Kanser Kemoterapisi
Işıl Özakca Gündüz
2018-2019 Güz Dönemi
Kanser tipleri:
1. Karsinom(a): Epitel hücrelerinde gözlenen kanser türü.
Adenokarsinom (meme, kolon, prostat) türlerinden biridir.
2. Sarkom(a): Kemik ve yumuşak dokularda oluşan kanser türü.
3. Lösemi: Kemik iliğinin kan yapımından sorumlu olan bölümünde başlayan/gelişen kanser türü.
4. Lenfoma: Lenfositlerde (T- ve B-hücreleri) başlayan kanser türü.
Hodgkin ve non-Hodgkin olarak iki türü vardır.
5. Multipl myelom: Plazma hücrelerinde başlayan kanser türü.
6. Melanoma: Melanin sentezleyen hücrelerde gelişen kanser türü. Cilt kanseri ve intraoküler kanser olarak sınıflandırılabilir.
7. Beyin ve omurilik tümörleri: Benign & malign olabilirler.
Kanser tedavisi:
1. Cerrahi müdahale 2. Radyasyon tedavisi 3. Kemoterapi
4. İmmunoterapi
5. Hedeflenmiş tedavi 6. Hormon tedavisi
7. Kök hücre tedavisi
Kemoterapi vs Hedeflenmiş
tedavi?
Anormal çalışan büyüme faktörü reseptörleri, Hücreiçi sinyal yolaklarındaki düzensizlikler,
DNA tamiri ve apoptozis süreçlerindeki problemler.
Monoklonal antikorlar
Tümör hücresini yüzey reseptör fonksiyonunu bloke ederek öldürürler.
Genel olarak tek bir reseptör grubu için spesifiktirler.
t1/2 değerleri oldukça uzundur ve aralıklı olarak uygulanırlar.
Anormal çalışan büyüme faktörü reseptörleri, Hücreiçi sinyal yolaklarındaki düzensizlikler,
DNA tamiri ve apoptozis süreçlerindeki problemler.
Küçük moleküller
Tümör hücresinin içine girerek hücre içindeki enzimatik fonksiyonları inhibe ederek etkili olurlar.
Genel olarak birden fazla enzimatik bölgeyi hedeflerler.
t1/2 değerleri 12-24 saat arasındadır ve bu nedenle günlük oral uygulamaya ihtiyaç vardır.
Epidermal büyüme faktör reseptörleri (EGFR) üzerine etkili
olan monoklonal antikorlar genellikle baş, boyun ve kolon
kanserlerinde etkilidirler.
Erlotinib gibi küçük moleküller ise EGFR’ın tirozin kinaz aktivitesi üzerine etkilidirler.
(küçük hücreli olmayan AC kanseri)
İmanitib, Dasatinib, Nilotinib: BCR-ABL kinaz inhibitörleri.
Kronik myeloid lösemi ve GI stromal tümörlerin tedavisinde FDA onaylı.
BCR-ABL tirozin kinaz mutasyonu (Philadelphia kromozomu).
Bu mutasyonu taşıyan tüm kanser tiplerinde etkili.
Philadelphia
kromozomu:
İmatinib oral yolla yüksek absorbsiyon oranına sahiptir.
Biyoyararlanımı nötral gastrik pH’da azalır (antasid ve H2 blokerleri!) ancak yiyecek alımı ile etkilenmez.
2-4 saat içinde plazma pik değerine ulaşır. 400-600mg/gün.
CYP3A4 ile metabolize edilir. Ketokonazol, rifampin, simvastatin!!!
Yan etkiler arasında GI problemler, periferal ödem, myelosupresyon, hepatotoksisite sayılabilir.
Dasatinib, tüm özellikleri (biyoyararlanım, etkileşim, metabolizma, yan etki profili) ile imatinibe çok benzer.
Tavsiye edilen dozu 140mg/gün (70mgX2).
Nilotinib oral biyoyararlanımı %30’dur. Tavsiye edilen dozu 800mg/gün (400mgX2).
t1/2 değeri yaklaşık 17 saattir. Plazma pik değerine 8. günde ulaşır.
Metabolizma, ilaç etkileşim özellikleri ve yan etki profili imatinib ve dasatinib ile benzerdir.
Erlotinib: EGFR tirozin kinaz inhibitörü.
İleri evre primer ya da metastatik küçük hücreli olmayan AC kanseri (150mg/gün) ile pankreas kanseri (100mg/gün, +gemsitabin) tedavilerinde FDA onaylı.
Yan etkileri arasında;
1. Diyare, akne formunda kızarıklık, anoreksi, yorgunluk,
2. Böbrek yetmezliği, tromboz, hemolitik anemi, el-ayak deri reaksiyonu.
Biyoyararlanımı yiyecek alımı ile azalır (1 saat önce/2 saat sonra).
PPI’leri ile kullanımı biyoyararlanımını %50 oranında azaltır.
CYP3A4 ile metabolize edilir!! Sigara kullanımı!
Varfarin-INR kontrolü gerekli.
Sorafenib:
İleri düzey böbrek hücre kanseri (RCC), ileri düzey hepatosellüler kanser (HCC) ve lokal olarak tekrarlayan ya da metastaz yapma riski olan, ilerleyici, farklılaşmış tiroid karsinoma (DTC) için FDA onaylı.
CYP3A4 ile metabolize edilir: Varfarin!!
Greyfurt suyu ve St John’s wort klinik aktivitesini değiştirebilir.
Hipertansiyon, kanama problemleri ve yorgunluk en sık görülen yan etkiler.
Deri kaşıntıları ve el-ayak deri reaksiyonu hastaların %30-50’sinde gözlenir.
Sunitinib:
İleri düzey böbrek hücre kanseri ve gastrointestinal stromal tümörler için onaylı. İmanitibe rezistans durumlarında kullanılmaktadır.
CYP3A4 ile metabolize edilir: Varfarin!!
Greyfurt suyu ve St John’s wort klinik aktivitesini değiştirebilir.
Hipertansiyon, kanama problemleri ve yorgunluk en sık görülen yan etkiler.
Kardiak fonksiyon bozuklukları gözlenebilir.
EGFR’ın kolorektal kanser, baş-boyun kanserleri, NSCLC ve pankreatik kanserlerde ekspresyonu artar.
EGFR aktivasyonu, hücre büyümesi, proliferasyon, invazyon, metastaz ve anjiojenezis ile sonuçlanır.
EGFR yolağı bir çok kanser tedavisinin (farmakolojik tedavi ve radyoterapi) sitotoksik aktivitesini inhibe eder ve ilaç direncinin gelişmesine katkıda bulunur.
Kimerik (insan&fare) monoklonal antikor. G1 izotipi.
EGFR’ın «extracellular domain»nini hedefler.
Erlotinib ile aynı hedefi ve benzer yan etki profili olsa da farklı antitümör aktivite gösterir.
Terapötik kullanımı:
• Baş ve boyun kanserlerinde radyoterapi ile kombine olarak,
• EGFR-pozitif metastatik kolorektal kanserinde monoterapi olarak/irinotecan ile kombine olarak.
Yan etkileri: Akne formunda deri döküntüleri, kaşıntı, hipomagnesemi, infüzyona bağlı hipersensitivite
reaksiyonları.
Cetuximab:
İnsan monoklonal antikor. G2 izotipi.
EGFR’ın «extracellular domain»nini hedefler.
Terapötik kullanımı, metastatik kolorektal kanserinde monoterapi olarak/diğer ajanlarla kombine olarak.
Yan etkileri: Akne formunda deri döküntüleri, kaşıntı, hipomagnesemi, infüzyona bağlı hipersensitivite
reaksiyonları.
Panitumumab:
İnsanlaştırılmış monoklonal antikor.
HER2/neu’in «extracellular domain»nini hedefler.
Terapötik kullanımı:
• HER2/neu-overeksprese metastatik meme kanserinde kemoterapi sonrası monoterapi olarak/paklitaksel ile kombine olarak.
Trastuzumab:
Kimerik monoklonal antikor.
B-lenfositlerinin yüzeyinde bulunan CD20 antijenini hedefler.
CD20 hücre siklusunun başlamasında ve farklılaşmada rol oynar. Non-Hodgkin lenfomada B-hücrelerinde eksprese edilir, ancak diğer kemik iliği hücrelerinde bulunmaz.
Terapötik kullanımı:
• Lenfoma
• Kronik lenfositik lösemi
Kesinlikle çok yavaş infüzyon!!
Hipotansiyon, bronkospazm, anjioödem gözlenebilir.
İlk doz sonrası ateş oluşabilir, premedikasyon gerekli.
İlk infüzyon sonrası 24-saat içinde tümör lizis sendromu gözlenebilir: Hiperkalemi, hipokalsemi, hipeürisemi ve akut böbrek yetmezliği (diyaliz gerekebilir).
Rituksimab:
Rekombinant insanlaştırılmış monoklonal antikor. VEGFA’nın tüm formlarını hedefler.
Tek başına renal-hücre kanserinin ilerlemesini durdurur. Sitotoksik kemoterapötiklerle birlikte akciğer, kolorektal ve meme kanserini etkili bir şekilde tedavi eder.
Yan etkileri: Damar hasarı ve kanama riski. Yara iyileşmesinde gecikme. Hipertansiyon ve proteinüri. Arterial trombotik olaylarda artış.
Bevacizumab:
Evre I-II, 1-3 lenf nodu:
6 siklus siklofosfamid-metotreksat-florourasil (CMF protokol), 6 siklus florourasil-epirubisin-siklofosfamid (FAC protokol),
4 siklus doksorubisin-siklofosfamid+6 siklus florourasil-epirubisin-siklofosfamid (FEC protokol) Tamoksifen: postmenopozal kadınlarda. Tek başına ya da sitotoksik kemoterapiye ek olarak.
Cerrahiden sonra 5 yıl süre ile sürekli tedavi.
5 yılın sonunda mutlaka bir aromataz inhibitörü ile (anastrozol) en az 2.5 yıl tedaviye devam edilmeli.
Bugün geçerli olan protokol: 2-3 yıl tamoksifen+aromataz inhibitörü (toplam 5 yıl) Evre III-IV:
Kemoterapi+hormonal tedavi.
Hormon reseptörü-pozitif ileri düzey meme kanseri vakalarında aromataz inhibitörleri ilk sıra tedavi olarak onayli.
Hormonal değişikliklerden yarar sağlanmışsa sitotoksik tedaviye ek olarak trastuzumab.
Antrasiklinler (doksorubisin, epirubisin), taksanlar (paklitaksel, dosetaksel), mikrotübül inhibitörleri, siklofosfamid, metotreksat, sisplatin.
Kısmi remisyon 10 ay sonunda, tam remisyon ise 15 ay sonra yakalanabilir.
Meme kanseri:
Tamoksifen: Selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM). Östrojen reseptör antagonisti ancak
östrojenik etkileri de var. Pre ve postmenopozal kadınlarda indike. Endometrium kanseri, tromboemboli riski, hiperkalsemi, kemik ağrısı.
Yüksek riski bulunan kadınlarda profilaktik amaçla da kullanılıyor.
Raloksifen: SERM. Postmenopozal kadınlardaki invasiv meme kanseri tedavisinde ve postmenopozal osteoporozis tedavisinde indike. Artralji, myalji.
Fulvestrant: Östrojen antagonisti. Hormon-pozitif metastatik meme kanseri tedavisinde im olarak uygulanıyor. Tamoksifene dirençli meme kanseri hastalarında indike.
Aromataz inhibitörleri: Aromataz östrojenin özellikle KC, adipoz, deri ve meme dokusundaki sentezinden sorumludur. Postmenopozal
kadınlarda periferal aromatizasyon önemli. Aromataz inhibitörleri özellikle bu hastalarda etkili.
Anastrozol ve letrozol: Endometrium kanserine yatkınlık oluşturmazlar.
Postmenopozal kadınlardaki meme kanseri tedavisinde ilk-sıra ilaçlar.
Östrojen sentezini tümüyle baskılarlar. Oral yolla aktifler. KC’den metabolize edilirler.
Eksemestan: Geri dönüşsüz aromataz inhibitörü. Postmenopozal kadınlardaki ileri evre meme kanseri tedavisinde onaylı.
Renal yetmezliği olanlarda doz ayarlanmalı. Bulantı, yorgunluk, sıcak basması, alopesi, dermatit.
Prostat kanseri:
Hormonal manipülasyonlara yanıt veren ikinci kanser türü.
Metastatik prostat kanseri için tedavi yaklaşımı cerrahi ya da kimyasal yolla testosteron oluşumunun engellenmesi.
Bilateral orşiektomi ya da östrojen tedavisi daha önce tercih edilen yöntemler.
Bugün tedavide Lüteinleştirici hormon –salıverici hormon (LHRH/GnRH)-agonistleri/+ antiandrojenler kullanılıyor.
LHRH/GnRH agonistleri:
Löprolid, goserelin: Hipofizde GnRH reseptörünü uyararak desensitizasyona neden olurlar ve FSH ve LH salımını inhibe ederler. Böylece hem östrojen hem androjen sentezi azalır.
Prostat kanseri tedavisinde orşiektomi kadar etkililer. Premenopozal kadınlarda ileri evre meme kanseri tedavisinde de kullanılmaktadırlar.
Löprolid: SR preparatı, sc injeksiyon ve im depo injeksiyon formları vardır.
Goserelin: im olarak uygulanır.
Yan etkileri arasında impotens, sıcak basması ve tümörün alevlenmesi sayılabilir.
Ancak bu etkilerin şiddeti östrojen tedavisine göre oldukça düşüktür.
Antiandrojenler:
Flutamid, bikalutamid, nilutamid: Prostat kanseri tedavisinde kullanılan sentetik antiandrojenikler. Androjenle yarışarak nükleusa translokasyonuna engel olurlar.
Gonadotropin sekresyonu üzerine testosteronun inhibitör etkisini ortadan kaldırırlar ve serum LH ve testosteron düzeylerinin artmasına neden olurlar. Bu nedenle
antiandrojenikler mutlaka löprolid/goserelin ile kombine halde uygulanırlar.
Oral yolla alınırlar. Böbrekler aracılığıyla atılırlar.
Jinekomasti ve GI rahatsızlık yan etkileri arasındadır. KC yetmezliği (Flutamid), görme problemleri (Nilutamid)
Abirateron, Enzalutamid:
«Metastatic castration-resistant prostate cancer» tedavisinde oral yolla kullanılırlar.
Abirateron genellikle prednizolon ile kombine olarak kullanılır. Böylece CYP17 enzimi inhibe edilerek testosteron üretimi baskılanır. Hepatotoksisite, hipertansiyon, hipokalemi, sıvı retansiyonu, eklem ve kas ağrıları, sıcak basması ve diyare gözlenebilir.
Enzalutamid daha önce dosetaksel tedavisi almış metastatik prostat kanseri hastalarında indikedir. Androjenin
reseptörüne bağlanmasını ve nükleer translokasyonunu engeller. Güçsüzlük, sırt ağrısı ve sıvı retansiyonu yan etkileri arasındadır. Önemli ilaç etkileşimlerinde rol oynar. CYP3A4, 2C9, 2C19!!
HPV, ağız ve alt genital bölgeyi kaplayan deride siğil, kanser öncülü ve bazı kanserlere yol açan küçük DNA grubuna ait bir
virüs. >100 tip saptanmış
30-40 anogenital
15-20 onkogenik: HPV 16 ve HPV 18 (Serviks kanseri) Nononkojenik tipler: HPV 6 ve HPV 11 (Siğil)
