FABAD J. Pharnı. Sd, 24, 89-98, 1999
SCIENTIFIC REWIEWS /BİLİMSEL TARAMALAR
Karragenin Farmasötik Teknolojideki
Kullanımı
Oya SİPAHİGiL0*, Betül DORTUNÇ*
Karragenin Farnıasötik Teknolojideki Kullanıını
Özet : Karrage.n çe{İtli deniz yosunlanndan elde edilen ve
farnıasötik fornıülasyonlarda giderek artan oranda araş
ttnna konusu olan bir doğal polimerdir. fota, kappa ve
lanıhda olnıak üzere üç tip karragçn vardır. Ayrıca diğer olası yapıları mü, nü, xi, theta ile belirlennıektedir.
Bu derlenıede karragenin fiziksel, kimyasal ve farmakolojik özellikleri veribni,ı·tir. Ayrıca ha,<;ta. fannasötik teknoloji
oiınak üzere diğer alanlardaki kullanımı ile ilgili bilgiler yer
alınaktadır.
Anahtar kelilneler: Karragen, doğ<;1l polüner hidrojel
Geliş Tarihi · 26.6.1998 Kabul Tarihi 7.1.1999
Karragen Hakkında Genel Bilgiler
Karragen (deniz kadayıfı) adlı drog Rhodophyceae
farnilyası'na ait Chondrus crispus, Gigartina ma- millosa ve Gigartina stellata adlı kırmızı alglerin su ile yıkanıp güneşte kurutulması ile elde edil- mektedirl-3. Karragen adı verilen hidrokolloid baş
lıca alglerin su veya sulu alkali vasatta eks- traksiyonu ile elde edilmektedir2.4._ Chondrus cris-
pııs ve Gigartina mamillosa daha çok Norveç'ten Kuzey Afrika'ya doğru uzanan Kuzey Atlantik kı
yılarında bulunmaktadır ve "Karragen" ismi
ir-
landa'da "Karragheen" adındaki bir kıyı ka-
sabasından gelmektedir5.
Elde Edilmesi
Karragen, Kanada'da yetişen Chondrus crispııs, Fi-
Use of Carrageenan in Pharmaceutical Technology Summary: Carrageenan is a natura! polynıer obtained froın
various seaweeds and is being used in phannaceutical for- mulation studies increasingly. There are three types of car- rageenan iota, kappa and lanıbda. Other probable types r~f
carrageenan are rnıı, nu, xi and theta.
ln this paper, the physical, chenıical and pharrııacologica!
properties of carrageenan are given. There is also in- fornıation aboıit its application in differenı areas, espccially
in pharmaceutical technology.
Key words: Carrag'eenan, natura! polynıer, hydrogel
lipinler ve Endonezya'da yetişen Eucheııma cottonii ve Eucheuma spinosum, Şili' de yetişen Iridaea cin- sine ait deniz yosunlarmdan da elde edilmektedir.
Ticari karragen standardizasyon amacıyla şeker ile seyreltilmekte, ayrıca jelleşme ve kıvam artırma amacıyla gıda sınıfı tuzlarla karıştırılmaktadır4.
Kllnyasal Yapısı ve Tipleri
Karragen galaktoz ve 3-6 anhidrogalaktoz ko- polirnerlerinin potasyum, sodyum, kalsiyum, rnag-
nezyıırn ve amonyum sulfat esterlerini ıçer
mektedir2,5-7
Kappa, iota, lambda olmak üzere üç tip ticari kar- ragen vardır2,4,7-9. Ayrıca diğer muhtemel yapıları şekil l'de görüldüğü gibi Mü, Nü, Xi, Theta ile be- lirlenmektedir9.
Marınara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilinı Dalı, 81010, Haydarpaşa - tSTANBUL.
° Corrcspondence
-o,s~ 0 V- 0 ~~~
~~o/
OH OH
Mu
H~ 0 y- 0 ~~·~
~r~no ~O/
ol
~6~~o,~~O%) OS03 -lambda
H~OY- -EO~
~
..o~o/
OS03- OSD.:ı-
Xi
Şekil 1. Karragenin kimyasal yapıları9.
Tipini belirlemek için karragen çözeltisine dört damla KCl çözeltisi ilave edilip karıştırılır, kırılgan
bir jel oluşuyorsa kappa, elastik bir jel oluşuyorsa
iota, jelleşme olmuyorsa lambda tipidir2.
Fiziksel Özellikleri
Görünüşü:
Beyaz, sarımsı renkte, müsilajımsı !adda ve hemen hemen kokusuz bir tozdur6.
Partikül Büyüklüğü :
Ticari karragenler 40 no'lu Amerikan standart elek- lerinden geçerlerrn
Dansitesi:
1,7 g/ cm3 civarında bir ortalamaya sahiptirıo,n
Çözünürlüğü :
Karragen sıcak suda çöziiniir. Susuz hidrazinde çö- zünür. Formamid ve metilsülfoksidde az çözünür.
N- N diınetilformamidde şişer fakat çözünmez.
Genel olarak yağlarda ve organik çözücülerde çö- zünmez5.
-00 0 ~ 0/
OH OH
Kappa
H~oy- ~o~
~""'o,~/ o\~,ı~·t~O%)
OSO,- O .Theta
Karragenin sudaki çözünürlüğünde sıcaklık, iyon-
ların varlığı ve tipi, suda çözünen organik bi-
leşiklerin ve tuzların varlığı, karragenin tipi et- kilidir12. Ticari karragenler için % lO'a kadar kar- ragen içeren çözeltileri hazırlamak mümkündür. K-
karragenin Na+ tuzu soğuk suda çözünürken, K+ ve Ca++ tuzları çözünmezler. /..-karragen katyonlar ol-
maksızın tamamen soğuk suda çözünürlO.
Reolojik özellikleri :
Bütün karragen çözeltileri psödoplastik akış özelliği
göstermektedir4,n
Seyreltik sulu çözeltisi viskozdur ve viskozitesi lo- garitmik olarak artan konsantrasyonlarda artars.
Karragenin viskozitesinde konsantrasyon, sıcaklık, diğer çözünen moleküllerin varlığı, karragenin tipi ve molekül ağırlığı etkilidir12_
Jelleşme özelliği :
Sulu çözeltileri; potasyum, kalsiyum ve amonyum gibi hidrofob katyonların ilavesi ile jelleşir5,6. K-
karragen sistemindeki K+ veya NH4 + iyonlarının
fazla miktarı sinerezise yol açar. Ca++ ve diğer iki
FABAD J. Pharm. Sci., 24, 89-98, 1999
değerli katyonlar jelleşmeyi artırır. Bir ga- laktomannan olan keçi boynuzu zamkı K-karragenle beraber jel gücü.nün ve yapısının değiştirilmesi ve yükseltilmesi amacıyla beraber kullanılır. Sinerjistik etkileşme jelin yapısal faktörüyle açıklanabilirrn
Jel kuvveti ölçme aleti ile K- karragenin jel kuvveti
belirlenıniştir. Penetrasyon kuvvetinin yer de-
ğiştirmeye oranı jel kuvvetini ifade etmektedir. K- karragen ve karboksivinil polimer gibi gerçek jel- lerde penetrasyon kuvveti- yer değiştirme grafi-
ğinde lineer özellik görülmemektedirB Stabilitesi :
Karragen anyoniktir ve sulu dispersiyonlarmın pH'sı 3-10 arasında olduğu zaman stabildir9,rn pH 9'da maksimum stabiljte göstermektedir. pH 3.5 al-
tında iken sıcaklık uygulanmamalıdır4. Çözeltisinin
pH'sı proteinin izoelektrik noktasının altındaysa
proteinleri çöktürürs.
Asit çözeltileri depolimerizasyona uğrars.
Teşhisi ve Miktar Tayini :
Spektrofotometrik, spektrofotometrik ti tras yon 14, florometriklS metodlarla yapılabilmektedir. Ayrıca
tionin kullanılarak metakromatik yöntem yardımı
ile J.., K ve ı fraksiyonlarının teşhisi yapilmıştır. Bu yöntem diş macunlarındaki karragenin analizine de
uygulanımşhr16.
Karragenin Farrnakolojik Özellikleri :
Karragen mide ülserine karşı kullanılmaktadır1. An- tikoagulan17 ve antilipemik etkisi de vardırl.
Karragenin farelere enjeksiyonu ile enflamasyon meydana gelmekte ve buna bağlı olarak ödem oluş
maktadır18-22. Karragen vasküler endotel hücrelerin permeabilitesini arhrarak ödem oluşumuna sebep
olmaktadır22.
iyonotropik jelleşme yöntemi ile nonsteroidal bir ilaç olan diklofenak sodyumun sodyum aljinat yar-
dımı ile boncukları hazırlanmışhr. Aquacoat ve Eudragit NE30D içeren ve içermeyen boncuklardan
diklofenak sodyumun in vitro olarak ve karragenin
sağ arka pençelerine intraplantar olarak enjekte edil- mesi ile ödem oluşturulmuş erkek Wistar fa- relerinden in vivo olarak serbestleşme özellikleri ir,-
celenıniştir. Formülasyona ilave edilen polimer tip- lerinin in vivo olarak farelerdeki ödem oluşumunu
engellemede anlamlı bir fark göstermedikleri be-
lirtilmiştirıs.
Karragenin farelere sub-plantar uygulanması ile pençelerinde enflamasyon meydana gelmiştir. Enf- lamasyona bağlı olarak bir saat sonra ödem oluş
muş, 12-24 saat sonra ise azalmıştır. Enflamasyonun
başlangıcında beyin ve hipotalamusta artan 5-HT ve noradrenalin konsantrasyonu kontrol değerlerinin altına düşmüş, enflamasyon geçtikten sonra 24 saat içinde ise normal değerlerine ulaşmıştır. Dopamin seviyelerinde değişiklik görülmemiştir. Karragenin farelere sub-plantar uygulanınası ile hiperaljezi de meydana gelmiştir19.
Eucheuma spinosum'dan elde edilen t-karragen çe-
şitli fraksiyonlarına ayrılmıştır. Farklı molekül a-
ğırlığı, sülfat içeriği ve optik rotasyona sahip ı
karragerılerin ödem yapma etkileri farelerin arka pençelerine enjekte edilerek karşılaştırılmıştır. Fa- relerde meydana gelen enflamasyon anti- enflamatuar ilaçların geliştirilmesinde kul-
lanılmaktadır. Sülfat içeren bir polisakkarit olan kar- ragenin antikoagulan etkisinin de olduğu ayrıca be-
lirtilrniştir2D.
J.. karragenin sudaki çözeltisi Wistar erkek fa- relerinin arka pençelerine enjekte edilerek enf- lamasyon meydana gelmesi sağlanınıştır. Enf- lamasyona sahip farelere serbest hidrokortizon, al- bumin mikroküreleri içerisinde hidrokorhzon ve
boş albumin mikroküreleri oral yoldan verilmiştir.
Sonuç olarak enflamasyonun azaltılmasında mik- roküre içindeki steroidin serbest steroide göre daha etkili olduğu görülmüştür21.
Karragenin erkek Wistar farelerinin arka pen- çelerine enjekte edilmesi sonucunda lokal enf- lamasyon meydana gelmiştir. İnsan süperoksit dis- mutaz (hSOD) enzimini salgılayan modifiye hücre
fibroblastlarının topikal transplantasyonunun anti- enflamatuar etki gösterdiği belirtilmiştir22.
Karragen ayrıca antikoagulan etkisinin yanında fib- rinolitik ve antiagregan aktivite de göstermektedir.
Adenozin difosfatin (ADP) sebep olduğu ag- regasyonun engellenmesinde ı karragen biraz etkili olmakta, K ve 'A karragen ise etkili olinamaktadır.
Ristosetinin sebep olduğu agregasyonda ise test edi- len bütün karragenler etkisiz kalinaktadır. 'A kar- ragenin fibrinolitik aktivitesinin en yüksek olduğu görülmüştür. A. karragen ve Grateloupia dichotoma karragenin ise yüksek antikoagulan etkiye sahip ol-
dukları be lir lenmiş tir23.
Karragenin ToksiJcolojik Özellikleri :
K- karragen tavşanlara intravenöz olarak enjekte
edildiğinde fibrinojen ile çözünen kompleksler oluş
tururken A.- karragenin aynı şartlardaki enjeksiyonu sonucunda fibrinojen ile çözünmeyen kompleksler meydana gelmektedir. Çözünmeyen kompleksler sistemik dolaşımda trombosit ve kan hücrelerini ya- kalayarak toksisiteye sebep olinaktadırl7.
Karragen deney hayva11larına intravenöz olarak en- jekte edildiğinde akut toksik etki göstermektedir. 2,5- 3 kg. vücut ağırlığına sahip tavşanlar karragenin 50 mg tek dozluk intravenöz enjeksiyonu ile 48 saat için- de ölmüşlerdir. Kobaylara ise karragenin 20 mg/kg dozu öldürücüdür. Artan doz ile renal lezyon olu-
şumunun şiddetinin artmasının deney hay-
vanlarınmih ölümüne sebep olduğu belirlenmiştir24.
Gastrointestinal ülserasyon:
Karragenin ins.3.-nlarda ülser yapıcı olduğuna dair bulgu yoktur. Gıdalarda kullanılan karragen ab- sorbe edilmez. Bu amaçla sıçan, kobay, hamster, maymun ve domuzlarda testler yapılnuştir. Ko- baylar üzerinde yapılan deneylerin sonuçları ye- tersizken diğer türlerde karragenin gastrointestinal sisteme hiçbir zararlı etkisi görülmemiştirıo.
0/o 5 oranında karragen içeren içme suyu içirilen tav-
şanlarda 7 gün sonunda diyare ve dışkılarında gö- rünür ve gizli kan bulunmuştur. Tavşanlar hızlı bir
şekilde kilo kaybetmiş ve kolonlarında ciddi ül- seratif lezyonlar meydana gelmiştir25.
Teratojenite :
FDA laboratuvarlarında karragenin teratojenik
olinadığı 3 jenerasyonluk sıçan deneyleri ile kesin olarak kanıtlanımştırrn
Karsinojenite :
0/o 0.5, 0/o 2.5 ve 0/o 5 oranında karragen içeren di- yetler hamster ve sıçanlara normal yaşam süreci bo- yunca uygulanmış ve sonuçlar karragenin kar- sinojen olinadığını göstermiştirrn
Karragenin Kullarum Alanlan :
Karragen farmasötik teknoloji ve kozmetolojideki
kullanım alanından başka gıda endüstrisi, kağıt en- düstrisi, dericilik gibi birçok alanda kul-
lanılmaktadır1.
Şehir suyunun içindeki asıiı maddeleri çöktürmek
amacıyla elektrik yükünü nötralize edici maddeler;
Fe3+, aluminyum sülfat, aluminyum poliklorür ya-
nısıra karragenler de kullanılmıştır. A.-karragenin ise suyun temizlenmesinde etkisiz olduğu gö-
rülınüştür26
Karragenin Kozmetolojideki Kullaruıru :
Karragen diş macunlarında jelleştirici ve kıvam ve- rici ajan olarak kullanılmaktadır4,7,s_ Karragenin ter- cih edilinesinin sebepleri; bu sistemde mevcut olan enzimler tarafından bozunmaması, diş macununun tüpten kolaylıkla dışarı çıkmasını sağlaması, iyi bir lezzet ve tada sahip olması, yapışkan olmaması ve iyi bir görünüme sahip olinasıdır4.
Diş macunlarında kullanılan silika / CMC jelleştirici ajanı karragen / CMC jelleştirici ajanı ile kar-
şılaştırılmış ve reolojik verilere dayanarak karragen / CMC jelleştirici ajanının silika / CMC ajanına göre teknolojik ve ekonomik avantajlara sahip olduğu gö-
rülinüştür7.
Diş macunlarında genellikle % 1 oranında kul-
lanılmaktadır. Karragen jeli diş macununa iyi bir te- mizleme özelliği vermekte ve sıcaklığa karşı stabil
olmasını sağlamaktadırs.
Karragen ayrıca kozmetolojide stabilizatör, kıvam
verici ve yumuşatıcı olarak çeşitli formüllerde kul-
lanım alanı bulmaktadır27.
FABAD J. Pharm. Sci., 24, 89-98, 1999
Karragenin Farmasötik Teknolojideki Kullamnu :
J(arragen süspansiyon ve emülsiyon yapın11nda vis- kozite artırıcı olarak, ayrıca jelleştirici ajan olarak kullanılmaktadır5•6•28.
Çeşitli tipteki hidrokolloidler giderek artan sıklıkta
farmasötik formülasyonlarda denenmektedir. Bu hidrokolloidlerin çoğu polianyoniktir ve katyonik ilaçlarla etkileşmeye girerek ilacın çözünürlüğünü,
görünümünü, stabilitesini ve etki süresini et- kileyebilir. Çeşitli hidrokolloidler ve antihistamiriler
arasındaki etkileşmeyi araştırmak için çalışmalar ya-
pılınış, etkileşme sonucunda çözünmeyen ürün olu-
şuınu ilacın sürekli serbestleşmesine sebep ol-
muştur. Karragen, karboksirnetilseluloz, pektin, sodyum-aljinat başta olmak üzere birçok hid- rokolloidle çalışılmıştır ve bunlardan en yüksek ba-
ğlama kapasitesine sahip olan hidrokolloidin kar- ragen olduğu saptanmıştır29.
Karragenin ilaç molekülleri ile bağlanınasında ya- pısı önemlidir. İlaç moleküllerinin heliks şeklindeki K- karragene adsorbsiyonunun halka şeklindeki K-
karragene adsorbsiyonundan daha 1a.,1a olduğu gö- rülmüştür. K- karragen KCl çözeltisinde heliks şek
linde, NaCI çözeltisinde ise halka şeklinde bu-
lunınaktadır30.
K-karragenin heliks- halka transisyonu ortamda bu- lunan tuzu11 tipini, konsantrasyonunu ve ortam temperatürünü değiştirerek kontrol edilebilir ve bundan ilacın kontrollü olarak serbestleşmesini sağ
layan sistemlerin tasarımında faydalanılmaktadır31.
Film kaplama maddelerine yardımcı madde olarak karragenin ilavesiyle ilacın serbestleşme hızı in-
celenıniştir. Kaplı teofilin granüllerinden dis- solusyon hız profilini artırmak amacıyla etil seluloz ve dibutil sebekat karışımından oluşan film kap- lama maddelerine çeşitli yardımcı maddeler, bu arada karragen de ilave edilmiştir. Etilseluloz ve di- butilsebekat karışırm ile kaplı granüllerden teofilin 12 saatte % 84 oranında serbestleşmektedir, bu ka-
rışıma karragen ilavesinden sonra teofilinin 7 saatte
% 90'ının serbestleşmekte olduğu görülmektedir32.
Karragen türevleri ile ülser tedavisinde kullanılmak
amacıyla prosiyanidin jel formülasyonları ge-
liştirilmiş ve hazırlanan formülasyonlarda kar- ragenin jelleşmesinde etkili olan iyonlar araş-· tınlmış tır33 ,34.
Dört tip karragen ile çalışılmıştır, bu kolloidlerin jel-
leşme gücü dispersiyon temperatürü, kolloid kon- santrasyonu ve bazı katyoriların varlığına bağlıdır.
Karragen ile hazırlanan jellerin ülser fedavisine uygun olacak şekilde 8.4- 10.3 arasında pH değerine
ve uygun viskoziteye sahip olduğu görülmüştür33.
Karragenin jelleşmesinde trisodyum sitrat ve tri- potasyum sitrat ile hazırlanmış formülasyonlarm
başarılı olduğu görülmüştür. Trisodyum sitratın an- tiasit özelliği ile karragenin antipepsin aktivitesinin kombinasyonu ülser tedavisinde kullanılan pro- siyanidin jel formülasyonu için bir avantaj oluş
turmaktadır34.
Karragenin jelleşmesi zıt yüklü bir polimer olan je- latin ile çökmesi sonucunda da meydana gel- mektedir. Bundan yararlanılarak hazırlanan teofilin suspansiyon11nun pepsin içerıneyen suni mide va-
satında in situ olarak jelleşme gösterdiği gö-
rülmüştür. Difüzyon kontrollü olan ilaç ser-
bestleşmesinin bu polimerlerin varlığında azaldığı görülmüştür35.
Karragen aynca boncuk, mikrokapsül, mikroküre ve mini matriksler hazırlamada kullanılmıştır36-39
Gentamisin sülfatın gözde sürekli serbestleşmesini sağlamak için iota karragen ve keçi boynuzu zamkı
ile mikrokapsüller hazırlanmıştır. Bu mik- rokapsü!ler polivinil alkol ve polietilen glikol 200
karışımından oluşan bir hidrojel matriks içinde da-
ğıtılmıştır. Hidrojel matrikslerden gentamisin sül-
fatın serbestleşmesinin keçi boynuzu zamkı kon- santrasyonu, po!ivinil alkol konsantrasyonu ve mo- lekül ağırlığına bağlı olduğu görülmüştür. Keçi boy- nuzu zamkı içermeyen ı-karragen rnik- rokapsüllerinin membran kuvveti zayıf olduğundan şekillerinin düzgün olmadığı görülmüştür.Ayrıca
keçi boynuzu zamkı içermeyen ı-karragen mik- rokapsüllerinden gentamisin sülfat 6 saat içinde ani bir şekilde serbestleşmektedir. ı-karragen mo- lekülleri keçi boynuzu zamkının mannoz ar-
tıklarmın düz bölgeleri ile kolayca çapraz bağ
lanabilmektedir. Bu moleküller arası bağlanmadan dolayı yüksek dansiteli bir mikrokapsüler membran
oluşmaktadır. Oluşan bu membran, gentamisin sül-
fatın sıfırıncı dereceden serbestleşmesini kontrol et- mektedir36.
Karragen polimeri çapraz bağlama tekniği ile ha-
zırlanmış kürelerden asetaminofenin ser-
bestleşmesini kontrol etmek amacıyla da kul-
lanılmıştır. İlaç, polimer seviyesi ve çapraz bağlama ajanı olarak kullanılan CaC12, NaCl ve Al2(S04h'ın gerek kürelerin fiziksel özellikleri gerekse ilaç hı
tulması ve serbestleşme hızı üzerindeki etkisi araş
tırılmıştır.Kürelerdeki ilaç miktarı arttıkça daha yu- varlak ve büyük çapta küreler elde edilmiş, ilaç ser-
bestleşmesinde ise azalma görülmüştür. Kürelerde polirrier olarak kullanılan karragenin miktarı arttırıldığında daha yuvarlak ve düzgün küreler meydana geldiği görülmüştür. Sırasıyla karragen
oranı % 1- 2- 3 (a/h) olan küreler kullanıldığında ilacın serbestleşme hızı azalmaktadır. Ancak kar- ragen oranı % 4 (a/h) olan küreler kullanıldığında
ilaç serbestleşmesinin karragen oranı % 3 (a/h) olan kürelerden daha luzlı olması viskozite artışı sonucu daha az çapraz bağlı yapı meydana gelmesi ve çap- raz bağlama ajanı olarak kullanılan % 3 (a/h) CaC12 çözeltisinin çapraz bağlamaya yeterli olınamasına bağlanılabilir. Şekil 2'de % 3 (a/h)'lük olarak kul-
lanılan çapraz bağlayıcı ajanlarının asetaminofenin
aynı forrnülasyona sahip kürelerden ser-
bestleşmesine etkileri görülmektedir. Şekilden de
arilaşıldığı gibi çapraz bağlayıcı ajanı olarak% 3 (a/
h)'lük CaC12 çözeltisi kullanıldığında ilaç ser-
bestleşmesi diğerlerine göre daha yavaş ol-
maktadır37.
,00
[ 80
~ ~
-e
~/.
~ ><><l)um klnrik -+-l.:al.•i)'ıım klorür
...'Jl-.-~ııınıinyum •ülr3t
o 30 so 90 120 150 180 210 2.w 210 soo 330 sao şeo :ıaman (dk)
Şekil 2. %3 (a/h)'lük olarak kullanılan çapraz bağlayıcı ajanlarının asetaminofenin aynı formülasyona sahip kürelerden serbestleşmesine etkileri37.
Karragen kullanılarak iyonotropik jelleşme 1·öntemi ile boncuklar hazırlanmıştır. Boncuklarda suda çö- zünen (verapamil HCl) ve suda pratik olarak çö-
zünıneyen (ibuprofen) iki etken madde kul-
lanılmıştır. Forınülasyon faktörlerinin (ilaç içeriği,·
polimer konsantrasyonu, tuz tipi ve kon- santrasyonu, iç fazın dış faza oranı) boncukların bü-
yüklüğü, ilacın boncuklardaki % tutulması ve in vitro serbestleşme özelliklerine olan etkisi in-
celenmiştir. Formülasyon faktörlerinin boncuk bü-
yüklüğünde etkili olmadığı, verapamil HCl'ün bon- cuklardaki tuhılmasırun ibuprofene göre daha yük- sek olduğu belirlenmiştir. Ayrıca boncuklardan ibuprofenin serbestleşmesinin verapamil HCl'ün
serbestleşmesine göre daha yavaş olduğu be-
lirlenmiştir38_
Diklofenak sodyumun sürekli serbestleşmesi için dört değişik doğal hidrofilik zamk yardımı ile 3- 4,5- 5 mm çapında mini matriks forınülasyonları ge-
liştirilmiş ve burilar sert jelatin kapsüle dol-
durulmuştur. Mini matriksleri oluşturmak için kar- ragen, keçi boynuzu zamkı, karaya zamkı ve ksan- tan zamkı kullanılmıştır. Keçi boynuzu zamkı, ka- raya zamkı ve ksantan zamkı kullanılarak ha-
zırlanan mini matrikslerden pH 7'ye tamponlanmış
dissolusyon vasatında 12 saatte diklofenak sodyum
% 77'ye varan oranlarda serbestleşmiştir.Buna kar-
şılık karragen varlığında serbestleşme hızı kontrol
edilememiştir39_
Karragen ile mikrokapsül ve boncuk hazırlama yön- temleri biyoteknoloji alanında da kul-
lanılmaktadır40·42.
Karragen ile yapılan bir mikrokapsülasyon ça-
lışmasında sivrisineklere karşı etkili olan Bacillus sphaericus 2362'nin karragen yardımı ile mik- rokapsülleri hazırlanmış ve Culex sp. Larvae'sına karşı larvisidal aktivitesi test edilmiştir. Mik- roenkapsülasyon işleminden sonra, bakterinin spor-
larının asit pH, yüksek temperatür, özellikle Cu2+ ve Pb2+ içeren kimyasal çözeltiler ve UV radyasyona
karşı stabil kaldığı görülmüştür40_
Karragen katı partiküller içinde yüksek miktarda aktif biyokatalizör taşıyan sistem hazırlanmasında
FABAD J. Pharm. Sci., 24, 89-98, 1999
da kullarulrruştır. Nitrobacter agilis hücreleri kar- ragen boncukları içinde immobilize edilmiş ve bi- yokatalizör olarak kullanılacak bu sistemde hüc- relerin solunumu ve çoğalması için gerekli substrat tüketimi incelenmiş, bu süreci tanımlayan ve oksijen tüketim hızını hesaplayabilen dinamik bir model ge-
liştirilm";tir41. Modelin değerlendirilmesi ça-
lışmalarında oksijen tüketim luzı için hesaplanan ve bulunan sonuçların uyumlu olduğu saptanrruşhr42.
Karragen ayrıca tablet hazırlanmasında kul-
Janılmaktadır43-48.
Salbutamol sülfat, diprofilin ve klorfeniramin ma-
leatın kontrollü serbestleşmesini sağlamak amacıyla
A.-karragen ile matriks tabletleri hazırlanmıştır. Ya-
pılan çalışmalar sonucunda hidrofilik matrikslerde bulunan A.-karragenin suda çözünen ilaçların de-
vamlı serbestleşmesi için uygun olduğu gö-
rülmüştür43A4.
A.-karragenin pH'ya hassasiyetini araştırmak ama-
cıyla direkt basım yöntemi ile 300 mg'lık matriks tabletleri hazırlanmıştır. Bu tabletlerden elde edilen
serbestleşme yüzdeleri şekil 3'de görülmektedir.
Tabletlerde hidrasyona bağlı olarak oluşan jel ta-
bakasından serbestleşme /c-karragenin mide pH'smda lüdrasyona uğramasından dolayı pH 1,2'de daha hızlı olmaktadır.
100
> 80
[
~ o 60
"" -
~ 40!'- 20
o
karragcn
o 120 240 360
T.an11ın ( ılk)
H20 pH 1,2 pH 6,8
480
Şekil 3. Karragenin distile su, pH 1.2 ve pH 6.8. tampon çözeltilerindeki aşınma profilleri (ort.±S.S.; n~3J43.
/c-karragen ile hazırlanmış matriks tabletlerden sal- butamol sülfat ilk 2 saat içinde yavaş bir şekilde ser-
bestleşme göstermektedir.Diprofilin.kullanıldığında
ise başlangıçta salbutamol sülfata göre daha hızlı serbestleşme görülmektedir (şekil 4). Bu iki ilacın ilk
"
[ o
"
~"" -
~!'-
o
[ -"
""
11-
~!'-
Şekil 4.
a
100
80
60
40
20
o
o 120
b
100
80
60
40
20
240 7..aman (dk)
zaman ( tlk)
-0- H20- + pH 1.2 ...g.. pH 6.8
360
-<> H20
-+- pH 1.2
...
pH 6.8360
•
480
4 80
A-karragen ile hazırlanmış matriks tabletlerden salbutamol sülfat (a) ve diprofilinin (b) distile su, pH 1.2 ve 6.8 tampon çözeltilerinden serbestleşme
profilleri (ort.±S.S.; n~3)43.
saatlerde farklı serbestleşmelerinin sebebi "A- kar- ragenin diprofiline göre salbutamol sülfatla daha fazla iyonik etkileşim içinde olmasına bağ
lanılabi!ir43.
A-karragen ile hazırlanan matriks tabletlerin aşınma özelliğini azaltmak amacıyla yavaş aşınan bir po- limer olan hidroksipropilmetil seluloz ilave edil-
miştir.Bunun sonucunda dissolusyon ortaınına bağlı
olarak ortaya çıkan serbestleşme farklılıkları or- tadan kaldırılabilmektedir44.
Klorfeniramin maleatın pH'ya bağlı serbestleşme
profillerini incelemek amacıyla değişik oranlarda A- karragen / HPMC içeren matriks tabletler ha-
zırlanmıştır. % 34 HPMC, % 30 karragen ve % 28 laktoz içeren optimum formülasyon 24 saat boyunca
doğrusal ve pH'ya bağlı serbestleşme profilleri gös-
termiştir45.
Değişik metodlarla hazırlanan aljinat mik- rokürelerinin ve kitre zamkı, pektin veya Eudragit L-100 55 ilavesiyle hazırlanan aljinat mik- rokürelerinin pH 1,2'de içerdikleri dipiridamolün
serbestleşme süresini uzatmadıkları görülmüştür.
Mikroküre forrnülasyonlarınm farklı oranlarda al- jinat, kitre zamkı, pektin, karragen, sodyum kar- boksimetil selüloz, sodyum nişasta glikolat veya Eudragit L-100 55 içeren tabletler halinde basılması
ile uygun fiziksel özelliklere sahip tabletler elde
edilmiş ve pH 1,2'de dipiridamolün serbestleşme
süresinde uzama meydana gelmiştir. Di- piridamolün 0,1 N HCl'deki serbestleşmesinde, kul-
lanılan polimerin tipi, viskozitesi ve oranının etkili
olduğu belirtilmiştir46.
Teofilin ve değişik doğal zamklar kullanılarak ha-
zırlanmış tabletlerden teofilinin serbestleşme özel- likleri incelenmiştir. Doğal zamk olarak karragen, keçi boynuzu zamkı, guar zamkı, kitre zamkı ve sodyum aljinat kullanılmışhr. İlacın karragen ve keçi boynuzu zamkı karışımı ile hazırlaıunış tab- letlerden serbestleşmesi sadece karragen içeren tab- letlerden serbestleşmesine göre daha uzun süre devam etmektedir. Bu keçi boynuzu zamkının si- nerjik etki göstererek karragenin jel gücünün art-
masına bağlanabiJir47.
Teofilinin kontrollü serbestleşmesi amacıyla sod- yum aljinat, iota karragen, kappa karragen ve ksan- tan zamkı kullanılarak direkt basım yöntemi ile tab- letler hazırlanmışhr. Bu tabletlerden teofilinin ser-
bestleşme profili inceleıuniştir. Sodyum aljinat ve ksantan zamkı kullanıldığında ilacın uzun sürede
serbestleştiği, iota veya kappa karragen
kullanıldığında ise kısa sürede serbestleştiği gö-
rülmüştür. Bu polimerlerin yapıları davranış farkını açıklayabilir. Sodyum aljinat ve ksantan zamkı jel-
leşme özelliğine sahip olmayan lineer po- lisakkaritlerdir. Buna karşılık karragenler düzenli·
spiralleşmiş kısımların birleşmesi ile zincirler arası
bölgelerin yaratılması sonucu jel oluşumuna sebep olurlar. Hidrojen bağları ve zıt yüklü iyonlarla sta- bilize olmuş bu konformasyon asit pH'da sorun çı
karmaktadır. Bu üç boyutlu ağ sisteminin bo-
zulması tabletin kısa sürede dağılarak teofilinin sod- yum aljinat ve ksantan zamkı ile hazırlanmış tab- letlere göre daha kısa sürede açığa çıkınasında rol oynar48.
Karragen aynca tablet hazırlanmasında dağıhcı ajan olarak kullanılmaktadır49.
Karragen transdermal sistemlerin hazırlanmasında
da kullanılmışhr50,Sl.
Pentoksifilin ve poli-L-laktid ile hazırlanmış pen- toksifilin mikrokürelerini içeren karragene dayalı
matriks tipi difüzyon kontrollü transdermal sis- temler hazırlanmış ve ilaç serbestleşmesini göz- lemlemek için bu formülasyonlar inceleıuniştir. Ser- best pentoksifilin içeren transdermal for- mülasyonundan 6 saatte ilacın % 94,lü'u, pen- toksifilinin mikrokürelerini içeren transdermal for- mülasyonundan ise 8 saatte ilacın % 67,5'i açığa çık
maktadır.Bu sonuç ikinci formülasyona penetrasyon
arhrıcı maddelerin ilave edilmesi gerektiğini gös- termektedir. Pentoksifilin karaciğerde ilk geçiş et- kisine uğradığından ve kısa yarılanma örnrü11e sahip olduğundan dolayı transdermal dozaj for- munun oral yolla verilmesine karşı bir alternatif ol-
duğu düşünülebiJir50.
K- karragenin jelleşme özelliğinden faydalanılarak
ketoprofen ile transdermal formülasyonları ha-
zırlanmıştır. Bu formülasyonların in vitro dis- solüsyon testi ile serbestleşme kinetiği incelenmiş ve ex vivo olarak tavşan derisinden etken maddenin di- füzyonu araştırılınıştır. Ketoprofen ile hazırlanan
transderrnal formülasyonların incelenmesi so- nucunda K- karrageniri transdermal terapötik sis- temler için uygun olduğu belirtilmiştir51.
Sonuç olarak karragenin farmasötik for- mülasyonlarda giderek artan oranda araştırma ko- nusu olan bir doğal polimer olduğu görülmektedir.
Kaynaklar
1. Baytop A. Farmasötik Botanik Ders Kitabı, İ. Ü. Ba- sımevi ve Film Merkezi, İstanbul, 75-77, 1991.
2. The United States Pharmacopoeia XXIII, United States Pharmacopoeial Convection Inc., Rockville, 2229- 2230, 1995.
3. Morton JF, Thomas C. Major Medicinal Plants, Bo- tany, Culture and Uses, Charles C Thomas. Publisher Bennerstone House, Springfield, Illinois, USA, 373, 1977.
4. Anderson AG. "Carrageenan in Toothpaste" Manuf Chem., 59, 33-109, 1988.
5. The Merek Jndex, 11 th edition, Rahway, Merek & Co.
ine., N. J., USA, 284-285, 1989.
FABAD J. Pharm. Sci., 24, 89-98, 1999
6. Martindale the Extra Pharmacopoeia, 28th edition, Martindale Pharrnaceutical Press, London, 951-952 , 1982.
7. Trudso EJ. "A Rheological Method far Characterizing Toothpastes and Comparing. Toothpastes Made with Different Gelling Agent" Seifen, Gele, Fette, Wachse, 11,509-515, 1985.
8. Pader M. "Binders and Thickeners for Toothpaste"
Cosmetics & Toiletries, 103, 84-93, 1988.
9. Liebermann AH, Rieger MM, Banker GS. Phar- maceutical Dosage Forms Disperse Systems, Marcel Dekker, ine., New York, 2, 187-191, 1989.
10. Davidson RL. Handbook of Water Soluble Gums and Resins, McGraw-I-Iill Book Company, New York, p. 2, 1980.
11. Carlin BA. Overview on FMC Products, FMC- Se- lectchemie Technical Seminar, İstanbul; 25th April 1996.
12. Whistley RL. Industrial Gums Pollysaccharides and their Derivatives, New York,84-114,1073.
13. Ferrari F, Bertoni M, Caramella C, La Manna A.
"Description and Validation of an Apparatus for Gel Strength Measurements" Int. J Pharm., 109, 115-124, 1994.
14. Stone AL, Bradley DF. "Aggregation of Cationic Dyes on Acid Polysaccharides" Biochim. Biophys. Acta, 148, 172-192, 1967.
15. Murray D, Cundall RB. "Fluorimetric Assay of Pol- yanions in Complex Fluids: Carrageenan Stabilisers in Dairy Products and Heparin in Hog Mucosa"
Analyst, 106, 335-343, 1981.
16. Güvener, B., Güven, K.C., Peremeci, E., "A Me- tachromatic Assay Method for Carrageenans in Raw Material and in Toothpastes" Sci. Pharm., 56, 283-286, 1988.
17. Anderson W, Duncan JGC. "The Anticoagulant Ac- tivity of Carrageenan" J Pharm. Pharmacol., 17, 647- 654, 1965.
18. Türkoğlu M, Gürsoy A, Eroğlu L, Okar Y. "Effect of Aqueous Polymer Dispersions on Properties of Dic- lofenac/ Alginate Beads and In vivo Evaluation in Rats" S.T.P. Pharma Sciences, 7(2),135-140,1997.
19. Bhattacharya SK, Das N, Rao M. "Brain Monoamines During Carrageenan-lnduced Acute Paw Inf- lammation in Rats" J Pharm. Pharmacol., 40, 518-520, 1988.
20. Anderson W, I-larthill JE, Zeitlin !). "Structure - ac- tivity in the carrageenans: iota - carrageenan and ex- perimental oedeinagenic activity" J Pharm. Phar- macol., 36, 808-813, 1984.
21. Lewis DA, Field WN, I-layes K, Alpar HO. "The Use of Albumin Microspheres in the Treatment of Car- rageenan- induced Inflamrnation in the Rat'']. Pharm.
Pharmacol., 44, 271-274, 1992.
22. Okumura K, Nishiguchi K, Tanigawara Y, Mori S, Jwakawa S, Komada F. "Enhanced Anti-Inflammatory Effects of Cu, Zn-Superoxide Dismutase Delivered By Genetically Modified Skin Fibroblasts in Vitro and in Vivo" Pharm. Res., 14, 1223-1227, 1997.
23. Güven KC, Özsoy Y, Ulutin ON. "Anticoagulant, Fib- rinolytic and Antiaggregant Activity of Carrageenans and Alginic Acid" Botanica Marina, 34, 429-432, 1991.
24. Morrad JC, Fray A, Abadie A, Robert L. "Nature of Renal Lesions, Induced by Intravenous Injection of Carrageenan" Nature, 202,401-402,1964.
25. Watt J, Marcus R. "IBcerative Colitis in Rabbits Fed Degraded Carrageenan"]. Pharm. Pharmacol., 22, 131, 1970.
26. Güven KC,Cevher E, Kıra! E, Şen F, Utku M. ''The lnf- luence of Alginate and Carrageenans on Coagulation of Suspended Matter in Raw Water" Acta Pharm. Tur- cica, 34, 37-43, 1992.
27. Lehn JH. & Fink Products Group "Cosmetic Thic- keners Encyclopedic( Cosmetics & Toiletries 97, 65- 76, 1982.
28. Dispensing of Medication Formerly Husais Phar- maceutical Dispensing, 7th edition Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 543, 1971.
29. Graham DH, Baker YD. Interactions of An- tihistamines with Hydrocolloids, ]. Pharm. Sci., 52, 964-967' 1963.
30. Caram-Lelham N, Sundelöf LO. ''The Effect of Hydrophobic Character of Drugs and Helix-coil Tran- sition of K-Carrageenan on the Polyelectrolyte-drug Interaction" Pharm. Res., 13, 920-925, 1996.
31. Cararn-Lelharn N, Sundelöf LO. "Some Aspects on Characterization and Properties of Charged Poly- saccharides. An Investigation of the System Car- rageenan / Arnytriptyline / Water with Relation to Amphiphile Adsorbtion and Charge Density" Int. ].
Pharm., ll5, 103-111, 1995.
32. Li SP, Mehta GN, Buehler JD, Grim WM and Har- wood RJ. ''The Effect of Film-Coating Additives on !he In Vitro Lıssolution Release Rate of Ethyl Cellulose- Coated Theophylline Granules", Pharm. Tech., 20, 22- 24, 1990.
33. Vennat B, Gross D and Pourrat A. "Procyanidin Gels Based on Cellulose and Carraghenan Derivatives,"
Drug Dev. Ind. Pharın., 18, 1535-1548, 1992.
34. Bos MA, Vennat B and Pourrat A. "Procyanidin Gels:
Influence of Ions on the Gelificatıons of Carraghenan Solutions" Drug Dev. Ind. Pharm., 20, 1821-1828, 1994.
35. Zatz JL, and Woodford DW. "Prolonged Release of Teopylline from Aqueous Suspensions" Drug Dev.
Ind. Pharm., 13, 2159-2178, 1987.
36. Suzuki S, Lim JK. "Microencapsulation with Car- rageenan-Locust Bean Gum Mixture in a Multiphase Emulsification Technique for Sustained. Drug Re- lease", J Micrq:2ncapsulation, 11, 197-203, 1994.
37. Garda AM, Ghaly ES. "Preliminary Spherical Agg- lomerates of Water Soluble Drug Using Natural Poly- mer and Cross-linking Technique10] . Control. Release 40, 179-186, 1996.
38. Sipahigil O. "Karragen ile Multipartiküler İlaç Taşıyıcı Sistemlerin Hazırlanması ve Değerlendirilmesi" Yük- sek Lisans Tezi, İstanbul, 1998.
39. Sujja-areevath), Munday DL, Cox PJ, Khan KA. "Re- lease Characteristics of Diclofenac Sodiurn from En- capsulated Natural Gum Mini-matrix Formulations"
Int. J Pharm., 139, 53-62, 1996.
40. Elçin YM, Öktemer A. "Larvicidal and Spora! Be- haviour of Bacillus sphaericus 2362 in Carrageenan Microcapsules"]. Control. Release 33, 245-251, 1995.
41. Gooijer CD, Wijffels RH, and Tramper j. "Growth and Substrate Consumption of Nitrobacter agilis Cells Im- mobilized in Carrageenan: Fart 1. Dynamic Mo- deling" Biotechnol. Bioeng., 38, 224-231, 1991.
42. Wijffels RH, Gooijer CD, Kortekaas S, and Tramper ).
"Growth and Substrate Consumption of Nitrobacter agilis Cells Immobilized in Carrageenan: Fart 2.
Model Evaluation" Biotechnol. Bioeng., 38, 232-240, 1991.
43. Bonferoni MC, Rossi S, Tamayo M, Pedraz JL, Do- minguez-Gil A, Cararnella C. "On the Employment of A-carrageenan in a Matrix System. 1 . Sensitivity to
Dissolutıon Medium and Comparison with NaCMC and Xanthan Gum" f. Control. Release, 26, 119-127, 1993.
44. Bonferoni MC, Rossi S, Tamayo M, Pedraz JL, Do- minguez-Gil A, Caramella C. "On the Employment of A-carrageenan in a Matrix System .. II . A-Carrageenan and HPMC Mixtures" J. Control. Release, 30, 175-182, 1994.
45. Bonferoni MC, Rossi S, Ferrari F, Bertoni M, Bolhuis GK, Caramella C. "On the Employment of A.- carrageenan in a Matrix System. III. Optimization ofa A carrageenan g HPMC hydrophilic matrix"]. Control Release, 51,231-239,1998.
46. Gürsoy A, Karakuş D, Okar I. "Sustained Release For- mulation of Dipyridamole-Alginate Microspheres and Tabletted Microspheres" Poster Presentation, IPOR- SIP'98 The First International Postgraduate Research Symposium On Pharmaceutics, Istanbul-Turkey, July 24-25, 1998.
47. Nakano M, Ogata A. "Examination of Natura! Gums as Matrices for Sustained Release of Theophylline"
Chem. Phann. Bull., 32, 782-785, 1984.
48. Delalonde M, Duru C, Cabaud C, Gaudy D, Pauvert B, Terol A, Jacob M. "Etude Stucturale de Polymeres Osidiques et Lyodisponibilite de la Theophylline dans des comprimes matriciels" J Pharm. Belg., 49, 301-307, 1994.
49. Güven KC. Eczacılık Teknoloii:-;i cilt-I, Modern Röp- rodüksiyon İstanbul, 315, 1987.
50. Özsoy Y, Çaybaşı P, Terzioğlu N, Özkırımlı S, Tunçel T. "In Vitro Studies on Transdermal Preparation Con- taining Polylactide Microspheres of Pentoxifylline"
Proceed. 8 th Inter. Pharm. Technol. Symp. ( IPTS-96) sepi. 9-11,Ankara-Turkey,127-128, 1996.
51. Çaybaşı Yüceyaltınk P. "Karragenin Transdermal Te- rapötik Sistem Şeklinde Kullanılması Üzerine Araş
tırmalar" Doktora Tezi, İstanbul 1997.
