Biyoyararlarum Dosyası : Omeprazol

FABAD J. Pharm. Sci., 23, l 11-ll8, 1998

BflfMSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REVlEWS

Biyoyararlarum ^Dosyası : Omeprazol

S. BOZDAG*, S. ÇALIŞ*", M. ŞUMNU*

Biyoyararlanım Dosyası : Omeprazol

Özet : Gastrik mukozadaki proton pompasının selektif in- hibitörü olan omeprazol, sübstitüe benzinıidazol türevidir.

Midenin asit salgısını en güçlü bir biçinıde bloke eden omeprazol mide ve duodenum ülserlerinde, refluks özo- fajitinde ve Zollinger Ellison Sendromu'nda kul-

lanılmaktadır. Omeprazol, nem, ısı, ve pH'ya oldukça has- sas bir 'madde olup, asidik çözelti/erde dayanıksızdır \ıe hızla parçalanmaktadır. Bu taraınada omeprazolün fi- zikokimyasal ve farmakolojik özellikleri, farmakokinetiği ve

biyoyararlanınıı tartışılmıştır.

Anahtar kelimeler: Omeprazol, mide ve duodenum ülseri, Zollinger Ellison Sendromu, stabilite,

biyoyararlanım, farmakokinetik

Geli,~

Düz.Geliş

Kabul

GİRiŞ

23.1.1998 17.3.1998 17.3.1998

Omeprazol, gastrik mukozadaki proton pompasının

selektif inhibitörü olup, sübstitüe benzimidazol tü- revidirl.2, Midenin asit salgısını en güçlü bir bi- çimde bloke eden omeprazolı.3,4-11, mide ve du- odenurn ülserlerinde, refluks özofajitinde ( asit Sl\l-

gısının özofagusa geçmesine bağlı olarak gelişen

özofagus iltihabı) ve Zollinger Ellison Send- romu'nda (pankreasta Langerhans adacıklarında

ülser meydana getiren tümör ^oluşumu) kul-

1anılmaktadır 12,13. Omeprazolün sentezi 1979 yılına dayanınaktadır14-16, Kimyasal yapısı, 5-metoksi-2-((

(4 metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil) sülfinil)-lH benzimidazol olup, kapalı formülü Cı7H19N303S'

dir. Açık formülü Şekil l'de görülmektedir17. Türk

İlaç Piyasası'nda Demeprazol, Gastromax-Ep, Losec,

Bioavailability File : Omeprazole

Summary : Omeprazole, the selective inhibitor of gastric mucosal proton pump is a substituted benzimidazole de- rivative. it strongly inhibits the acid secretion of the stomach and is frequently utilized in ulcers of stomach and du- odenum, reflux oesophagitis and Zollinger Ellison Syn- drome. Omeprazole is very sensitive to moisture, heat and pH changes, thus not stable in acidic solution and degrades rapidly. The physicochemical and phannacological prop- erties, phanrıacokinetics and bioa_vailability of omeprazole are discussed in this review.

Key words: Omeprazole, ulcers of stomach and duodenum, Zollinger Ellison Syndrome, stability,

bioavailability, pharmacokinetic ·

Şekil 1. Omeprazolün açık formülül7.

Omegast, 'Ümeprazid, Omeprol, Omesek ^adı al-

tında, 20 mg omeprazol içeren kapsülleri ve Losec

adında 40 mg omeprazol içeren flakon ^şeklinde bir

preparatı bulunınaktadırıs.

FİZİKOKiMYASAL ÖZELLİKLERİ

Molekül ağırlığı 354.4 olupı•, beyaz ya da beyaza

* o

Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, F. Teknoloji AB, 06100, Sıhhiye, Ankara

Yazışma Adresi

Bozdağ, Çabş, Şwnnu

yakın kristal tozdur. Etanol, metanol, diklorometan ve seyreltik alkali hidroksitlerde kolay, aseton ve izopropil alkolde güç, suda çok güç çözünür2D,21.

Erime derecesi 155-156 °C'dir17.21. Omeprazol, kira!

yapılı bir bileşik olup, rasemat halinde bu-

lunmaktadır, bu nedenle optik aktiviteye sahip de-

ğildir''·"· Çözelti içinde omeprazol A ve B şeklinde

iki tautomerik komponentin karışımı du-

rumundadır (Şekil 2). NMR ölçümleri bu iki form

arasında hızlı bir denge olduğunu göstermektedir.

A

Şekil 2. Omeprazolün çözelti içindeki tautomerik kom- ponentleri 15.

Bununla birlikte, X-ışını incelemeleri, kah haldeki omeprazolün B formunda olduğunu kanıtlamışhrls.

Omeprazol amfoterik özellikte bir ilaç olduğundan,

piridin halkasına bağlı olarak zayıf bazik ( pKa 3.97) ve benzimidazol halkasının hareketli N-H pro- tonuna bağlı olarak zayıf asitlik (pKa 8.7) özellikler

taşımaktadırlS,24.

STABİLİTESİ

Omeprazol asitlik çözeltilerde dayanıklı değildir ve

hızla parçalanmaktadır14,25. 25°C'de pH 4 'ün al-

tında parçalanma yarı ömrü 10 dakikadan daha

kısa bir süre, pH 6.5 'da 18 saat, pH 11 'de 300 gün- dür26.

Mathew ve arkadaşlarınm27 değişik pH'larda ha-

zırlanan o_meprazol çözeltilerinin stabilitesine yö- nelik yaphkları çalışmada, omeprazolün aside yük- sek derecede duyarlılık gösterdiği ve asit ile hid- rolizden sonra geri kalan ilaç miktar~nın yaklaşık sıfır olduğu, alkali şartlarda dayanıklı olduğu bil-

dirilmiştir. Araştırmada, omeprazol çözeltisine asit ilavesi sonucunda çözelti renginin aniden açık sa-

rıya değiştiği, ısıtına ile ise koyu sarı ve kahverengi çökelek veren bir hal aldığı bildirilmiştir. Omep- razolün stabilitesi üzerine pH 'nın etkisini gösteren sonuçlar Tablo 1 ' de verilıniştir. Çalışmada, pH 'sı

2.2 - 4.7 arasında olan çözeltilerinde (Tablo 1) omep- razolün birkaç saat içinde parçalanmakta olduğu, çökıne görüldüğü ve parçalanmanın dört saatten az b.ir süre içinde tamamlandığı, pH 'sı 5. 9 - 7.0 ara- Tablo 1. Değişik pH' !arda ve 25°C'de omeprazol çözeltilerinde kalan ilaç konsantrasyonu-zaman ha-

! mtısı 27.

PH ^% KALAN İLAÇ KONSANTRASYONU (GÜN)

o

2.2 ppt*

2.5 ppt

3.1 ppt

4.7 ppt

5.9 74.21

7.1 93.60 70.85

7.8 100.00 93.11 55.99 41.42 25.97

9.2 100.00 99.95 90.03 84.65 76.39 61.31

10.0 100.00 100.48 99.02 97.89 95.31 90.92 88.85

10.7 100.00 100.37 99.54 100.75

-

11.0 100.00 99.07 98.80 100.43

-

ppt* : Çökıne

FABAD J. Pharnı. Sci .. 23, J 11-118, 1998

sında olan çözeltilerin 1 gün dahi ^dayanıklı ol-

madıkları bildirilmiştir. Omeprazolün en fazla pH ll'de dayanıklı bulunmaktadır.

Lagerstrom ve Persson tarafından omeprazol ve metabolitlerinin plazma ve idrardan tayinine yö- nelik yapılan bir çalışmada, plazmada bulunan omeprazol ve sülfon metabolitinin -18°C 'de bo- zulmadan bir yıl saklanabileceği bildirilmiştir28.

Omeprazol üzerinde yapılan diğer bir çalışmada,

20 mg omeprazol içeren enterik ^kaplı tablet for-

mülasyonları geliştirilmiş29 ve bu for-

mülasyonların fiziksel ve kimyasal stabiliteleri 40°C, %75 relatif nem ortamında incelenerek pi- yasa preparatları ile karşılaştırılmıştır. Stabilite ça-

lışmalarının sonucunda, ^{çalışılan} piyasa pre-

paratları arasında da fark bulunınakla beraber, pi- yasa preparatlarının geliştirilen formülasyonlara göre söz konusu ^şartlarda daha dayanıklı olduğu bulunınuşfur30,

MİKTAR TA

YiN1

Literatiirde omeprazolün HPLC23,27,28,31-37, ince ta- baka kromatografisi38,39, polarografik39,40, po-

tansiyometrik4ı ve spektrofotometrik35,42 yöntemler ile miktar tayini bildirilmiştir. Omeprazolün HPLC ile plazma ve idrardan tayininde yöntemin du-

yarlılığı 5 ng/ml31 ve doğrusallık sınırı 25-400 ng/

ml33 olup, yapılan çalışmaların bir çoğunda2B,31-33,37

metabolitlerinin de tayini gerçekleştirilmiştir. Bu metabolitlerden omeprazol sülfon, omeprazol sülfit için yöntemin duyarlılığı sırası ile 30 ve 50 ng/ml olarak bildirilmiştir31.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Omeprazol, H+-K+-ATPaz enziminin inhibitörü ola- rak bilinen sübstitiie benzimidazol grubunun bir

üyesidirı2.13. H+-K+-ATPaz enzimi, gastrik proton

pompası olarak bilinir ve midede asit yapımından

sorumludur. Gastrik asit sekresyonu ^işleminin son

basamağı olan proton transportu bu enzim ta-

rafından gerçekleştirilir13. Bu enzim mide paryetal hücrelerinin sekresyon membranlarına yerleşmiştir.

Omeprazol, H+-K+-ATPaz enziminin aktif in- hibitörü değildir, enzime yakın paryetal hücrelerin asit kompartmanı içinde aktif inhibitöre ^dönüşür

ve enzimi bloke eder43. Omeprazol enzime tersinir

olınayan bir biçimde ^bağlanır ve bu etkisi ile his- tamin, c-AMP yükselınesi, yüksek K+ düzeyi ve ek- sojen kaynaklı ATP'nin yol açtığı mide asit sal-

gılamasını da inhibe etmektedir41.44.

Omeprazolün etki mekanizması Şekil 3'de özet-

lenınektedir. Görüleceği üzere omeprazol ^(I), serosal

kısımdan, paryetal hücrelerin asidik kom-

Omeprıızol

Vll ^vıı

ili iV

V:R =HO-CH,CH2 Vl:R=Erızım

Şekil 3. Omeprazolün etki mekanizması43.45.

partmanlarına girdikten sonra ^zayıf asit karakteri nedeni ile burada protonlanır ve birikir. Ara ^aşa­

malardan sonra farmakolojik olarak aktif olan ya-

pıya yani sülfenamid (IV) yapısına dönüşür ve H+- K+-ATPaz ile disülfit bağı oluşturmak üzere re- aksiyona girerek enzimi geri dönüşmez şekilde in- hibe eder43,4S.

Yan Etkileri

Klinik uygulamalarda omeprazolün yan etkileri relatif olarak azdır46,47. 19 000 hasta ve ^sağlıklı denek üzerinde yapılan çalışmada, deneklerin yak-

laşık %20'sinde mide bulantısı, epigastrik ağrı,

ishal, karın ağrısı ve kusma ^görülmüş olup, % lO'unda santral sinir sistemi üzerindeki etkisine bağlı olarak başağrısı, baş dÖnınesi, halsizlik gö-

rülmüştür4S, Diğer yan etkiler ise ciltte kı­

zarıklık49,so, erkeklerde seksüel foı:ıksiyon bo-

zukluğusı, jinekomasti52, periferal nöropati53 olarak

sıralanabilir.

FARMAKOKINET1CI VE BIYOYARARLANIM Omeprazol, düşük pH değerlerinde dayanıklı ol-

Bozdağ, Çalış, Şumnu

matlığından oral uygulamada mide asidinden ko-

runmalıdır54. Tamponlanmamış süspansiyon ha- linde verilınesi durumunda büyük miktarda ab- sorpsiyon öncesi parçalanma gözlenmekte ve bunun sonucu olarak biyoyararlanım %50 oranında azalınaktadır24.

Omeprazolün maksimum plazma kon- santrasyonuna ulaşması için geçen süre, çözeltiler için 20 dakikadan az, kaplanmış granüller için 30 dakika ve enterik kaplı granüleler için 2- 5 saat do-

layındadırl2.

Yapılan farmakokinetik çalışmalarda, omeprazolün i.v. uygulanmasından sonra dağılına profili iki kom-

partmanlı farmakokinetik model ile tanımlanmış,

merkezi kompartmanda dağılım hacmi 0.079 ± 0.03 L/kg ve kararlı haldeki (steady state) görünür da-

ğılım hacmi 0.31 ± 0.09 L/kg ve ortalama dağılım yarı ömrü 3.0 ± 0.8 dakika olarak tespit edil-

miştir55.56. Omeprazolün oral olarak 20 mg dozda

uygulanmasından sonra eritrositlerdeki kon- santrasyonunun plazmadakine oranı 0.59 (10 da- kika) ve 0.58 (60 dakika) olarak bulunmuş olup, bu

değer kırmızı hücrelere düşük oranda penetre ol-

duğunu göstermektedir56.

Omeprazol üzerinde yapılan farmakokinetik bir ça- lışmada, 14C ile işaretli ve işaretli olınayan omep- razol, polietilen glikol (PEG 400), su ve sodyum bi- karbonat (8 mmol) karışımında uygulamadan hemen önce çözülınüş ve 10 mg dozda intravenöz ve 20 mg dozda oral olarak gönüllülere uygulanmış

ve plazma profilleri elde edilıniştir (Şekil 4). Bu ça-

10000

t _... ^ıooo

! J

.,.L-~~+-+-~

o 20 "0 e;o ao ıoo ı20

Zaman (dakika)

b

... -1----_,___,__+--+->--<

o 20 •O so eo ıoo 1'20 Zı.mao (dakika)

Şekil 4. Omeprazolün i.v. (lOmg) (a) ve oral (20 mg) (b) verilmesini takiben farklı deneklerden elde edilen en yüksek (9), en düşük (A.) ve medyan (il) plaz- ma konsantrasyonları

lışmada maksimum plazma konsantrasyonuna (0.7 - 4.6 µrnol /mi) oral uygulamadan sonra 10-25 dakika içinde ulaşıldığı bildirilmektedir . Omeprazolün or- talama biyoyararlanımı % 39, ortalama sistemik plaz- ma klerensi 624 ml.dk-1 olarak bulunmuş ve plazma proteinlerine bağlanma oranının % 95-96 dolayında olduğu belirtilıniştir. Omeprazolün yarı ömrü int- ravenöz uygulama ile 35 dakika ve oral uygulama ile 39 dakika olarak bulunmuş, ekstraselüler sıvıya 3 da- kika gibi kısa bir sürede dağıldığı belirtilıniştir. Ka-

rarlı haldeki ortalama dağılım hacmi 0,23 ± 0,04 L/kg

bulunmuştur. Çalışmada omeprazolün eli- rninasyonunun hızlı olduğu ve hemen hemen ta-

mamının ınetabolize edilerek atıldığı bildirilıniştir.

Radyoaktif olarak uygulanan d·~zun 96 saat süre içe- risinde ortalama idrar geri kazanımı intravenöz uy- gulama için % 78.3 ve oral uygulama için % 75.7, fe- çeste ortalama radyoaktif geri kazanım intravenöz ve oral uygulama için sırası ile % 19.3 ve % 18.2 olarak

bulunmuşıurss.

Bu konuda yapılan bir başka çalışmada ise, omep- razol sağlıklı deneklere i.v. ve oral olarak sırası ile 10 ve 40 mg dozlarda uygulanmış ve i.v. uy-

gulanmasından sonra plazma konsantrasyonundaki

azalınanın bieksponansiyel olarak meydana geldiği bildirilmiştir. Omeprazolün i.v. (10 mg) ve oral (20 mg) uygulanmasını takiben ortalama plazma kon- santrasyon - zaman eğrisi elde edilmiştir (Şekil 5).

3000

2000

Plazma Konsantrasyomi (nmol/litre)

o

Intravenöz omeprazol

Oral omeprazol ·

20 40 60 80 100 120 Zaman (dakika)

Şekil 5. Omeprazolün sekiz deneğe tek doz i.v. (10 mg) ve oral (20mg) uygulanması sonucu elde edilen or- talama plazma konsantrasyonları56,.

FABAD J. Pharm. Sci., 23, 111-118, 1998

Oral dozu takiben omeprazolün ^luzlı bir biçimde

absorplandığı ve plazma maksimum konsantrasyo- nuna ortalama 13.8 dakika içinde ulaşıldığı, oral dozun sistemik dolaşıma geçen oranının % 53.6 ol-

duğu bildirilıniştir. Aynı çalışmada değişik dozlar- aa i.v. (10 ve 40 mg) uygulamalar yapılınış ve elde edilen farmakokinetik parametreler arasında anlam-

lı bir fark bulunamamıştır (Tablo 2)54. Çalışmada

Tablo 2. Omeprazolün tek doz, i.v. uy-

gulanmasından sonra elde edilen far- makokinetik parametreleri56.

Doz

Parametre 10 mg 40mg

t _111" (dakika) 5.31±1.74 5.90±1.43

t 112^{~ (saat)} 0.482 ± 0.040 0.593 ± O.ü78

Ve (litre/kg) 0.139 ± 0.027 0.147 ± 0.018

V ~(litre/kg) 0.340 ± 0.037 0.373 ± 0.051 AUC (µmol x saat x litre) 0.754 ± 0.042 3.18± 0.23 Total plazma klerensi (mi/dk) 658± 37 663± 42 t 111" : ^Başlangıç fazdaki ortalama yarı ömrü

t 111^{~ :} Plazma konsantrasyon eğrisinin terminal fazındaki or-

Cpm.u (µmol/litre)

ıo.

5

10

AUC ( µıııol x saat /litre)

.

·•·

c-,~

_,,..,.

..

.. ··•·

•.• ··

..

···

...•

··

90 Doz(m2)

10

5

Şekil 6. Omeprazolün üç farklı dozda oral olarak uy-

gulanması sonucu doz, AUC (eğri alhnda kalan alan) ve Cpmax (maksimum plazma kon- santrasyonu) arasındaki ilişki56.

talama yarı ömrü ^{rarlanım %} 40 ve % 58 olarak bulunmuştur.

Ve : ilk dağılım hacmi

V~ : Görünür dağılım dengesinde dağılım hacmi AUC : Eğri altında kalan alan

artan dozlarda oral uygulamayı takiben kon- santrasyon zaman eğrisi altında kalan alandaki ^artışın non lineer olarak meydana geldiği bildirilıniş (Şekil 6) ve 10 - 40 mg' !ık oral dozlarda elde edilen sistemik ya-

Omeprazolüri farmakokinetiği üzerine yapılan bir

diğer çalışmada, omeprazol tek defada ve tek- rarlanan 30 ve 60 mg ^!ık dozlarda oral olarak de- neklere uygulanmış ve elde edilen plazma kon-

santrasyonları tek kompartınanlı oral far- makokinetik model kullanılarak analiz edilıniştir

(Tablo 3). Elde edilen farmakokinetik pa- Tablo 3.

30mg Denek 1 2 3 4 5 6 60mg Denek 7 8 9 10 11 12

Omeprazolün tek ve tekrarlanan 30 ve 60 mg dozlarda oral uygulanmasını takiben elde edilen far- makokinetik parametreleri•.

trnax (saat) Crnax (µg/L)_

Doz 1 Doz7 Doz 1 Doz7

1.0 1.5 223 239

1.5 4.5 690 610

1.0 5.0 632 1000

3.0 2.0 305 489

1.0 3.5 1160 1260

6.0 1.0 338 675

trnax (saat) Crnax (µg/L)

Doz 1 Doz7 Doz 1 Doz7

1.0 2.0 860 1710

1.0 7.0 2070 1860

5.0 1.0 3830 2270

4.5 5.5 993 1310

ı.o

o.s

2.5 2.5 1270 3180

AUC (µg.saat/L) Dozl

338 937 1620

748 2270

781

Doz7 496 1287 . 2330 1820 3550 2130 AUC (µg.saat/L)

Doz 1 Doz7

2040 6610

3120 5410

5000 7070

2300 3230

1380 5700

4440 7850

Bozdağ, Çalış, Şwnnu

rametreler incelendiğinde, omeprazolün plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi alhnda kalan alan de-

ğerlerinde tekrarlanan dozlarda tek defalık doz- lara oranla büyük arhş meydana gelmiştir. Bu so- nuçlar aside dayanıksız bir ilaç olan omeprazolün midede asit sekresyonunu inhibe ehnesi ile relatif

yararlanımını arhrması olarak yorumlanınışhr'.

Omeprazolün enterik kaplı granülelerinin plazma konsantrasyonuna antasjtlerin etkisini inceleyen bir

çalışmada, omeprazol oral olarak 20 mg dozda ve antasit olarak magnezyum hidroksit içeren bir çö- zelti şeklinde uygulanmıştır. Omeprazolün antasitli ve antasitsiz uygulanınası sonucunda elde edilen plazma konsantrasyonları arasında istatistiksel olarak bir fark bulunamadığı bildirilmiştir (Tablo 4)57.

°Y.i"'

-lr"VY=

""A /.-V

CfiaJ:;c~

~N.,l_ 01ı-s-f'.XJoc,;,

N 1

H Omeprazol sülfon

'

H Omeprazol sülfit

~u:_w=

H Hidroksiomeprazol

Şekil 7. Omeprazolün ana metabolitlerinin ^açık for- rnülü2B.

tabolitinin antisekresyon etkisi bulunınamaktadır.

Omeprazolün eliminasyon yarı ömrü 2-3 saat ara-

sındadır ve uygulama yoluna bağlı değildir56.

Tablo 4. 20 mg omeprazol içeren enterik granülelerin oral olarak antasitli ve antasitsiz uygulanmasından

sonra elde edilen farmakokinetik parametreler57.

Cmax (µmol/L) tmax (saat)

Ortalama

Aralık

An tas itli 0.41 0.12-2.03

Geometrik ortalama Geometrik ortalama için %95 güven aralığı Aralık

R (=A/B)

R için %95 güven ^aralığı

Antasitsiz 0.53 0.13-3.01

Antasitli 0.80 (A) 0.44 -1.42 0.34-7.37

Omeprazolün enterik ^kaplı granülelerinin yi- yeceklerle birlikte alındığında absorpsiyon hızının azaldığı bildirilirken ilacın yemekten önce ya da sonra alınınasının plazma konsantrasyonu-zaman

eğrisi alhnda kalan alan değerlerinde istatistiksel olarak bir fark meydana getirmediği belirlenıniştir (sırası ile% 65.5 ve% 66.6)26.

Metabolizma ve Ahlım

Omeprazolün biyotransformasyon yollarından 6

<ıdet metaboliti tespit edilmiş olup, 3 ana metaboliti

• : ( omeprazol sülfon, omeprazol sülfit ve hidroksi omeprazol) plazmadan ve idrardan elde edilmiştir (Şekil 7)28. Omeprazol sülfonun yüksek plazma kon-

santrasyonlarına karşın düşük idrar kon-

santrasyonlarının gözlenınesi ileri bir me- tabolizasyona uğradığını ya da feçesle atıldığını dü-

şündürmektedir. Omeprazolün bu üç ana me-

Antasitli 1.25

0.5-20 AUC (µmol.saat/L)

0.99 0.82-1.19

tlaç

Antasitsiz 1.25 0.5-30 Antasitsiz

0.81 (B) 0.45-1.46 0.24-8.58

Omeprazol karaciğerdeki sitokrom P-450 sistemi ta-

rafından metabolize edilınektedir, dolayısı ile bu sis- tem tarafından metabolize edilen ilaçlar ile etkileşime

girebiJir54 ve bazı ilaçların bu sistem tarafından me- tabolizasyonunu engelleyebilirSS. Metabolizasyonu en- gellenen ilaçlara örnek olarak Warfarin 'in R-isoıneri,

diazepam ve fenitoin59 gösterilebilir.

SONUÇ

Omeprazol, son yıllarda oldukça yaygın olarak kul-

lanılan, mide asit salgısını güçlü bir biçimde bloke eden benzimidazol türevi bir ilaçtır. Mide ve du- odenum ülserlerinde, refluks özofajitinde ve Zol- linger Ellison Sendromu'nda kullanılmaktadır.

Omeprazol, nem, ısı, ve pH'ya oldukça hassas bir maddedir. pH4'ün altında yarılanına ömrü 10 da-

FABAD J. Phann. Sci., 23, 111 -118, 1998

kikadan daha kısa bir süre, pH 6.5'da 18 saat, pH'll de 300 gündür. Bu nedenle omeprazolün mide asidi ile temasını kesmek amacı ile enterik kaplı dozaj şe­

killeri hazırlanmaktadır. Omeprazolün maksimum plazma konsantrasyonuna ^ulaşması için geçen süre, çözeltiler için 20 dakikadan az, kaplanmış gr~­

~üleler için 30 dakika ve enterik kaplı granüleler için 2-5 saat dolayındadır. % 95-96 dolayında plaz- ma proteinlerine bağlanmaktadır. Omeprazol ka-

raciğerdeki sitokrom P-450 sistemi tarafından me- tabolize edilmektedir, ^dolayısı ile bu sistem ta-

rafından metabolize edilen ilaçlar ile etkileşime gi- rebilir. Omeprazol, mide asit salgısının en- gellenmesi ve asit salgısına bağlı semptomların gi- derilmesinde kullanılan diğer ilaçlara göre (örneğin,

H₂ reseptör antagonistleri, antasitler) hastalarda daha hızlı iyileşme meydana getirmektedir. Bu ne- denle, omeprazolün stabilitesinin iyileştirilmesi ve mide asidinden korunması amacıyla değişik uy- gulama yollan arayışı ve formülasyon çalışmaları

sürmektedir.

KAYNAKLAR

1. Wallmark B, Loretzon P, Larsson H. The mechanism of action of omeprazole -a survey of its inhibitory ac- tions in vitre, Scand. ]. Gastroenterol., 20, 37-51, 1985.

2. Larsson H, Mattsson, H Carlsson E. Gastric acid an- tisecretory effect of two different dosage forms of omeprazole during prolonged oral treatment in the gastric fistula dog, Scand J Gastroenterol, 23,1013- 1019, 1988.

3. Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Far- makoloji., Feryal Matbaacılık, Ankara, 3040 -3041,1993.

4. Watanabe K, Furuno K, Eto K, Oishi R, Gomita Y.

First-pass metabolism of omeprazole in rats, Am.

Chem. Sac & Am. Pharm. Ass., 83, 1131-1134,1994.

5. Hoffmann KJ. Identification of the main urinary me- tabolites of omeprazole after an oral dose to rats and dogs, Drug Metab. Dispos., 14, 341-348,1986.

6. Hoffmann Kj, Renberg L, Olovson SG. Comparative metabolic disposition of oral doses of omeprazole in the dog, rat and mouse, Drug Metab. Dispos., 14, 336- 340,1986.

7. Landahl S, Andersson T, Larsson M, Lernfeldt B, Lun- borg P, Regardh CG, Sixt E, Skanberg 1. Phar- macokinetic study of omeprazole in elderly healthy volunteers, Clin. Pharmacokinet, 23,469-476, 1992.

8. Garg SK, Chugh Y, Tripathi SK, Kumar N, Sharma PL.

Comparative bioavailability of two enteric-coated cap- sules of omeprazole in healthy volunteers, Int. ]. Clin.

Pharmacol. Ther. Toxicol., 31,96-99,1993.

9. Howden CW, Meredith PA, Forrest )AH, Reid JL. Oral Pharmacokinetics of omeprazole, Eur. J. Ciin. Phar- macol., 26,641-643,1984.

10. Lind T, Cederberg C, Ekenved G, Haglund U, Olbe L.

Effect of omeprazole - a gastric proton pump inhibitor -on pentagastrin stiınulated acid secretion in man . , Gut, 24, 270-276,1983.

11. Andersson T, Bergstrand R, Cederberg C. lnfluence of acid secretory status on absorption of omeprazole from enteric coated granules, Br. f. Clin. Pharmacol., 31, 275-278,1991.

12. Clissold SP, Campoli-Ricards DM. Omeprazole, apre- liminary review of its pharmacodynamic and phar-

macoki~tic properties and therapeutic potential in peptic ulcer disease and Zollinger Ellison Syndrome, Drugs, 32,15-47,1986.

13. Linberg P, Brandström A, Wallmark B. Omeprazole, a new antiulcer drug with a unique mechanism of ac- tion, Acta. Pharm. Suec., 24, 329- 332,1987.

14. Oosterhuis B, Jonkman )HG. Omeprazole : phar- macology, pharmacokinetics and interactions, Di- gestion, 44, 9-12,1989.

15. Brandström A, Linberg P, junggren U. Structure ac- tivity relationships of substitued benzimidazoles, Scand.

J.

16. Göker H, Düver C. Potent gastrik asid sekresyon in- hibitörü : Omeprazol, Pharmacia- JTPA, 30,98- 109,1990.

17. The Merek Indexllth Ed. Merek& Co.lnc, 1082, 1989.

18. Abacıoğlu N, Onursal E, ^Hatunoğlu E, Güneş B. Farma List- Türkiye İlaç Rehberi, Farmalist Yayıncılık, An- kara, 396-397,1997.

19. Martindale The Extra Pharmacopoeia 29th Edition, The

Pharınaceutical Press., 1102, 1989.

20. Pharmeuropea .Council of Europea, Vol 4,112,1992.

21. Physicians' Desk Reference 44th Edition, Officers of Medical Economics Com.lnc., 1583-1585., 1990.

22. Allenmark S, Bomgren B, Boren H, Lagerström PO.

Direct optical resolution of a series of phar- macologically active racemic sulfoxides by high-

perforınance liquid affinity chromatography, Anal. Bi- ochem., 136, 293-297,1984.

23. Erlandsson P, lsaksson R, Lorentzon P, Lindberg P. Re- solution of the enantiomers of omeprazole and some of its analogues by liquid chromatography on a trisp- henlcarbamoylcellulose-based stationary phase, J.

Chromatography., 532, 305-312,1990.

24. Massomi F. Omeprazole: a comprehensive review, Pharmacotherapy, 13,46-59,1993.

25. Jee UK, Lee GW, Jeon Uj. Stability and dissolution en- hancement of orneprazole by pharmaceutical for- mulation,

J.

mulation of omeprazole, Scand. ]. Gastroenterol, 20,

113-120, 1985. .

27. Mathew-M, Gupta VD, Bailey· RE. Stability of omep- razole solutions at various pH values as determined by high performance liquid chromatogtraphy, Drug.

Dev. Ind. Pharm., 21, 965-971, 1995.

28. Lagerström P, Persson AB. Determination of omep- razole and metabolites in plasma and urine by liquid chromatography, J. Chromatography., 309, 347-356, 1984.

29. Bozdağ S, Çalış S, Şumnu M. Formulation and in vitro evaluation of enteric coated omeprazole tablets, Pharm. J. Slovenia, 48, 336- 337,1997.

Bozdağ, Çalış, Şumnu

30. Bozdağ S. Omeprazol'ün önformülasyonu ve sta- bilitesinin piyasa preparatlan ile karşılaşhrılması,

Bilim Uzmanlığı Tezi, Hacettepe Üniversitesi Eczaalık

Fakültesi, Ankara, 1997.

31. Mihaly GW, Prichard PJ, Smallwood RA, Yeomans ND, Louis Wj. Simultaneous high performance liquid chromatographic analysis of omeprazole and its sulp- hone and sulphide metabolites in human plasma and urine,]. Chromatography., 278,311-319,1983. . 32. Persson BA, Lagerström PO, Grundevik 1. De-

termination of omeprazole and metabolites in plasma and urine, Scand. ]. Gastroenıerol., 20,71-77, 1985.

33. Kobayashi K Chiba K, Sohn DR, Kato Y, lshizaki T. Si- multaneous determination of omeprazole and its me- tabolites in plasrna and urine by reversed-phase high performance liquid chromatography with an aikaline- resistant polymer-coated Cıs column, J. Chro- matography., 579, 299-305,1992.

34. Persson B, Wendsjö S. Oxygen effects in amperometric liquid chromatographic detection of omeprazole at a mercury electrode, ]. Chromatography., 321, 375- 384,1985.

35. Zhi-Xun H. Studies on the quantitative determination of omeprazole, Yaowu Fenxi Zazhi, 11, 276- 278,1991.

36. Arvidsson T, Collijn E, Tivert M.A, Rosen L. Peak des- tortion in the column liquid chromatographic de- termination of omeprazole dissolved in borax buffer, f Chromatography, 586, 271-276,1991.

37. Amentea M, Narang PK. lmproved procedure for qu- antitation of omeprazole and metabolites using re- versed - phase high-performance liquid chro- matography,]. Chromatography, 426,216-222,1986.

38. Satyabrato R, Kumar P. HPTLC and TLC method for rapid quantification and identification of omeprazole, Indian Drugs, 31,543-547. CA:122, 8959lb, 1994.

39. Doğruyol D. Omeprazol'ün polarografik, spekt- rofotometrik ve kromatografik miktar tayini, Doktora tezi, Anadolu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Es-

kişehir, 1993.

40. Özalhn N, Temizer A. Differential pulse polarographic determinatlon of omeprazole in pharrnaceutical pre- parations, Electroanalysis, 6, 799-803, 1994.

41. Brandström A, Linberg P, Bergmaan NA. Grundevik !, Hjelte !, T, Ohlson K. Chemical reactions of omeprazole and omeprazole analogues. VI. The reactions of omep- razole in the absence of 2-mercaptoethanol, Acta. Chem.

Scand., 43, 595-611, 1989.

42. Dhumal SN, Dikshit PM, Ubharay il, Mascarenhas BM, Gaitonde CD. lndividual UV- spectrophotometric assays of trazodone hydrochloride and omeprazole from separate pharmaceutical dosages, Indian Drugs, 28, 565-567,1991.

43. Lindberg P, Nordberg P, Alminger T, Brandström A, Wallmark B. The mechanism of action of the gastric acid secretion inhibitor omeprazole, ]: Med. Chem., 29,1327-1329,1986.

44. Fellenius E, Berglindh T, Sachs G, Olbe L, Elander B, Sjöstrand SE, Wallmark B. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking ( H+ + K+) ATPase, Nature, 290,159-161, 1981.

45. Festen HPM. Effects of omeprazole on gastric sec- retory functions, Digestion, 44,18-24,1989.

46. Sölvell L. Safety aspects of omeprazole, Scand.]. Gast- roenteroJ., 21,129-133,1986.

47. Koruonen AL, Keyrilainen Oi Uusitolo A. Effects of omeprazole induodenal ulcer patients, Scand. ]. Gast- roenterol., 21,449-452,1986.

48. Sölvell L. The clinical safety of omeprazple, Digestion, 47,59-63,1990.

49. Bardhan KD, Porro GB, Bose K. A comparison of two different doses of omeprazole versus ranitidine in tre- atment of duodenal ulcers, ]. Clin. Gastroenterol, 8,408-413,1986.

50. Mc Farland RJ, Bateson MC, Green JRB. Omeprazole provides quicker symptom relief and duodenal ulcer healing than ranitidine, Gastroenterology, 98,278-283, 1990.

51. Dutertre JP, Soutif D, jonville AP. Sexual disturbances during omeprazole therapy, Lancet, 338, 1002- 1009,1991.

52. Santucci L, Farroni F, Fiorucci S. Gynecomastia during omeprazole therapy, N. Engl. ]. Med., 324,635-641, 1991.

53. Sellapah S. An unusual side effect of omeprazole: case report, Br.]. Gen. Pract., 40, 389-390,1990.

54. Halt S, Howden CW. Omeprazole, overview and opi- nion, Dig. Dis. Sci., 36,385-393,1991.

55. Regadh CG, Andersson T, Lagerström PO, Lunborg P, Skanberg I. The pharmacokinetics of Ômeprazole in humans -a study of single intravenous and oral doses, Ther. Drug Monitoring, 12,163-172,1990.

56. Regardh CG. Pharmacokinetics and metabolism of omeprazole in man, Scand.]. Gastroenterol., 21,99-104, 1986.

57. Tuynman HARE, Festen HPM, Röhss K, Meuwissen SGM. Lack of effect of antacids on plasma con- centrations of omeprazole given as enteric-coated gra- nules, Br.]. Clin. Pharmac., 24, 833-835, 1987 ..

58. Andersson T. Omeprazole drug interaction studies, Clin. Pharmacokinet., 21,195-212,1991.

59. Andersson T, Andren K, Cederberg C, Lagerstrom PO, Lunborg P, Skanberg 1. Pharmacokinetics and bi- oavailability of omeprazole after single and repeated oral administration in healthy subjects, Br. ]. Clin.

Pharmaeol., 29,557-563,1990.