FSH ile co-trigger OHSS’i önleyebilir mi?
Özet; Ovaryan stimülasyon sonrası FSH ile ovulasyonun tetiklenmesinin oosit yeterliliğini artırdığı gösterilmiş ve yakındaki bir raporda FSH ile tetiklemenin OHSS’yi tamamen önleyebileceği öne sürülmüştü. Bu makalede FSH ile tetikleme sonrası gelişen geç OHSS’li iki vaka nedeniyle bu yöntemin mekanizması, etkileri, yararlılığı ve potansiyel riskleri ile ilgili ileri araştırmalara gerek olduğu vurgulanmıştır.
Giriş;
Yakın zamanlı bir makalede HCG ile tetikleme günü bolus tarzında FSH eklenmesinin oosit sayısı ve fertilizasyon oranlarında belirgin artış yaptığı gösterilmiştir. Bahsi geçen çalışmada, hastalar long luteal agonist protokolü almış ve HCG ile tetikleme zamanında 450 IU FSH verilmişti. E2 düzeyleri ≥4500 pg/ml olan hastalar çalışma dışı bırakıldılar. On bir hastada E2 düzeyleri 3500-4500 pg/ml idi. Orta veya ciddi OHSS olgusu izlenmemişti.
Ardından gelen ve ASRM 2011 de sunulan çalışmada, FSH ile yardımcı tetiklemenin OHSS yi önleyebileceği öne sürüldü. Çalışmada, OHSS için yüksek risk grubunda olan hastalar 10.000 IU HCG ile tetikleme öncesinde bolus FSH uygulaması veya E2 düzeyleri <1500 pg/ml. ye ulaşana dek coasting uygulamasına randomize edildiler. HCG tetiklemesi sırasında uygulanan ortalama bolus FSH dozu 375±50.5 IU (225-600 IU) idi. Randomizasyon günü ortalama E2 düzeyi coasting ve bolus FSH gruplarında sırasıyla 4456±542 ve 4528±683 pg/ml idi. Ortalama follikül sayıları da sırasıyla 38.5 ±3.1 ve 37.4 ±4.2 idi. Coasting grubunda tetikleme günü ortalama E2 düzeyi 910±385 pg/ml ve OHSS insidensi (10 orta düzeyde,4 ciddi, ve 1 kritik düzeyde olmak üzere) FSH bolus grubundan (orta veya ciddi OHSS yok) belirgin olarak yüksekti (p<0.001). Araştırıcılar, HCG tetiklemesi sonrası belirgin OHSS oluşumunu FSH bolus uygulamasının tamamen engellediği sonucuna vardılar. Klinik gebelik oranları coasting ve FSH gruplarında benzerdi (%48.6 ve %51.8) .
Yazarların, yakın zamanda 450 IU FSH ile yardımcı tetikleme sonrası gelişen iki OHSS olgusunun dikkatlerini çektiği bildiriliyor. Her iki kadında düşük kilolu imiş ve gebelikle birlikte parasentez gerektiren geç başlangıçlı OHSS geliştirmişler. Bir hasta, 135 lb ve E2 düzeyleri 4200 üstünde iken bir gün coasting yapılıp ertesi gün E2 düzeyi 3500 pg/ml üzerinde ve 10.000 IU HCG almış. İkinci hasta, 110 lb ve önceki uygulamasında kötü embriyo kalitesi nedeniyle ek olarak büyüme hormonu (GH) yardımcı tedavisi alırken, uygun follikül kriterlerine ulaşmadan önce bir gün coasting yapılıp E2 düzeyi 3700 pg/ml üzerinde iken 10.000 IU HCG ile tetikleme yapılmış. Önceki verilerde BMI ile gonadotropinlere ovaryan cevabın ters ilişkili olduğu ve fix HCG dozları ile sirküle olan HCG düzeylerinin BMI ile ters ilişkili olduğunun gösterildiği hatırlatılıyor. Bu nedenle, BMI’nın FSH ile yardımcı tetiklemenin koruyuculuğu üzerine etkisi olabileceği bildirilmiş. Egbase ve ark.larının çalışmalarındaki hastaların çoğunluğu obez idi. Ortalama BMI, coasting ve FSH grublarında sırasıyla 34.8±6.2 ve 33.7±5.3 idi (Egbase PE, kişisel iletişim). Bu nedenle yazarlar, Egbase ve ark. larının çalışmalarındaki sonuçta, hastaların rölatif olarak yüksek BMI’larının etkisi olabileceğini yorumluyorlar. Yine, Lamb ve ark.larının orijinal çalışmalarında E2≥4.500 pg/ml yi geçen hastaların çalışma dışı bırakılmasının , FSH’ın OHSS gelişimi üzerine koruyucu etkisini araştırmalarını sınırladığı yorumlanıyor. Ancak bu çalışmada >3500 pg/ml üzeri E2 si olan ve 450 IU FSH ile yardımcı tetiklemenin yapıldığı 11 hastadan 5’inin BMI<25 olduğu ve OHSS geliştirmedikleri bildiriliyor. Yakın zamanda verilerine E2 düzeyleri 3500-4500 pg/ml olan ve FSH ile yardımcı tetikleme sonrası OHSS geliştirmemiş BMI’sı<25 olan 5 hasta ve <30 olan 15 hastanın eklendiği bildiriliyor.
Primatlarda, yalnız başına FSH, oositin final maturasyonunu, vaskülarizasyonu, matür follikülün rüptürünü sağlayabilmekte ve HCG ile karşılaştırıldığında nonluteinize granuloza hücrelerinden benzer VEGF üretimi olabilmektedir. HCG tetiklenmesine 450 IU FSH eklenmesi ile oosit ve fertilizasyon oranlarında artışın gözlenmesinde FSH’ın ek katkısını varsayıyoruz. FSH yardımcı tetiklemesi ile VEGF üretimi, folikül vaskülarizasyonu ve corpus luteumun hangi yolla bloke olduğunu anlamak daha güçtür ve bildiğimiz kadarıyla NLGH’nin FSH ve HCG’ye aynı anda maruz kalmalarının etkileri henüz araştırılmamıştır. Fakat LH/HCG reseptörünün HCG tarafından down-regule edildiği ve azalmış VEGF üretimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Olasılıkla, FSH bolusu LH/HCG reseptöründe down regülasyon veya azalmış post-reseptör etkiyle VEGF de belirgin azalmaya neden olmaktadır. Fakat FSH aracılı peri ovulatuvar olayların kesin mekanizması tanımlanmamıştır. Mayoz bölünmenin başlaması HCG uygulamasından 15 saat sonra olurken, VEGF aracılı vaskularizasyon, HCG nin matür folikül üzerine daha geç bir etkisidir. Bu nedenle down regulasyon veya postreseptör etkileri olan faktörler bu foliküler proseste farklı yolla etkileyebilirler. Ayrıca FSH bolusunun küçük ve orta boy foliküllerde farklı etkileri olabilir.
Burada tanımlanan iki vakanın OHSS riskine etki yapmış olabilecek ek faktörler vardı. Büyüme hormonu granuloza hücre proliferasyonunu ve IGF-1 VEGF üretimini uyarır. GH, daha çok düşük cevaplı hastalarda kullanılmaktadır. Yüksek cevap belki GH-ek tedavisi için bir relatif kontrendikasyon olabilir. Diğer hasta, E2 düzeyi <3000 pg/ml olmadan HCG aldı, oysa coasting için genellikle en iyi sonuçlar E2’nin 3000 pg/ml altına düşmesi ile tanımlanmıştır. Düşük kilolu ve yüksek cevaplı hastalar OHSS için özellikle risk altındadırlar ve düşük intraabdominal volüm, yüksek abdominal kas tonusu ve relatif olarak fazla VEGF sonucu semptomları daha hızlı gelişebilir. Egbase ve ark.larının araştırmasında sadece 6 hastada BMI<30 (tümü>26) idi ve tümü 225 IU FSH bolusu almıştı. Bu nedenle, burada sunulan geç OHSS geliştiren iki hastada, kilolarına oranla, uygulanan FSH bolus dozu Egbase ve ark.larının çalışmasından iki kattan fazla idi ayrıca HCG düzeyleri de iki kattan fazla idi.
Özet olarak, yazarlar oosit kompetansını artırmak için FSH yardımcı tetikleme uygulamasını düşük BMI ve folliküler boyut gibi tüm OHSS risk faktörlerini göz önüne alarak uygulamayı önermektedirler.
Ayrıca 450 IU altındaki bolus uygulamalarının oosit üzerine etkileri henüz test edilmese de, yüksek riskli hastalarda bu orta düzeyli FSH bolusları düşünülebileceği bildirilmektedir. GnRH antagonist protokolleri GnRH agonistle tetikleme şansı nedeniyle OHSS risk grubundaki bir hastada tercih edilen yöntem gibi durmaktadır. Egbase ve ark.larının çalışmasındaki gibi eğer FSH yardımcı tetiklemesinin OHSS oluşumundan koruyucu etkisi konfirme edilirse long agonist protokol OHSS için yüksek risk grubu hastalar için halen bir seçenek olabilir. Bu derlemenin, FSH yardımcı tetiklemenin mekanizması, etkileri ve potansiyel riskleri ile ilgili ileri araştırmaları teşvik etmesini umarız.
