GIST
3. Sıra Tedavi Ne Olmalı?
Prof. Dr. Alper Sevinç Gaziantep Üniversitesi Gaziantep Onkoloji Hastanesi
Tıbbi Onkoloji BD UKK-21 Nisan 2013
1
3. SIRA ADAY ADAYLARI
• Nilotinib (Tasigna, AMN107)
• Sorafenib (Nexavar)
• Masitinib
• Vatalinib (PTK787)
• Motesanib (AMG706)
• Dasatinib (Sprycel, BMS354825)
• Regorafenib
• OSI-930
• Cediranib (AZD2171)
• XL820
2
3. SIRA ADAYLARI
• Regorafenib 1
• Nilotinib (Tasigna, AMN107) 2
• Sorafenib (Nexavar) 3
• Dasatinib (Sprycel, BMS354825) 4
• Masitinib
• Vatalinib (PTK787)
• Motesanib (AMG706)
• OSI-930
• Cediranib (AZD2171)
• XL820
3HEDEF KANSER 2011
GIST: Genetik
– Primary GISTs with KIT mutations are more aggressive than those with PDGFRA mutations and are associated with a poorer prognosis
Demetri, G.D. Targeting GIST: Evolving Therapy. Medscape Education. 2010 p4&5 NCCN Task Force Report 2010 pS-7
GIST
95%
KIT-positive 80%
PDGFR mutation
Small sub-set high-risk GISTs BRAF mutation
No detectable mutations (wild-type)
5%
KIT-negative
Sorafenib
HEDEF KANSER 2011
NCCN: GIST Tedavisi
Recurrence Imatinib
Resectable
Surgery Curative
Diagnosis
1st line
2nd line
3rd line
Unresectable/
Metastases
Sunitinib Surgery +
Imatinib
Sunitinib
Regorafenib
Regorafenib
HEDEF KANSER 2011
O F F
T R E A T M
E N T Disease progression
per independent blinded central review
Progresif Hastalıklta Regorafenib (GRID)
• Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study
– Global trial: 17 countries across Europe, North America, and Asia-Pacific
– Stratification: treatment line (2 vs >2 prior lines), geographical location (Asia vs “Rest of World”)
2 : 1
Regorafenib + best supportive care
(BSC)
160 mg once daily 3 weeks on, 1 week off (n=133)
Placebo + BSC 3 weeks on, 1 week off (n=66) RA
N OD M I ZAT I ON
Unblinding Crossover offered for
placebo arm or continued regorafenib for
treatment arm
Regorafenib (unblinded) until next progression Metastatic/
unresectable GIST pts progressing despite at least prior imatinib and
sunitinib (n=236 screened;
n=199 randomized)
HEDEF KANSER 2011
GRID Study: Baseline Patient Demographics
Regorafenib N=133
Placebo N=66
Age, median years (range) 58 (18–82) 58 (25–87)
Sex, n (%) Male 85 (63.9) 42 (63.6)
Female 48 (36.1) 24 (36.4)
Race, n (%) White 90 (67.7) 45 (68.2)
Black 0 (0.0) 1 (1.5)
Asian 34 (25.6) 16 (24.2)
Prior lines of GIST therapies, n (%)
2 (imatinib and sunitinib only) 74 (55.6) 39 (59.1)
>2 (imatinib, sunitinib, and others) 59 (44.4) 27 (40.9)
ECOG, n (%) 0 73 (54.9) 37 (56.1)
1 60 (45.1) 29 (43.9)
GRID: PFS (HR:0.27)
GRID: OS
(HR: 0.77-85% çapraz geçiş)
HEDEF KANSER 2011
Çapraz geçiş sonrası PFS
Days from first progression for open label
HEDEF KANSER 2011
Hastalık Kontrol ve Cevap Oranları
Objective response rate 6 (4.5) 1 (1.5)
Complete response 0 (0.0) 0 (0.0)
Partial response 6 (4.5) 1 (1.5)
Stable disease
(at any time) 95 (71.4) 22 (33.3)
Progressive disease 28 (21.1) 42 (63.6)
Responses based on modified RECIST v1.1
Regorafenib (N=133) n (%)
Placebo (N=66) n (%)
Disease control rate
CR + PR + durable SD (≥12wks) 70 (52.6) 6 (9.1)
HEDEF KANSER 2011
İlaç ilişkili yan etkiler (≥10%)
Regorafenib (N=132), % Median 23 wks exposure
Placebo (N=66), % Median 7 wks exposure
Grade All 3 4 5 All 3 4 5
Hand-foot skin reaction 56.1 19.7 0 0 15.2 1.5 0 0
Hypertension 48.5 22.7 0.8 0 16.7 3.0 0 0
Diarrhea 40.9 5.3 0 0 7.6 0 0 0
Fatigue 38.6 2.3 0 0 27.3 1.5 0 1.5
Mucositis, oral 37.9 1.5 0 0 9.1 1.5 0 0
Alopecia 23.5 1.5 0 0 3.0 0 0 0
Hoarseness 22.0 0 0 0 4.5 0 0 0
Anorexia 20.5 0 0 0 7.6 0 0 0
Rash, maculopapular 18.2 3.0 0 0 3.0 0 0 0
Nausea 15.9 0.8 0 0 9.1 1.5 0 0
Constipation 15.2 0.8 0 0 7.6 0 0 0
Myalgia 13.6 0.8 0 0 9.1 0 0 0
Voice alteration 11.4 0 0 0 3.0 0 0 0
13
Nilotinib (AMN107)
Vaka
14
Table of Contents
Activity of Nilotinib (AMN-107) Alone in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Progressing on Imatinib and Sunitinib
Sevinc A.
Chemotherapy 2009;55:132–136
İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST’te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim
Montemurro M et al. Eur J Cancer. 2009;45:2293-2297.
15
İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST’te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim
• Bu çalışmaya dahil edilen hastalar daha önce yoğun olarak tedavi edilmiştir
– Tüm hastalarda imatinib (medyan tedavi 127 hafta) ve sunitinib (medyan tedavi 23 hafta) başarısız olmuştur
• Medyan nilotinib tedavi süresi 800mg/gün doz ile 10 haftadır, intolerans durumunda dozun 400mg/güne düşürülmesine izin verilmiştir
Montemurro M et al. Eur J Cancer. 2009;45:2293-2297.
16
Etkinlik
• Değerlendirilebilir 47 hastanın (toplam 52’den), 5’inde (%10) nilotinibe yanıt alınmış (1 tam yanıt [TY] ve 4 kısmi yanıt [KY]) ve 19’unda (%37) hastalık stabilize olmuştur (SH)
• Hastaların %47’sinde klinik fayda
KY SH
4 (%8)
19 (%37)
5 20
15
10
0
En İyi Genel Yanıt Sağlanan Hastalar (n)
TY 1 (%2)
Montemurro M et al. Eur J Cancer. 2009;45:2293-2297.
İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST’te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim
17
• Medyan PFS 3 ay ve medyan OS 8.5 ay
• İlk GİST tanısından itibaren son takip veya ölüme kadar medyan OS 72 aydı
• Primer mutasyonlar sağkalımı etkilememiştir; ancak gruplardaki hasta sayısı çok azdır
Sağkalım Yüzdesi
Progresyonsuz Sağkalım*
Genel Sağkalım 100
50
0
Süre, hafta
12 24 52 104
Sağkalım Yüzdesi
100
50
0
Süre, hafta
12 24 52 104 140
*Nilotinib tedavisinin başlangıcından itibaren
Montemurro M, et al. Eur J Cancer 2009;45:2293-7.
İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST’te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim
18
Tolerabilite
• Nilotinib hastaların çoğunda iyi tolere edilmiştir ve toksisite nedeniyle doz azaltımı yapılmamıştır
• Altı (%12) hasta tedaviye Grad 2 veya 3 AO nedeniyle tedaviyi bırakmıştır:
– 2 anoreksi nedeniyle (1 derece 2 ve 1 derece 3) – 1 diyare nedeniyle (derece 2)
– 1 karın ağrısı nedeniyle (derece 3)
– 1 kardiyak iskemi nedeniyle (derece 3) – 1 QT uzaması nedeniyle (derece 3)
Montemurro M et al. Eur J Cancer. 2009;45:2293-2297.
İmatinib ve Sunitinibe Dirençli İleri Evre GİST’te Nilotinib Tedavisi : Erken Erişim
19
Nilotinib: IM + SU dirençli Faz II Çalışma
• 35 hasta
• Japonya, 8 merkez
• ORR %3 (1 PR)
• SD %66
• DCR %69
• DCR %29 (6. ayda)
• PFS 113 gün
• OS 310 gün
Sawaki A, et al. Cancer. 2011 Advance Online pub.
20
3. Basamak Faz III Nilotinib Çalışması ENESTg3 (CAMN107A2201)
Kontrol
(BSC+ IM/BSC + SU/BSC)
Nilotinib 400 mg 2x1
Randomize, açık etiketli, çok merkezli, Faz 3 çalışma
R
(2:1)(N=248)
n=165
n=83
Progresyonda çapraz geçişe izin verilmiştir
CAMN107A2201. www.ClinicalTrials.gov identifier: NCT00471328. Accessed August 2, 2010.
İmatinib ve sunitinibe dirençli
ve/veya intolere hastalar (TKİ seçimi araştırmacıya bırakılmıştır)
21
3. Basamak Nilotinib Çalışması ENESTg3 (CAMN107A2201)
Merkezi Okuma Lokal Okuma
ITT Popülasyonunda Progresyonsuz Sağkalım
Reichardt P et al. J Clin Oncol (meeting abstracts). 2010;28:10017.
Randomizasyon sonrası süre, gün Randomizasyon sonrası süre, gün
PS Olayı Olmaksızın, % PS Olayı Olmaksızın, %
22
3. Basamak Nilotinib Çalışması ENESTg3 (CAMN107A2201)
Bulgular
• Medyan GS nilotinib ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık göstermemiştir (332 vs 280 gün, P=0.29)
• İleri basamak hastalar çıkarıldıktan sonra tedaviyi 3. basamakta alan alt analizinde (n=197) nilotinib kolunda anlamlı olarak daha uzun OS
bulunmuştur (405 vs 280 gün, P=0.02) Sonuç
• Çalışma primer sonlanım noktasına ulaşamamıştır. Ancak nilotinib “gerçek 3.
basamak” hastalarda klinik fayda sağlıyor gibi gözükmektedir
– Medyan GS’de 4 aylık anlamlı bir iyileşme görülmüştür
• Bu heterojen ve daha önce çok yoğun olarak tedavi edilmiş popülasyondaki klinik etkinliğine dayanarak, GİST tedavisi olarak nilotinib ile çok iyi
tanımlanmış hasta popülasyonuyla daha ileri çalışmalar gereklidir
Reichardt P et al. J Clin Oncol. 2010;28:10017.
23
3. Basamak Nilotinib Çalışması ENESTg3 (CAMN107A2201)
Reichardt P et al. J Clin Oncol. 2010;28:10017.
ITT Popülasyonu
Hayatta olan, %
Randomizasyon sonrası süre, gün
Gerçek 3. basamak hastalar
Sağkalım Dağılım Fonksiyonu, %
Genel sağkalım (ana çalışma ve uzatma)
24
25
Sorafenib
26
Sorafenib: 4. basamak
• 32 hasta
• 9 merkez (Avrupa)
• Retrospektif
• İmatinib, sunitinib, nilotinib sonrası progres
• PR %19, SD %44 - DCR %63
• Median PFS 20 hafta
• Median OS 42 hafta
27 Reichardt P et al. J Clin Oncol. 2009;28:10564
28
29
30
31
32
Invest New Drugs. 2012 Dec;30(6):2377-83. doi: 10.1007/s10637-012-9795-9.
Epub 2012 Jan 25.
Sorafenib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors who failed two or more prior tyrosine kinase inhibitors: a phase II study of Korean gastrointestinal stromal tumors study group.
İmatinib ve sunitinib dirençli 31 hasta PR %13, DCR %36
PFS 4.9 ay
OS 9.7 ay
Tolerans iyi
33
Dasatinib
5. sıra tedavide 2 x 70 mg
Ima Sun Nil Sor
Vatalanib (PTK787)
34
Vatalanib: İmatinib rezistan GIST (Faz II)
35 Joensuu H, et al. Br J Cancer 2011 May. Advance online pub.
Vatalanib: İmatinib rezistan GIST (Faz II)
• 45 hasta
• %100 imatinib refrakter,
• %42 IM + SU refrakter
• PR %4.4
• Stabil hastalık %35.6
• DCR %40
• Median TTP 5.8 ay (IM-ref), 3.2 ay (IM+SU ref)
36 Joensuu H, et al. Br J Cancer 2011 May. Advance online pub.
Vatalanib:
İmatinib rezistan GIST (Faz II)
37 Joensuu H, et al. Br J Cancer 2011 May. Advance online pub.
38
Motesanib (AMN706)
Motesanib: İmatinib refrakter GİST (Faz II)
39
• 138 hasta (102 değerlendirilebilir)
• PR %2
• SD %51
• Klinik fayda %53
• Choi kriterlerine göre ORR %41
• Median PFS 16 hafta
• Median OS 64 hafta
40
Motesanib: İmatinib refrakter GİST (Faz II)
41
Motesanib: İmatinib refrakter GİST (Faz II)
HSP90 inhibitörleri
• IPI-504 (retaspimycin)
• 17-AAG (tanespimycin, KOS-953)
• CNF 1010
• BIIB021 (CNF2024)
• SNX-5422
• STA-9090
• AUY922
42
Kombinasyon tedavileri
• İmatinib + Nilotinib 400 mgbid /400 mgqd
• Imatinib + Sunitinib Faz I NCT 00573404
• Imatinib + Everolimus (RAD001)*
• Imatinib + pegylated IFN Faz II NCT00585221
• Genasense + imatinib
• Perifostine + imatinib Faz II NCT 00455559
• Perifostine + sunitinib
• Bevacizumab + İmatinib Faz III NCT 00324987 (açık)
• Bevacizumab + sunitinib
• Bevacizumab + sorafenib
• Sirolimus + sunitinib
• Sorafenib + sirolimus (Rapamune)
• Sorafenib + 17-AAG
• Sorafenib + temsirolimus
• 17-AAG + bortezomib
43
44
Teşekkürler
AS
