Prof. Dr. Volkan Korten

FEN - Vaka

Prof. Dr. Volkan Korten

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikro. ABD.

SC, 62 y’da kadın hasta

• Temmuz 2013 - çok sayıda servikal LAP

• Ağustos 2013 - öksürük, sarı-yeşil renkli balgam ve nefes darlığı şikayetlerinin gelişmesi üzerine MÜTF acil servisine başvurmuş – BK: 55.000, PY’da % 79 blast

• Sefepim + cipro verilmiş

• AML-M5 4-9-2013 3 + 7 kemoterapisi

• Kasım – 2013 1. kür yüksek doz ARA-C – 15.günde

febril nötropeni – empirik Pip/tazo + amikasin – idrar

kültürü ESBL (+) E.coli – meropeneme geçilmiş

2. Doz Ara-C

• 14 Ocak 2014’de başlanmış

• 31 Ocak’ta febril nötropeni

• Empirik tedavi ne verelim ?

Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93

1826

G ^UIDELINE A ^RTICLE

haematologica | 2013; 98(12)

Introduction

Hematology patients and hematopoietic stem cell trans- plant (HSCT) recipients undergoing intensive myelosuppres- sive or immunosuppressive treatment are at high risk for severe, life-threatening, bacterial infections. Thirteen to 60%

of HSCT recipients develop bloodstream infection (BSI), w hich are associated w ith 12-42% mortality.^1-6 Although the prevalence and pattern of resistance varies among centers and countries, there is a grow ing problem of resistance to antibi- otics w orldw ide, including in onco-hematologic and HSCT patients (M . M ikulska et al., 2013, submitted for publication).

Grow ing resistance to standard antibiotics leads to increased use of broad-spectrum regimens, including car- bapenems and combinations, w ith consequent collateral damage, including the selection of carbapenem- and multi- drug resistant (M DR) pathogens, predisposition to fungal infections and Clostridium difficile- associated diarrhea.

Building recommendations for empirical therapy in this era

of grow ing resistance is challenging. Of special concern is the emergence of carbapenem-resistant Gram-negative bacteria, against w hich there are very few treatment alternatives, often just tigecycline, colistin, gentamicin and fosfomycin,⁷ w hich all have efficacy, resistance and/or toxicity issues. Emerging resistance in Gram-positive pathogens is also w orrying, although there are more new antimicrobial agents active against them, including daptomycin and linezolid.^8,9

Experience w ith novel and ‘resurrected’ antibiotics in neu- tropenic patients is limited and is discussed in another paper on the European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) series in this issue of the Journal.¹⁰

In order to minimize the empirical use of carbapenems and combination therapies, it is vital to optimize antibiotic choice, the application of pharmacokinetic (PK) and pharma- codynamic (PD) principles, and infection control. The ECIL has, therefore, developed its recommendations for the man- agement of bacterial infections in hematology patients,11 particularly febrile neutropenic patients, in the light of

European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4

European Conference on Infections in Leukemia

Diana Averbuch,¹ Christina Orasch,² Catherine Cordonnier,³ David M. Livermore,⁴ Małgorzata Mikulska,⁵ Claudio Viscoli,⁵ Inge C. Gyssens,^6,7,8 Winfried V. Kern,⁹ Galina Klyasova,¹⁰ Oscar Marchetti,² Dan Engelhard,¹ and Murat Akova;¹¹ on behalf of ECIL4, a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ESGICH/ESCMID and ELN

1Pediatric Infectious Diseases Unit, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel; ²Infectious Diseases Service, Department of Medicine, Lausanne University Hospital, Switzerland; ³APHP-Henri Mondor Hospital, Hematology Department and Université Paris Est -Créteil, France; ⁴Norwich Medical School, University of East Anglia, Norwich, UK; ⁵Division of Infectious Diseases, University of Genova, IRCCS San Martino-IST, Genoa, Italy; ⁶Department of Medicine and Nijmegen Institute for Infection, Inflammation and Immunity (N4i), Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands; ⁷Department of Medical Microbiology and Infectious Diseases, Canisius Wilhelmina Hospital, Nijmegen, The Netherlands; ⁸Hasselt University, Diepenbeek, Belgium; ⁹Center for Infectious Diseases and Travel Medicine, Department of Medicine, University Hospital, Albert-Ludwigs University, Freiburg, Germany;

10National Research Center for Hematology, Moscow, Russia; and ¹¹Department of Medicine, Section of Infectious Diseases, Hacettepe University School of Medicine, Ankara, Turkey

©2013 Ferrata Storti Foundation. This is an open-access paper. doi:10.3324/haematol.2013.091025.

DE and MA contributed equally to this manuscript.

Manuscript received on May 24, 2013. Manuscript accepted on September 17, 2013.

Correspondence: [email protected]

Ow ing to increasing resistance and the limited arsenal of new antibiotics, especially against Gram-negative pathogens, carefully designed antibiotic regimens are obligatory for febrile neutropenic patients, along w ith effective infection control. The Expert Group of the 4

European Conference on Infections in Leukemia has developed guide- lines for initial empirical therapy in febrile neutropenic patients, based on: i) the local resistance epidemiology; and ii) the patie nt’s risk factors for resistant bacteria and for a complicated clinical course. An ‘escalation’ approach, avoid- ing empirical carbapenems and combinations, should be employed in patients w ithout particular risk factors. A ‘de- escalation’ approach, w ith initial broad-spectrum antibiotics or combinations, should be used only in those patients w ith: i) know n prior colonization or infection w ith resistant pathogens; or ii) complicated presentation; or iii) in cen- ters w here resistant pathogens are prevalent at the onset of febrile neutropenia. In the latter case, infection control and antibiotic stew ardship also need urgent review. M odification of the initial regimen at 72-96 h should be based on the patie nt’s clinical course and the microbiological results. Discontinuation of antibiotics after 72 h or later should be considered in neutropenic patients w ith fever of unknow n origin w ho are hemodynamically stable since presen- tation and afebrile for at least 48 h, irrespective of neutrophil count and expected duration of neutropenia. This strat- egy aims to minimize the collateral damage associated w ith antibiotic overuse, and the further selection of resistance.

ABSTRACT

Haematologica 2013;98(12): 1826-47

GENİŞ SPEKTRUMLU TEDAVİ:

ANTİBAKTERİYEL DİRENÇ

DAR SPEKTRUMLU TEDAVİ:

HASTA KAYBI

ESKALASYON

DE-ESKALASYON

ESKALASYON

Pseudomonas spp. ve enterik bakterilere etkili ancak dirençli bakterilere (VRE, MRSA, ESBL/karbapenemaz pozitif Enterobacteriaceae, dirençli NFGNAB)

etkisi sınırlı veya olmayan tek bir antibiyotik ile ampirik tedaviye başlanıp hasta kötüleşir veya dirençli bakteri izole edilirse tedavinin genişletilmesi

DE-ESKALASYON

Dirençli bakterilere etkili geniş spektrumlu bir antibiyotik (karbapenem)/antibiyotik

kombinasyonu (karbapenem+AGA, beta-laktam + kolistin, beta-laktam +AGA) ile

ampirik tedaviye başlanıp kültür sonuçlarına göre tedavinin daraltılması

1. Ünitedeki etken dağılımı ve direnç yapısı

Yüksek riskli hastada antibakteriyel tedavi seçerken;

2. Hastada dirençli morg. ile infeksiyon olasılığı 3. Hastanın klinik durumunun ağırlığı

gözetilmelidir…

DE-ESKALASYON ^vs ESKALASYON

ECIL 4, Haematologica 2013;98(12): 1826-35

DE-ESKALASYON: BII

Birincil FEN atağında sıklıkla dirençli morg. görülen merkezler

Dirençli bakteri ile kolonizasyon varlığı

Dirençli bakteri ile geçirilmiş infeksiyon öyküsü Hastanın klinik tablosunun ağır/komplike olması 1. Tek başına karbapenem (BII)*

2. Antipsödomonal beta-laktam + aminoglikozit/kinolon (BIII)**

3. Kolistin + beta-laktam ± rifampisin (BIII)

4. Anti-Gram pozitif ajan (risk varsa) (CIII)***

*: Karbapenemlerin ilk basamak ajan olarak önerildiği durumlar:

Ağır hastalar (septik-şok tablosu) (BII) veya

Dirençli GNAB ile kolonizasyon veya geçirilmiş infeksiyon (BII) veya

Birincil FEN atağında ESBL üreten bakteri sıklığı yüksek ise (BIII)

Karbapenemler / de-eskalasyon

infeksiyon kontrol uygulamalarının yerini tutmaz!!!

• Pip/tazo + amikasin - 48. saatte ateşsiz, ama hipotansiyon ve genel durum bozukluğu, karın ağrısı mevcut

• Meropenem’e geçildi.

• Gece alınan abdominal BT – ön değerlendirme tifilitle uyumlu olabilir + metronidazol

• 4. gün: 48. saatte alınan kan kültürü – ESBL (-) E.coli – BT resmi rapor: tifiliti destekler bulgu yok - yeniden Pip/tazo monoterapisine daraltma

• 5. gün titreme ile yükselen ateş, hasta derin

nötropenide, belirgin bir enfeksiyon odağı yok,

port çevresi doğal – kan kültürleri alındı, yeniden

meropenem

7. Gün (7 Şubat)

• hasta takipneik ve taşikardik. Thorax BT'de pnömonik infiltrasyonla uyumlu görünüm

• 5. gün (5 Şubat) alınan kültürlerde:

• Perifer kanda maya üremesi – ön bilgi Port’dan kültür alınmamış.

Ne yapalım ?

• Caspofungin 70 mg yükleme, 50 mg idame şeklinde tedaviye eklendi. Hastanın NIMV ihtiyacı oluştu.

• 8. gün spot ateş devam ediyor – kan ve port kültürleri alındı –

– Göz dibi – normal

– EKO – inf endokardit bulgusu yok.

Yeniden maya üremesi

Ne yapalım ?

• Port: 9 Şubat 06:00

• Perifer kan: 10 Şubat 05:00

Maya: C.parapsilosis

• PNL: 7, Trom: 22.000

• 10. gün – kateter: 11.04, perifer kan: 15.00

Ne yapalım ?

• 12. gün kateter çekildi

• Antifungal duyarlık ? LipoAmB’e geçildi

• 14. gün duyarlık Flukonazol, echinocandin (MIC 0.25 mg/L) ve AmB duyarlı

• Flukonazol’e geçildi

• Kateter ucunda > 30 koloni C.parapsilosis

üredi.

Early catheter removal for primary and secondary candidemia

Prospective observational study of consecutive candidemia in patients with CVC at a single center (C. albicans: 46%, C. parapsilosis : 20%)

Primary candidemia Secondary (no portal of entry/catheter-related) candidemia

Number pts 148 40

- neutropenic pts 12 (8.1%) 1 (2.5%)

- CVC removal <48h 64/138 (43%) 7/39 (17%) In-hospital mortality (HR, 95% CI, p value)

- APACHE II score 1.13 (1.07-1.20, p<0.001) 1.09 (0.96-1.23, p=0.16) - CVC removal 0.39 (0.16-0.93, p=0.03) 0.76 (0.15-3.75, p=0.74) - antifungal therapy 0.46 (0.19-1.08, p=0.07) 0.4 (0.23-0.83, p=0.03)

Early catheter removal was associated with reduced mortality for primary, but not secondary candidemia

Garnacho-Montero et al., JAC 2013

Catheter removal

(IDSA & ESCMID guidelines)

IDSA 2009 ESCMID 2012

Non-

neutropenic Neutropenic Non-

neutropenic Neutropenic

CVC removal A II B III A II AII

CVC retention - - B II* C II*

*in case of catheter retention, use echinocandin or L-AmB

Pappas, CID 2009; Ullmann, Clin Microbiol Infect 2012; Cornely, Clin Microbiol Infect 2012

Candidemia: Catheter removal

• Removal of central venous line

– In non-hematological patients A II – In hematology patients B III – Removal is always recommended when

C parapsilosis is isolated A II

B II

Herbrecht et al., EJC 2007

Candidemia in neutropenic patients (IDSA & ESCMID guidelines)

IDSA 2009 ESCMID 2012

non-neutropenic neutropenic non-neutropenic hematol.

Caspofungin A I A II A I A II

Anidulafungin A I A III A I B II

Micafungin A I A II A I A II

L-AmB A I A II B I B II

d-AmB A I - D I D II

Other lipid-AmB - - C II C II/C III

Fluconazole A I B III C I C II

Voriconazole A I B III B I C II

Itraconazole - - D II D III

Posaconazole - - D II D III

Pappas, CID 2009; Ullmann, Clin Microbiol Infect 2012; Cornely, Clin Microbiol Infect 2012

IDSA grading: strength of recommandation A-C, quality of evidence I-III

ESCMID grading: strength of recommandation A-D, quality of evidence I-III

Çıkarılabilecek sonuçlar

• Karbapenemlerin empirik kullanımını azaltmak için;

– Antibiyotik seçimini dikkatli yapmalı

– PK/PD özelliklerine göre AB kullanılmalı

– İnfeksiyon kontrol önlemlerine dikkat edilmeli.

• Yüksek riskli nötropenik hastaların takip edildiği ünitelerde aktif surveyans kültürleri alınmalı:

– Dirençli bakteri ile kolonizasyonu olan hastalarda de-eskalasyon – Dirençli bakteri kolonizasyonu olmayan hastalarda eskalasyon

• Aktif surveyans yapılamayan merkezlerde surveyans verileri ve hastaya bağlı faktörlere göre tedavi başlanmalı

– Klinik ağırlık faktörleri olanlarda de-eskalasyon

Gram-negatif bakteriler (n=129) Birincil atak İkincil atak

E.coli 66 (23) 7 (11)

Klebsiella pneumoniae 32 (11) 4 (6)

Pseudomonas aeruginosa 11 (4)

Acinetobacter spp. 6 (2) 6 (10)

Enterobacter cloacae 5 (2) 6 (10)

Klebsiella oxytoca 2 (0.7) 1 (1.6)

Stenotrophomonas maltophilia 2 (0.7) 2 (3)

Dİğer Enterobacteriacea türleri 4(1) 1 (1.6)

Mantarlar (n=11)

Candida tropicalis 5 (2)

Candida albicans 2 (1) 2 (3)

Diğer mantarlar 4(1)

V.Korten, H.Akan, E.Şenol, R.Öztürk, A.Özveren, P.Golabi, Ö.Ergönül, Ö.Akan, A.Çiftçioğlu, B.Mete, Ç.Erol, M. Akova^. Epidemiology and Outcome of Bloodstream Infections in Febrile Neutropenic Hematologic Cancer Patients, ICAAC 2010

Febril Nötropenik Hastalarda Kan Dolaşımı Enfeksiyonlarının Epidemiyolojisi ve

Sonuçları

MRSA %28

MRKNS %29

Toplam %57

111 sadece Gram-pozitif bakteremisi olan hastalarda, 55 (%50) uygunsuz antibiyotik

Uygunsuz antibiyotik alanlarda fatalite daha yüksek (24% vs. 9%, p=0.036)

V.Korten, H.Akan, E.Şenol, R.Öztürk, A.Özveren, P.Golabi, Ö.Ergönül, Ö.Akan, A.Çiftçioğlu, B.Mete, Ç.Erol, M. Akova

Epidemiology and Outcome of Bloodstream Infections in Febrile Neutropenic Hematologic Cancer Pa tients, ICAAC 2010

Febril Nötropenik Hastalarda Kan Dolaşımı Enfeksiyonlarının

Epidemiyolojisi ve Sonuçları

0 .0 0 0 .2 5 0 .5 0 0 .7 5 1 .0 0

0 50 100 150

analysis time

esblp12 = 0 esblp12 = 1

Kaplan-Meier survival estimates

V.Korten, H.Akan, E.Şenol, R.Öztürk, A.Özveren, P.Golabi, Ö.Ergönül, Ö.Akan, A.Çiftçioğlu, B.Mete, Ç.Erol, M. Akova

Epidemiology and Outcome of Bloodstream Infections in Febrile Neutropenic Hematologic Cancer Pa tients, ICAAC

2010

Ölenler n=42 (%)

Sağ kalanlar

n=219 (%) P

Son 3 ayda hastaneye yatış 19 (46) 113 (53) 0.414

Kateter varlığı 38 (90) 192(88) 0.607

Steroid kullanımı 15 (36) 43 (20) 0.020

İlk pozitif kan kültüründen sonraki nötropeni

süresi (gün) 20 (13) 16 (14) 0.155

Ateşin düşme süresi (ortalama gün) 13 (16) 10 (9) 0.092

Uygun antibiyotik kullanımı

ampirik tedaviye duyarlı 6 (43) 58 (70) 0.048

en az bir duyarlı antibiyotik (aminoglikozid) 6 (55) 58 (84) 0.023

V.Korten, H.Akan, E.Şenol, R.Öztürk, A.Özveren, P.Golabi, Ö.Ergönül, Ö.Akan, A.Çiftçioğlu, B.Mete, Ç.Erol, M. Akova

Epidemiology and Outcome of Bloodstream Infections in Febrile Neutropenic Hematologic Cancer Pa tients, ICAAC 2010

Febril Nötropenik Hastalarda Kan Dolaşımı Enfeksiyonlarının

Epidemiyolojisi ve Sonuçları

ECIL 4, Haematologica 2013;98(12): 1826-35

ESKALASYON

Hasta kötüleşiyor

Tanı testlerini artır

Karbapnm ± AGA/FQ/Kolistin başla Risk varsa anti-Gram pozitif ekle Fungal ve viral inf. araştır

BII

Hasta klinik olarak stabil

Klinik kanıtlı inf

Antibiyotiklerin uygunluğunu

değerlendir

BIII

Nedeni belirsiz ateş

Ateş yok Ateş var

Antibiyotikleri değiştirme Hasta >48s

ateşsizse Ableri kesmeyi düşün

Antibiyotikleri değiştir me

Tanı testlerini

detayla

ndır BII

BII

ECIL 4, Haematologica 2013;98(12): 1826-35

DE-ESKALASYON

Hasta kötüleşiyor

Tanı testlerini detaylandır Kolistin/Anti-Gram ngtf ekle Risk varsa Anti-Gram pztf ekle Fungal ve viral inf. araştır

BIII

Hasta başlangıçta ağır ancak kötüleşmiyor

Başladığın tedaviye devam et BIII

Ateş yok Ateş var

CDI: Ab uygunluğunu değerlendir

AGA/FQ/Kolistin kesmeyi düşün BIII

Hasta başlangıçta stabil Halen stabil

NBA:

AGA/FQ/Kolistin/Anti Gpstf ajanı kes BIII Spektrumu daralt BIII

>48s ateşsiz ise Ab kesmeyi düşün BII

Tanı testlerini

detaylandır, mantar ve diğer inf. düşün

CDI: Ab uygunluğunu değerlendir BIII

NBA:

AGA/FQ/Kolistin/Anti Gpstf ajanı kes BIII Aynı beta-laktamla devam et veya

spektrumu daralt BIII

Antibiyotik tedavi süreleri:

 Etken/Odak varsa en azından nötrofiller çıkana kadar (≥500) veya gerekirse daha uzun süre verilmeli (B-III).

 Etken/odak yoksa nötrofiller çıkana kadar (≥500) (B-II)

 Tüm bulguları düzelen ancak halen nötropenik olan hastalarda İV tedavi kesilerek oral kinolon profilaksisi verilebilir (C-III)

IDSA rehberi, Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93

Başlangıçtan beri stabil olan NBA hastalarında 72s İV tdv sonunda;

hasta 48 saattir ateşsizse antibiyotikler kesilebilir (BII)

Hasta halen nötropenik ise 24-48 saat gözlem altında tutulmalı, ateş tekrarlar ise vakit kaybedilmeden kültürler alınıp Ab başlanmalı.

ECIL 4, Haematologica 2013;98(12): 1826-35