya genelinde 1300'den fazla siklotron tesisi vardır ve bu sayı her yıl artmaktadır. Birçok küçük siklotronlar hastanelerde kurulmuş ve hastanelerde doğrudan kullanım için çok yüksek spesifik aktivitelere sahip kısa ömürlü radyonüklidlerin hazırlanması mümkün olmuştur.

Hızlandırıcılarda üretilen radyonüklidlerin en büyük avantajı, ilgilenilen birincil radyonüklidin genellikle hedeften farklı bir element olması ve böylece hedef malzemeden kimyasal olarak ayrılabilmesidir. Bu ayırma, yüksek spesifik aktiviteye sahip bir ürün elde edilmesini mümkün kılar.

Siklotronlar, maksimum hızlanma enerjilerine, hızlandırılmış parçacıkların tipine ve nihai radyonüklid ürünün tipine göre sınıflandırılabilir. Diğer bir sınıflandırma, negatif iyon veya pozitif iyon makineleri olarak yapılan sınıflandırmalardır ve hızlandırılmış yükün türünü ifade eder. Çeşitli hızlandırıcı türleri, farklı enerjilerde çeşitli demetleri (projectile) uygulama imkânı verir. En sık kullanılan demetler protonlar, döteronlar ve α-parçacıklarıdır.

Tüm siklotronların temel özellikleri aynıdır. İyonları üretmek için bir iyon kaynağı, onları hızlandırmak için bir hızlandırma odası ve iyonları dairesel bir yol üzerinde tutmak için bir mıknatıs vardır.

Siklotronların teknolojisi son yıllarda önemli ölçüde gelişmiştir. Ticari olarak üretilen siklotronlar oldukça kompakt, sağlam makinelerdir, bilgisayar kontrolleri kullanılarak nispeten kolay çalıştırılır. Siklotron ile üretilen radyonüklidlerin önemli bir avantajı, ürünün hedeften farklı bir element olması nedeniyle (p, xn) ve (p, α) reaksiyonları ile yüksek spesifik

6

aktiviteye sahip radyonüklidlerin üretilmesinin mümkün olmasıdır. Bir diğer önemli avantaj, nötron reaksiyonlarına kıyasla yüklü parçacık reaksiyonlarından daha az radyoaktif atık üretilmesidir. Yüklü parçacık reaksiyonlarının dezavantajı ise bazı durumlarda zenginleştirilmiş bir hedef malzeme kullanılmasının gerekliliğidir. Yüklü parçacık ve nötron reaksiyonları birbirini tamamlayıcıdır. Yüklü parçacık reaksiyonları protonca zengin radyonüklidlerin oluşumuna neden olurken, nötronla uyarılan reaksiyonlar nötronca zengin radyonüklidlerin oluşumuna yol açar. Bazı durumlarda, hedef malzeme seçimine bağlı olarak, belirli bir radyonüklid her iki yoldan da üretilebilir (IAEA, 2021).

2.2.2 Radyonüklid jeneratörleri ile radyonüklidlerin üretimi

Genel olarak radyonüklid jeneratörleri, herhangi bir reaktör veya hızlandırıcı tesisinin bulunmadığı veya buralara erişimin olmadığı durumlarda uygun radyonüklidlerin üretilmesine imkân sağlayan sistemlerdir. Daha özel bir tanımlama ile radyonüklid jeneratör, bir annenin bozunmasıyla oluşan kız radyonüklidin sahip olduğu radyonüklid özellikleriyle (bozunma türü, yarılanma ömrü ve kimyasal özellik), yüksek radyokimyasal saflıkta ve yüksek verimde radyokimyasal olarak ayrılmasını sağlayan bir cihazdır. Ayrılma prensibi, uzun ömürlü anne radyonüklid ile kısa ömürlü kız radyonüklid arasındaki bozunma-büyüme (decay-growth) ilişkisine dayanır. Kız radyonüklid anne radyonüklid birbirinden farklı kimyasal elementlerdir ve bu nedenle anneden farklı kimyasal ve fiziksel özellikler sergileyecektir. Anne ve kızı radyonüklidler arasındaki bu farklılıklar, kız radyonüklidin kimyasal veya fiziksel yollarla jeneratörden ayrılabilmesine imkân verir. Kız radyonüklidin jeneratörden uygun yollarla bir çözelti ile alınması işlemine ‘elüsyon’ işlemi, jeneratörden ayrılan kız radyonüklide de ‘elüat’ denir. Radyonüklid jeneratör terminolojisinde jeneratör

‘inek (cow)’, elüsyon işlemi ise ‘inek sağımı (milked)’ olarak adlandırılır (Davids, 2017).

Jeneratör içerisinde anne ve kız radyonüklid arasında bir radyoaktif denge durumu mevcuttur. Denge hali, anne ve kız çekirdeklerinin her ikisinin de radyoaktif ve kız radyonüklidin yarı ömrünün anne radyonüklidin ömründen daha kısa olması durumda söz konusudur. Kızın yarılanma ömrü ebeveynin yarılanma ömrünü aşarsa, dengeye asla ulaşılamaz. İki tip denge hali vardır;

- Seküler (Secular) denge - Geçiçi (Transient) denge

7

Seküler denge; anne radyonüklidin fiziksel yarı ömrünün kız radyonüklidin fiziksel yarı ömründen çok büyük olduğu durumda söz konusudur. Örneğin; ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga arasındaki dengede, ⁶⁸Ge'un yarı ömrünün ⁶⁸Ga'un yarı ömründen 100 kat daha uzun olması nedeniyle seküler denge söz konusudur (Şekil 2.1). Seküler denge oluştuğunda, elüsyondan 14 saat sonra radyonüklidler eşit radyoaktivitelere (%) sahiptir. Bununla birlikte, elüsyondan 68 dakika sonra ulaşılabilecek maksimum radyoaktivitenin %50'si birikmiştir ve 4 saat sonra bu oran %91'in üzerine çıkar. Şekil 2.1, ⁶⁸Ge’un teorik olarak bozunmasını yeşil çizgi ve

68Ga birikimini ise kırmızı çizgi temsil eder. Jeneratör sistemlerinde ise ⁶⁸Ga geri kazanımı daha azdır ve elüsyon işlemi sırasında elde edilen ⁶⁸Ga'un seküler dengede beklenen teorik değere oranı elüsyon verimliliği olarak tanımlanır (Şekil 2.1, siyah çizgi) (Velikyan, 2015).

68Ge---⁶⁸Ga 270,95 gün 67,83 dakika Şekil 2.1. ⁶⁸Ge bozunması ve ⁶⁸Ga oluşumunda seküler denge

(Velikyan, 2015)

Transient denge; anne radyonüklidin yarı ömrünün kız radyonüklitten yaklaşık 10 kat kadar büyük olduğunda ulaşılan bir durumdur. Bu tip bir denge durumunun söz konusu olduğu jeneratörlere klasik bir örnek olarak ⁹⁹Mo/^99mTc jeneratörü verilebilir.

99Mo ---^99mTc 66,02 saat 6,02 saat

Kız radyonüklid jeneratörden sağıldıktan (elüe edildikten) sonra, jeneratör içerisinde anne aktivitesi ile tekrar dengeye ulaşana kadar kız aktivitesinde bir artış olur.

8

Bu bozunma ve büyüme, jeneratör içerisindeki anne radyonüklidin aktivitesinin yeterli olduğu ve elüsyon çözeltisi içerisinde anne atılımı kabul edilebilir sınırlar içinde kaldığı sürece devam ettirilebilir. Bu nedenle, bir radyonüklid jeneratörünün faydalı raf ömrü, esas olarak annenin yarı ömrüne ve jeneratör bileşenlerinin (kolon ve kolonun giriş ve çıkışında kullanılan filtre) radyasyon direncine bağlıdır.

Tam ve yüksek verimde bir ayırma olması için kız radyonüklidin kimyasal özelliklerinin anne radyonüklidden belirgin şekilde farklı olması gerekir. Anne ve kız radyonüklidin ayrılmasında farklı teknikler kullanılabilir. Bunlardan bazıları;

• kolon kromatografi

• sıvı-sıvı ekstraksiyonu

• gaz kromatografisi

• damıtma veya süblimasyon ile ayırma

• kimyasal çöktürme

• elektrokimyasal ayırma

sayılabilir (Rösch ve Knapp, 2003). Tablo 2.1‘de 1960’lı yıllardan günümüze kadar tıbbi kullanım amaçlı radyonüklid jeneratörlerin tarihsel gelişimi özetlenmiştir. Anne ve kız radyonüklidin ayrılmasında en yaygın olarak kullanılan kolon tekniği ve bu teknikte kullanılan kolon dolgu maddelerinin sentezi, karakterizasyonu ve uygulaması bu tezin konusunu oluşturduğu için ileriki bölümlerde daha detaylı verilecektir.

Tablo 2.1. ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga radyonüklid jeneratörlerin tarihsel gelişimi

Yıllar Jeneratör tipi Sonuç

1960-1970

Sıvı-sıvı ekstraksiyon Radyokimyasal ayırma için uzun zaman gerekir ve hastane kullanımına uygun değildir.

1970-2000

Al2O3 kullanıldığı kolon sistemi

Bu sistem, uygun ve ekonomik bir ⁶⁸Ga- EDTA kaynağı olarak kullanılmıştır; klinik kullanım, özellikle beyin tümörlerinin artan kan akışını ölçmek için sınırlıdır.

2000 sonrası

TiO2, ZrO2, CeO2, SnO2

veya organik reçinelerin kullanıldığı kolon sistemleri

68Ga, %70 ila %80 elüsyon verimleri ile iyonik bir formda mevcuttur; ⁶⁸Ge atılımı hala

%0,01-0,001 aralığındadır.

9

İdeal bir radyonüklid jeneratör aşağıdaki özelliklere sahip olmalıdır (Buwa, 2014; IAEA, 2005);

• Kız radyonüklidin sahip olduğu kimyasal ve/veya fiziksel özellikleri anneninkinden farklı olmalıdır. Bu özellik, kız rayonüklidin anne radyonüklidden kolaylıkla ayrılması sağlar.

• Uygun kimyasal veya fiziksel teknikler ile kız radyonüklidin anne radyonüklidden ayrılması kolay ve verimli olmalıdır.

• Radyasyona maruz kalma olasılığını en aza indirmek için jeneratörün kullanımında en az seviyede operatör (insan) müdahalesine ihtiyaç duyulmalıdır.

• Radyoizleyici çalışmalarında kullanılan jeneratörlerde kız radyonüklid kısa ömürlü olmalı, kolaylıkla etiketlenmeli ve Gama yayıcı olmalıdır. Ayrıca, yüksek Gama dallanma (branching) oranına sahip bir Gama yayıcı olması arzu edilir.

• Kız radyonüklidin elüsyon verimi ve saflığı kabul edilebilir aralık içinde olmalıdır.

• Anne radyonüklidin fiziksel yarılanma ömrü, jeneratörün raf ömrünün uzun ve maliyetinin ekonomik olması için yeterince uzun olmalıdır.

• Jeneratörde kullanılan malzemeler radyasyona dayanıklı olmalıdır.

• Jeneratörün zırhlanması, yüklenmesi ve ulusal sınırların ötesine taşınması basit olmalıdır.

2.2.3 Radyonüklidlerin kullanım alanları

Radyonüklidler radyoizleyiciler, görüntüleme (imaging) ve radyoterapi alanlarında kullanılır. Radyoizleyiciler endüstride süreçleri optimize etmek, sorunları çözmek, ürün kalitesini iyileştirmek, enerji tasarrufu yapmak ve kirliliği azaltmak için kullanılmaktadır.

Nükleer tıp uygulamalarının başlangıcı 1930'lara kadar gitse de 1950'lerde Amerikalı mühendis Hal Anger tarafından Gama sintilasyon kamerasının icadı, nükleer tıbbi görüntülemede (PET ve SPECT) büyük ilerlemeler sağlamış ve radyoizotopların tıpta kullanımını hızla artmıştır. Elde edilen bu görüntü ile sadece fonksiyonel anormalliklerin saptanması veya tümörlerin erken görüntülenmesi gibi tanı amaçları için değil, aynı zamanda tedavi içinde kullanılmaktadır (IAEA, 2010).

10

Birçok anne/kız radyonüklid çifti jeneratör sistemlerinde kullanılmış olsa da halen birkaç jeneratör rutin klinik ve araştırma amaçlı kullanımda ticari başarı sağlamıştır. Klinik uygulamalar için en yaygın olarak kullanılan radyonüklid jeneratör, yüksek radyokimyasal verimlerin elde edilmesi, radyonüklidin sahip olduğu özellikler ve kullanım kolaylığı nedeniyle ⁹⁹Mo/^99mTc jeneratör sistemidir. ⁹⁹Mo/^99mTc gibi anne radyonüklidin reaktörde üretildiği ⁹⁰Sr/⁹⁰Y ve ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re jeneratör sistemleri ve anne radyonüklidin siklotronda üretildiği ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga ve ⁸²Sr/⁸²Rb jeneratörleri vardır. Tablo 2.2’de, anne radyonüklidin yarı ömrünün üç veya daha fazla gün olduğu radyonüklid jeneratör sistemleri listelenmiştir.

11

Tablo 2.2. Farklı uygulamalarda kullanılan anne/kız radyonüklid çiftleri (T½, anne> 3 gün)

Anne Rayonüklid Kız Radyonüklid

Jeneratör Sistemleri

T_1/2 Üretim Yöntemi Radyoaktif Bozunma

T_1/2 Radyoaktif Bozunma

Kullanım Alanı

42Ar / ⁴²K 32,9 yıl Reaktör/ Nötron Yakalama

β^- 12,36 saat β^- Kimya

44Ti /⁴⁴Sc 47,3 yıl Hızlandırıcı EY 3,93 saat β⁺ PET

52Fe /^52mMn 8,28 saat Hızlandırıcı β⁺ 21,1 dakika β⁺ PET

68Ge/⁶⁸Ga 270,95 gün Hızlandırıcı EC 67,83 dakika β⁺ PET

72Se /⁷²As 8,4 gün Hızlandırıcı EC 1,08 saat β⁺ PET

90Sr /⁹⁰Y 28,5 yıl Reaktör/ Fizyon Ürünü

β^- 2,67 gün β^- ERT

99Mo/^99mTc 66,02 saat Reaktör β^- 6,02 saat  SPECT

109Cd/^109mA g

1267 yıl Hızlandırıcı EC 39,6 saniye  FPRNA

140Ba/¹⁴⁰La 12,75 gün Hızlandırıcı β^- 1,68 gün  Kimya, RPC

134Ce/¹³⁴La 3,16 gün Hızlandırıcı EC 6,4 dakika β⁺ PET

144Ce/¹⁴⁴Pr 284,9 gün Reaktör/ Nötron Yakalama

β^- 17,3 dakika  Kimya

172Hf/¹⁷²Lu 1,87 yıl Hızlandırıcı EC 6,70 gün  Kimya

188W/¹⁸⁸Re 69,4 gün Reaktör β^- 16,98 saat β^- ERT

191Os/^191mIr 15,4 gün Reaktör β^- 4,94 saniye  FPRNA

:Gama Bozunması β:Beta; Bozunması EC: Elektron Yakalama (Elektron Capture); ERT: Endoradyoterapi (Endoradiotherapy); FPRNA: İlk Geçiş Radyonüklid Anjiyografi (First Pass Radionuclide Angiography), PET: Pozitron Emisyon Tomografisi (Positron Emission Tomography); RPC: Radyofarmasötik Kimya (Radiopharmaceutical Chemistry); SPECT: Tek Foton Emisyonlu Bilgisayarlı Tomografisi (Single Photon Emission Computerized Tomography) (IAEA, 2010)

12

2.3

⁶⁸

Ge/

⁶⁸

Ga Jeneratörleri

68Ge/⁶⁸Ga jeneratörü ilk olarak 1960 yılında Gleason tarafından tanımlanmıştır (Gleason, 1960). Gleason, ⁶⁸Ga'un ⁶⁸Ge'dan ayrılması için ‘sıvı-sıvı ekstraksiyon’ (siklohekzan içerisinde asetil aseton) yöntemini kullanmıştır. 1961 yılında Green ve Tucker, katı faz iyon değişimi ekstraksiyon yöntemi ile Al2O3 doldurulmuş kolona ⁶⁸Ge çözeltisi tutturarak oluşan

68Ga’u EDTA (etilendiamintetraasetik asit) çözeltisi ile elüe etmişlerdir (Greene ve Tucker, 1961). Daha sonraki çalışmalarda farklı kolon dolgu maddeleri kullanılarak benzer çalışmalar gerçekleştirilmiş ancak jeneratör ürünü olarak çıkan kararlı ⁶⁸Ga-EDTA kompleksinin kimyasal olarak parçalanmasının zorluğu radyofarmasotik ajanlara ⁶⁸Ga’un bağlanmasını engellemiş bu da uygulamada yeni radyofarmasötiklerin geliştirilmesini zorlaştırmıştır (Yano ve Anger, 1964). ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratörleri 50 yılı aşkın bir süre önce piyasaya sürülmesine rağmen, ⁶⁸Ga radyofarmasötiklerin son yıllarda kullanımının yaygınlaşmasında en önemli faktörlerden birisi de jeneratör tasarımlarındaki ilerlemeler olmuştur. ⁶⁸Ga'un GaCl3 olarak elüe edilmesini sağlayan bu yeni nesil jeneratörler, kritik kirlilik sorunlarını çözmüş ve jeneratörlerin ticari olarak yaygınlaşmasını sağlamıştır. Ticari jeneratörlerin sayısının artması, ⁶⁸Ga radyofarmasötik üretimine yönelik çalışmaların artmasını teşvik etmiş, Galyum kimyası (Galyum şelat yapıları) çalışmalarını hızlandırmıştır. 30 yıllık araştırmaların sonucunda biyolojik hedefler için yüksek seçiciliğe/afinite (özellikle peptit bazlı ⁶⁸Ga bileşikleri) radyofarmasötikler geliştirilmiştir.

68Ga kimyası ve radyofarmasötiklerdeki gelişmeler, çeşitli tümörlerin tedavisinde kullanılan

177Lu gibi radyoterapi izotopları ile uyumlu peptitlerin ve diğer moleküllerin geliştirilmesine katkı sağlamıştır. ⁶⁸Ga ile bağlanabilen aynı şelat yapılarının radyoterapide kullanılan ¹⁷⁷Lu,

225Ac, vb. izotoplar ile de kullanabilmesi hem tanıma hem de terapi amaçlı onkolojik uygulamaları mümkün kılmıştır (Buwa, 2014).

2.3.1

⁶⁸

Ge ve

⁶⁸

Ga’un nükleer bozunma özellikleri ve

⁶⁸

Ge üretimi

Pozitron yayıcı ⁶⁸Ga'un ebeveyni olan ⁶⁸Ge, yaygın olarak ⁶⁹Ga (p, 2n) ⁶⁸Ge nükleer reaksiyonu yoluyla üretilir.

31𝐺𝑎

69 + 𝑝₁¹ → ₃₂⁶⁸𝐺𝑒+ 2 𝑛₀¹

13

Anne radyonüklid ⁶⁸Ge (t1/2 =270,95 gün) elektron yakalama (EC) ile %100 bozunarak kısa ömürlü kız radyonüklid ⁶⁸Ga'a (t1/2 = 67,83 dk) ⁶⁸Ga ise kararlı ⁶⁸Zn’ya bozunur. ⁶⁸Ga bir pozitron yayıcıdır, ⁶⁸Ge'un kendisi önemli bir foton radyasyonu yaymaz (Şekil 2.2).

Şekil 2.2. ⁶⁸Ge ve ⁶⁸Ga’un nükleer bozunma özellikleri

(IAEA, 2010)

68Ge, yüklü parçacıkların kullanıldığı parçacık hızlandırıcılarda bir dizi nükleer reaksiyon yolu yoluyla üretilebilir. En ilgili prosesler, kullanılan partikül tipine göre kategorize edilerek Tablo 2.3'te listelenmiştir. Reaksiyon yolları, Şekil 2.3'te ve Şekil 2.4'te şematik olarak gösterilmektedir.

Tablo 2.3. ⁶⁸Ge üretimindeki nükleer reaksiyonlar ve hedef çekirdekleri Parçacık Nükleer Reaksiyon Hedef Çekirdek

Proton (p, 2n) ⁶⁹Ga

Proton (p, xn), x=2,4 ^natGa(69,71Ga)

Proton (p, pxn) ^natGe

Proton (p, xnyp) y=2,4,6.. ⁷⁵As, ^79,81Br, ^85,87Rb

Döteron (d,3n) ⁶⁹Ga

Helyum-4 (α, 2n) ⁶⁶Zn

Helyum-3 (³He, xn) x=1,2,3 ^66,67,68Zn

(IAEA, 2010)

14

Şekil 2.3. ⁶⁹Ga (p, 2n), ^natGa (p, xn) ve ⁶⁶Zn (α, 2n) süreçlerin göstergesi

Şekil 2.4. Ge hedefleri üzerindeki (p,pxn) reaksiyon süreçleri

(IAEA, 2010)

68Ge, çeşitli hedef malzemeler kullanılarak üretilebilir. Örnek olarak, doğal Ga2O(Ga+Ga2O3) (Naidoo vd., 2002), elektrokimyasal olarak Ga4Ni veya Ga/Ag kaplanmış hedefler (Loc’h vd., 1980; Cheng vd., 2000) ve niyobyum kapsül içinde metalik galyum (Meinkin vd., 2005) hedef olarak kullanılabilir. Işınlanmış hedefler asit içinde çözülür.

Çözünmüş radyoaktif karışım daha sonra bir seri radyokimyasal ayırma ve saflaştırma sürecinden geçtikten sonra saf ⁶⁸Ge jeneratör kolonuna yüklenir. ⁶⁸Ge üretimin yapıldığı dünyadaki farklı hızlandırıcı merkezlerinde kullanılan ve literatürde yer alan üretim parametreleri Tablo 2.4’te özetlenmiştir. TENMAK-NÜKEN bünyesinde yürütülen ve bu tez çalışmasının da bir parçasını oluşturduğu ‘⁶⁸Ga üretimi için ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga Radyonüklid Jeneratör Tasarımı ve Prototip Yapımı’ projesi kapsamında ⁶⁸Ge üretimi yapılarak NÜKEN Proton Hızlandırıcı Tesisi’de ⁶⁸Ge üretimi yapılabilen dünyadaki belli başlı hızlandırıcı merkezleri arasına girebilir.

15

Tablo 2.4. ⁶⁸Ge üretimi için ışınlama parametreleri ve hızlandırıcı merkezleri Hızlandırıcı

Merkezleri Hedef

Işınlama Parametreleri Ürün Aktivitesi Ep

(MeV)

Süre (saat)

I (µA)

Güç (mAh)

A (GBq)

Verim (Ci/Ah) Cyclotron Co.

Ltd. (Obninsk) Ga4Ni-Cu 23 120-240

iThemba Laboratuvarları

Ga2O-Al 36 37 16,6

Ga-Nb

2-34 65 15,1

Brookhaven Ulusal Laboratuvarı

Ga-Nb 30 640 85 33-51

Los Alamos Ulusal Laboratuvarı

Ga-Ni 60 192 125 70 32

Nükleer Fizik Enstitüsü, Kazakistan

Ga-Ni 30 40 12,4

Nükleer Araştırma Enstitüsü, Moskova

Ga 50-15 250 18,5 9,2

(IAEA, 2010)

2.3.2 Kolon esaslı ayırma prensibine dayanan radyonüklid jeneratörler

Anne ve kız radyonüklidlerin ayrılmasınde en yaygın uygulanan yöntem, anne radyonüklidin bir kolon içerisinde bulunan sabit bir faz (dolgu malzemesi) üzerine tutturulması ve anne kolon içinde kalırken zaman içerisinde oluşan kız radyonüklidin kolondan belli bir miktar elüsyon çözeltisiyle seçici olarak alınmasıdır (Şekil 2.5).

16

Şekil 2.5. Kolon esasına dayanan radyonüklid jeneratör prensibi ve ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratörünün şematik gösterimi

(Buwa, 2014) (IAEA, 2010)

Kolon esasına dayalı radyonüklid jeneratörler arasında nükleer tıpta en yaygın kullanılan

99Mo/^99mTc radyonüklid jeneratörüdür ve ⁹⁹Mo/^99mTc jeneratörleri dünya genelinde nükleer tıpta kullanılan jeneratörlerin yaklaşık olarak %80’nine karşılık gelmektedir. Anne radyonüklid olan ⁹⁹Mo yaklaşık 66,02 saatlik bir yarı ömre sahiptir. Bu radyonüklid, nötron aktivasyon veya fizyon reaksiyonuyla reaktörlerde üretilir ve kimyasal olarak kolon içerisindeki Al2O3(alümina) üzerine adsorbe edilebilir. ⁹⁹Mo farklı birkaç beta (β^-) parçacık geçişiyle yarı kararlı ^99mTc’e (%87,5) ve ⁹⁹Tc (%12,5) üretirken, ^99mTc izomerik geçişle 140.5 keV’da Gama ışını yayarak 6,02 saat yarı ömre sahip ⁹⁹Tc’a bozunur (Pijarowska- Kruszyna vd., 2021).

𝑀𝑜⁹⁹ → 𝑇𝑐^99𝑚 → 𝑇𝑐⁹⁹+ γ

Kolon esasına dayanan bir ⁹⁹Mo/^99mTc jeneratörü Şekil 2.6’da ayrıntılı olarak görülmektedir.

17 Şekil 2.6. ⁹⁹Mo/^99mTc jeneratörü

(Pijarowska-Kruszyna vd., 2021)

Radyonüklid jeneratörlerinde hem organik hem de inorganik esaslı kolon destek maddesi kullanılır. En yaygın kullanılan organik adsorbanlar, SO3H^- ve N(CH3)3Cl^- gibi iyonojenik gruplara sahip stiren-divinilbenzen kopolimerine esaslı katyon ve anyon değiştirici malzemelerdir. Radyonüklid jeneratör teknolojisinde kullanılan adsorbanların yüksek kimyasal ayırma özgünlüğü gerekliliğine ek olarak, eşit derecede hem yüksek radyasyon direnci hem de kimyasal kararlılığa sahip olmaları gerekir (Bao ve Song, 1996). Bir ⁶⁸Ga jeneratöründe kullanılan adsorban malzemenin, ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga çiftinden açığa çıkan pozitron ve Gama radyasyonu nedeniyle, jeneratörün tüm kullanım ömrü boyunca yüksek radyasyon dozuna karşı oldukça dirençli olması gerekir. Bu nedenle, organik adsorban kullanımı çok uygun değildir (Neirinckx vd., 1982; Nakayama vd., 2003; Schuhmacher ve Maier-Borst, 1981).

Hidrate amorf yapıya sahip inorganik adsorbanlarında fiziksel ve kimyasal açıdan bazı dezavantajları vardır. Zayıf fiziksel kararlılık, adsorban partiküllerinin kolay kırılmasına ve kolon içerisindeki sıvı akışının engellenmesine neden olur. Zayıf kimyasal kararlılık ise, metal iyonlarının dolgu malzemesinden elüe edilen ürüne sızmasına ve ürünün kontamine olmasına neden olur. Amorf inorganik adsorbanların bu dezavantajlarından kaçınmak için kristal yapıda metal oksit temelli yeni adsorbanların geliştirilmesi gerekir (Dash ve Chakravarty, 2017)

Radyokimyasal ayırmaların en önemli parametresi olan kolonlar, jeneratör tasarımlarındaki en zor kısmıdır. Örneğin, ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratörlerinde ⁶⁸Ga’un daha sonradan radyoetiketleme

18

kimyasının (radiolabelling chemistry) gerçekleştirilebilmesi için uygun ⁶⁸Ga katyonik çözeltisinin elde edilmesi gereklidir. Ga³⁺ ya hidrate sulu kompleksleri şeklinde ya da katyonik formda bulunmalıdır (Rösch, 2012). Galyum katyonik formu (Ga³⁺) 0-2 pH (0,01- 1,0 N HCl) aralığında HCl asit ile elüe edilebilir. Bu nedenle bu pH aralığında etkin bir ayırma için germanyumu kuvvetli olarak adsorbe edecek adsorbanların kolonda kullanılması gerekir. Alümina (Al2O3), kalay oksit (SnO2), titanyum oksit (TiO2), seryum oksit (Ce2O), zirkonyum oksit (ZrO2) en çok araştırma yapılan metal oksitler (MeO2) arasındadır (Aardaneh ve van der Walt, 2006; Romero ve Morcillo, 2017). Adsorban olarak kullanılan malzemelerin sahip olması gereken özellikleri Şekil 2.7’de verilmiştir (Dash ve Chakravarty, 2017)

Şekil 2.7. Nükleer tıpta kullanım için radyonüklid jeneratörlerinin hazırlanmasına yönelik sorbetlerin sağlaması gereken özellikler

(Dash ve Chakravarty, 2017)

Son yıllarda yeni adsorban malzemeleri geliştirmek için yapılan çalışmalarda olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Bunlar arasında bazı nanomalzemeler (1-100 nm arasında boyutlarda) potansiyel yeni nesil adsorbanlar olarak kolon çalışmalarında denenmiştir.

Bunlar arasında CeO2-PAN ve t-ZrO2'nin ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratörlerinin hazırlanması için en umut verici olanlarıdır. CeO2-PAN, t-ZrO2’e göre ⁶⁸Ge iyonları için olağanüstü seçiciliği nedeniyle daha kapsamlı olarak incelenmiştir (Dash ve Chakravarty, 2017). Ce (IV), Zr (IV) ve SnO2 tabanlı kompozit nano malzemelerinin geliştirilmesi yönünde kapsamlı çalışmalar halen devam etmektedir. Tablo 2.5’de kullanılan organik ve inorganik dolgu malzemeleri listelenmiştir.

19

Tablo 2.5. ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga jeneratöründe kullanılan örnek dolgu malzemesi ve elüatları İnorganik

Dolgu Malzemeleri Elüat

Al2O3a 0,1 M HCl

0,1 M NaOH

Al(OH)3 ve Fe(OH)3b 1 M HCl

SnO2c

1 M HCl TiO2d

0,1 M HCl CeO2e

0,01M HCl ZrO2f

Nano-Zirkonyum^g

NH₄OH 0,01M HCl Organik

Dolgu Malzemeleri Elüat

Pirogallol-Formaldehit^h Seyreltik Hidroflorik asit

Nanoseryum-Poliakrilonitrilⁱ 0,01 M HCl

Organik Makrogözenekli Kopolimer^j

Asetik Asit Sitrik Asit Fosforik Asit

a; (Greene ve Tucker, 1961; Egamediev vd., 2000), b; (Kopecký vd., 1973; Kopecký ve Mudrová, 1974; Ambe, 1987), c;

(Loc’h vd., 1980; McElvany vd., 1984; Tang vd., 1997; Cheng vd., 2000; Aardaneh ve van der Walt, 2006; de Blois vd., 2011; Fazaeli vd., 2012), d;(Razbash, 2003; Meyer vd., 2004; Asti vd., 2008; Ocak vd., 2010; Petrik vd., 2011), e; (Dash ve Chakravarty, 2017), f; (Buwa, 2014; Malyshev ve Smirnov, 1975), g; (Chakravarty vd., 2011), h; (Schuhmacher ve Maier-Borst, 1981), i; (Chakravarty vd., 2010), j;( (Nakayama vd., 2003)

20

2.3.3 Ticari

⁶⁸

Ge/

⁶⁸

Ga jeneratörlerinde mevcut durum

Piyasada bulunan jeneratörlerin özellikleri Tablo 2.6'da verilmiştir.

Tablo 2.6. Piyasada bulunan jeneratörlerin özellikleri

Cyclotron Co. Ltd.

(Obninsk)

Eckert &

Ziegler (GalliaPharm)

iThemba LABS

ITG GmbH

IRE Elit (Galli Eo)

Pars Isotope

PARS GalluGEN Dolgu

malzemesi TiO2 TiO2 SnO2

SiO2

organik Belirtilmemiş TiO2

Elüent 0,1 M HCl 0,1 M HCl 0,6 M HCl 0,05 M

HCl 0,1 M HCl 0,6 M HCl Ga⁶⁸

elüsyon verimi

>80 >70 >80 >80 >65 >50

Ge atılımı

(%) < 5 × 10^–3 3–5 × 10^–3 < 2 × 10^–3 < 5 × 10^–3 < 1 × 10^–3 < 2 × 10^–5 Elüat

hacmi 5 ml 5 ml 6 ml 4 ml 1,1 ml -

Metal safsızlık

(ppm)

< 2 1–10 1–20 < 0,2 < 1 < 1

(Romero vd., 2020; Davids, 2017)