ÖZET
Olanzapin þizofreni ve benzeri psikotik bozukluklarýn tedavisinde en az haloperidol kadar etkili olan tiyenobenzodiazepin türevi bir antipsikotiktir. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarýn çoðu, olanzapinin negatif belirtiler üzerine haloperidolden daha etkili olduðunu ve sürdürüm tedavisinde de nüks riskini azalttýðýný göstermektedir. Olanzapinin ekstrapiramidal yan etki oluþturma potansiyeli haloperidolden düþüktür. Olanzapine baðlý bildirilmiþ agranülo-sitoz olgusuna rastlanmadýðý gibi, olanzapinin prolaktin düzey-leri üzerine etkisi de minimal düzeydedir. Olanzapinin haloperi-dole oranla daha sýk neden olduðu ileri sürülen yan etkiler aðýz kurumasý, kilo ve iþtah artýþýdýr. Uzun süre kullanýmýnýn güvenilir olduðunun kanýtlanmasý durumunda olanzapin þizofreni ve ben-zeri psikotik bozukluklarýn tedavisinde iyi bir alternatif olacaktýr. Anahtar Sözcükler: Olanzapin, atipik antipsikotik, þizofreni, etkinlik, yan etki.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2000;Ek 1:22-28
SUMMARY
Olanzapine: A Review of Its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of
Psychotic Disorders
Olanzapine is a thienobenzodiazepine derivative which is at least as effective as haloperidol in patients with schizophrenia and related psychotic disorders. Olanzapine improved negative symp-toms to a greater extent than haloperidol and during the main-tenance phase reduced the relapse rate in most of comparative
trials. Olanzapine was associated with significantly fewer adverse extrapyramidal symptoms than haloperidol. There have been no reports of agranulocytosis and the drug has shown min-imal effect on prolactin levels. The only side effects recorded more frequently than haloperidol treatment were weight gain, dry mouth and increased appetite. If the long term tolerability pro-file of olanzapine is confirmed, the drug should provide a valu-able therapeutic alternative in the management of schizophrenia and related psychoses.
Key Words: Olanzapine, atypical antipsychotic, schizophrenia, efficacy, adverse effect.
GÝRÝÞ
Psikotik hastalarda modern psikofarmakolojik tedavi-ler 1952 yýlýnda klorpromazinle baþlamýþtýr. Daha sonralarý tiyoridazin, flufenazin, haloperidol bulun-muþ, psikoz tedavisinde tipik antipsikotikler olarak 40 yýl kadar kullanýlmýþlardýr. Dopamin reseptör antago-nistleri olan tipik antipsikotiklerin ciddi yan etki-lerinin olmasý, negatif semptomlarýn belirgin olduðu þizofrenide etkisiz olmalarý, hastalarýn %30'unda yarar saðlamamalarý bu alanda yeni arayýþlara neden olmuþtur. Klozapin atipik antipsikotiklerin ilk kullaný-ma girenidir. Dopaminden baþka reseptörlerle iliþkisi, agranülositoz dýþýnda belirgin yan etkisinin olma-masý, özellikle tedaviye dirençli olgularda yararlý olmasý klozapinin üstünlükleri olarak görülmüþtür. Klozapinle baþlayan bu geliþmeler, risperidon, olanza-pin, sertindol ve quetiapin gibi yeni antipsikotiklerle
Farmakolojik Özellikleri ve Psikotik
Bozukluklarýn Tedavisindeki Etkinlið
i
Adnan CANSEVER*, Salih BATTAL**
* Yrd. Doç. Dr., **Prof Dr., GATA Psikiyatri Anabilim Dalý, ANKARA
devam etmiþtir. Daha az yan etki oluþturma bu tür antipsikotiklerin ortak özellikleri olarak görülmekte-dir.
Bu yazýda, tiyenobenzodiazepin türevi atipik bir anti-psikotik olan olanzapinin özellikleri mevcut literatür bilgileri ýþýðýnda anlatýlmaya çalýþýlacaktýr. Olanzapinin þizofreni ve benzeri psikotik bozukluklar-da etkili olduðu, negatif belirtileri düzelttiði, tipik antipsikotiklere oranla daha önemsiz bir yan etki pro-filine sahip olduðu ve agranülositoza neden olmadýðý iddia edilmektedir (Beasley ve ark. 1996a).
1. FARMAKODÝNAMÝK ÖZELLÝKLER
Deneysel çalýþmalar olanzapinin, dopaminerjik (D1,
D2, D4), serotonerjik (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), histamin (H1), α1-adrenerjik ve muskarinik (özellikle M1)
resep-törleri bloke ettiðini göstermektedir. Olanzapinin D3ve
5-HT3 reseptörlerine olan etkisi zayýf (Bymaster ve ark. 1996), GABAA, benzodiazepin ve β-adrenerjik reseptörler üzerine olan etkinliði ise yok denecek kadar azdýr (Schotte ve ark. 1996). Tek bir reseptöre özgü agonist bir madde verilerek ortaya çýkan deðiþik-likleri inceleme ve daha sonra olanzapin uygulayarak agonist maddenin oluþturduðu davranýþlardaki düzelmeyi gözleme esasýna dayanan deneysel hayvan çalýþmalarý da, olanzapinin reseptör profilinin yukarý-da belirtildiði biçimde olduðunu desteklemektedir (Fulton ve Goa 1997).
Olanzapin hem serotonin hem de dopamin reseptör-lerini bloke eder. 5-HT2Areseptörlerine olan etkisi, D2 reseptörlerine oranla yaklaþýk 3 kat daha güçlüdür. 5 mg/gün dozunda bile 5-HT2A reseptörlerinin
%90'ýndan fazlasýný etkilemektedir (Moore ve ark. 1993). Haloperidol ise D2reseptörlerine, 5-HT2 resep-törlerinden yaklaþýk 78 kat daha yüksek, serotonerjik ve muskarinik reseptörlere ise çok düþük bir afinite gösterir (Bymaster ve ark. 1996). Bu sonuçlar, olanza-pinin reseptör profilinin haloperidolden farklý olduðunu ve klozapine benzediðini göstermektedir. Antipsikotiklerin ekstrapiramidal (EP) yan etkilerinin nigrostriatal sistemdeki, antipsikotik etkinliklerinin ise mezolimbik sistemdeki dopamin reseptörlerinin blokajý ile iliþkili olduðu düþünülmektedir. Deneysel elektrofizyolojik çalýþmalar, olanzapinin mezolimbik dopamin blokajý oluþturduðunu ancak nigrostriatal sistemi etkilemediðini göstermektedir (Meltzer 1996). Positron Emisyon Tomografi (PET) çalýþmalarýnda, D2
reseptörlerinin %60'ýndan azý bloke olduðunda, yeterli
antipsikotik etki görülmediði, %80'den fazlasý bloke olduðunda ise EP yan etkilerin ortaya çýktýðý sonucu-na ulaþýlmýþtýr (Nordstrom ve ark. 1993). Tipik anti-psikotikler etkin dozlarda D2 reseptörlerinin
%70-90'ýný bloke etmekte, dolayýsýyla EP yan etki olasýlýðý yüksek olmaktadýr (Farde ve ark. 1992). Klozapin günlük 75-900 mg. dozlarýnda D2reseptörlerinin %24-66'sýný bloke ettiðinden, EP yan etki oluþturmamakta; ancak antipsikotik etkinliðini de muhtemelen D2
reseptörleri yoluyla deðil de, %890'ýný etkilediði 5-HT2 reseptörleri aracýlýðýyla göstermektedir (Chouinard ve ark. 1993). Olanzapin ise 10-20 mg/gün dozunda D2 reseptörlerinin %60'ýndan, 20 mg/gün’ü
aþan dozlarda ise %80'inden fazlasýný bloke etmekte-dir (Nyberg ve ark. 1997, Kapur ve ark. 1998). Gerek elektrofizyolojik, gerekse PET çalýþmalarýndan elde edilen sonuçlar, olanzapinin 10-20 mg/gün dozlarýnda EP yan etki oluþturma riskinin düþük, antipsikotik etkisinin güçlü olduðunu göstermektedir.
2. FARMAKOKÝNETÝK ÖZELLÝKLER
Gastrointestinal kanaldan %65-85 oranýnda emilen ve besinlerden etkilenmeyen olanzapinin (Kassahun ve ark. 1997), yaklaþýk %40'ý karaciðerden ilk geçiþ esnasýnda inaktif hale gelir (Kaplan ve Sadock 1998). Olanzapin en yüksek plazma konsantrasyonuna 5-6 saatte ulaþýr ve plazma proteinlerine baðlanma oraný %93 civarýndadýr. Olanzapin N-glukoronidasyon, hidroksilasyon, N-oksidasyon ve N-demetilizasyon yoluyla karaciðerde metabolize olur. Çoðunlukla inak-tif 10'dan fazla metaboliti vardýr. Metabolitleri daha çok böbreklerden, bir kýsmý da gastrointestinal yolla vücuttan atýlýr (Kassahun ve ark. 1997). Normal eriþkinlerdeki yarýlanma ömrü ortalama 31 saattir (Kaplan ve Sadock 1998). Kadýnlarda ve 65 yaþýn üzerindekilerde bu sürenin sýrasýyla 38.6-54.9 ve 48.8-54.9 saat olarak bulunduðu ve sigara içmeyen-lerde eliminasyon zamanýnýn uzayabileceði bildiril-mektedir (Bergstrom ve ark. 1995).
Araþtýrmalar olanzapin metabolitlerinin oluþmasýnda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP1A2 ve CYP2D6'nýn rol oynadýðýný (Kassahun ve ark. 1997) ve olanzapinin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP2C19'u inhibe ettiðini göstermektedir (Ring ve ark. 1996). Ýnhibisyon oraný %0.3'den düþük olduðu için klinik kullanýmda sorun yaþanmayacaðý iddia edilmektedir (Ring ve ark. 1996). Olanzapinin lityum, desipramin ve imipraminle birlikte kullanýlabileceði bildirilmekte-dir (Callaghan ve ark. 1997).
3. ETKÝNLÝK
Baldwin ve Montgomery’nin (1995) 10 þizofreni has-tasýnda olanzapinin etkili olduðunu bildirmesi, çok sayýda klinik çalýþmanýn baþlamasýna neden olmuþ-tur. Bu alandaki çalýþmalarda, akut þizofreni ve diðer psikotik bozukluklarýn Kýsa Psikiyatrik Deðerlendirme Ölçeði’nde (KPDÖ) aldýklarý toplam puandaki %40'lýk bir iyileþme ya da KPDÖ toplam puanlarýnýn 18'in altý-na düþmesi tedaviye olumlu yanýt olarak deðer-lendirilmiþtir (Fulton ve Goa 1997).
Plasebo Karþýlaþtýrmalý Çalýþmalar
Beasley ve arkadaþlarýnýn (1996b) 152 akut alevlen-me gösteren þizofren hasta ile yaptýðý bir çalýþmada, 1 mg/gün olanzapinin plasebodan farklý bir etki göster-mediði, 10 mg/gün dozundaki olanzapinin ise hem pozitif hem de negatif belirtiler üzerinde plasebodan anlamlý düzeyde üstün olduðu bildirilmiþtir.
335 akut þizofreni hastasý ile yapýlan 6 haftalýk bir baþka çalýþmada, olanzapinin 2.5-7.5 mg/gün dozun-da plasebodozun-dan üstün olmadýðý, 7.5-12.5 ve 12.5-17.5 mg/gün dozlarýnda ise plasebodan anlamlý iyileþme gösterdiði sonucuna ulaþýlmýþtýr (Beasley ve ark. 1996b).
431 akut þizofreni hastasý ile yapýlan bir araþtýrmada ise, 2.5-17.5 mg/gün dozlarýnda uygulanan olanza-pinin, 1 mg/gün olanzapin uygulanan gruba oranla anlamlý iyileþmeye neden olduðu, iyileþmenin dozun yüksekliði ile doðru orantýlý bulunduðu bildirilmiþtir (Beasley ve ark. 1997).
Dellva ve arkadaþlarýnýn (1997) 120 þizofreni hastasý ile yaptýklarý izleme çalýþmasýnda, sürdürüm tedavisinde olanzapinin plasebodan üstün olduðu sonucuna ulaþýlmýþtýr. Araþtýrýcýlar bir yýllýk nüks oranýnýn 5-15 mg/gün olanzapin uygulanan grupta %28.6, 1 mg/gün olanzapin uygulanan grupta %45.5 ve plasebo uygulanan grupta %69.9 olduðunu bildirmiþlerdir. Akut tedaviden yararlanan hastalarla yapýlan 24 haftalýk bir baþka izleme çalýþmasýnda olanzapinin plasebodan daha etkili olduðu bulun-muþtur (Hamilton ve ark. 1998).
Haloperidol Karþýlaþtýrmalý Çalýþmalar
Beasley ve arkadaþlarýnýn (1996a) yaptýðý 6 haftalýk bir çalýþma, günlük 7.5-12.5 ve 12.5-17.5 mg olanza-pin uygulanan hastalarla, 10-20 mg haloperidol uygu-lananlar arasýnda pozitif belirtiler üzerine olan etki yönünden fark olmamasýna karþýn, yüksek doz
olan-zapinin negatif belirtiler üzerine haloperidolden daha etkili olduðunu göstermiþtir.
1996 þizofreni, þizoaffektif ve þizofreniform bozukluk tanýsý alan hasta ile yapýlan haloperidol kontrollü bir baþka araþtýrmada, olanzapinin negatif belirtiler üze-rine etkisinin haloperidolden fazla olduðu sonucuna ulaþýlmýþtýr (Tollefson ve ark. 1997).
Hamilton ve arkadaþlarý (1998), 335 þizofren hasta ile yaptýklarý 24 haftalýk bir araþtýrma sonucunda, negatif belirtileri düzeltme ve yaþam kalitesini arttýr-ma bakýmýndan olanzapinin haloperidolden üstün olduðunu bildirmiþlerdir.
Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda, olanzapinin antipsikotik etkinliðinin en azýndan haloperidol düzeyinde olduðu ve negatif belirtilere etki yönünden olanzapinin üstün olduðu konusunda fikir birliðine varýlmýþ gibi görün-mektedir.
Ýlk epizod þizofreni ve tüm psikozlarda antipsikotik etkinin erken baþlamasý yönünden de olanzapinin haloperidolden üstün olduðu yönünde görüþler bulun-masýna karþýn, bu konuda kesin yargýda bulunmak için henüz erkendir (Fulton ve Goa 1997).
Olanzapinin risperidonla karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþma-da, negatif belirtileri düzeltme ve genel etkinlik yönünden olanzapinin daha üstün olduðu iddia edilmekte ise de (Tran ve ark. 1997), bu sonucu destekleyecek kapsamlý araþtýrmalara gereksinim vardýr.
4. YAN ETKÝLER
Plasebo Karþýlaþtýrmalý Çalýþmalar
Olanzapin kullanan hastalarda görülen yan etkilerin ve yaklaþýk görülme sýklýklarýnýn uyku hali (%39), aji-tasyon (%25), uykusuzluk (%22), sinirlilik (%17), baþ aðrýsý (%17), konstipasyon (%15), halsizlik (%15), öfke (%13), baþ dönmesi (%12), iþtah ve kilo artýþý (%12), anksiyete (%10), karaciðer transaminaz yüksekliði (%10), aðýz kurumasý (%8), rinit (%8) þeklinde sýra-landýðý bildirilmektedir (Beasley ve ark. 1996, Beasley ve ark. 1997, Tollefson ve ark. 1997, Bever ve Perry. 1998, Kaplan ve Sadock 1998). Olanzapin ile plasebo karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda yan etki oranlarýnýn sýrasýyla uyku hali (%39-%10), konstipasyon (%15-%6) ve kilo artýþý (%12-%0) bulunmasý ve bunun dýþýndaki yan etkilerin plaseboya eþdeðer bulunmasý (Fulton ve Goa 1997), ajitasyon, anksiyete, uykusuzluk, sinirlilik ve öfke gibi pozitif belirtilerin ilaç yan etkisinden çok,
altta yatan hastalýðýn bulgularý olduðunu düþündürmektedir.
Tedaviyi býrakma oranlarý yönünden olanzapinle plasebo arasýnda anlamlý bir fark bulunmadýðý bildirilmektedir (Kaplan ve Sadock 1998).
Beasley ve arkadaþlarýnýn (1997) yaptýklarý çalýþma-da, olanzapinin vital belirtilerde deðiþiklik yapmadýðý ve EKG üzerine olumsuz bir etki göstermediði, Callaghan ve arkadaþlarýnýn (1997) yaptýklarý çalýþ-mada ise olanzapinin vital fonksiyonlarý minimal düzeyde etkilediði ve postural hipotansiyon oluþtura-bileceði sonuçlarýna ulaþýlmýþtýr.
Olanzapinin uyku yapýcý etkisi dikkat gerektiren uðraþýlarda bulunanlarda sorunlara yol açabilir. Hipotansif etkisi ise kalp ya da serebrovasküler hastalýðý olanlarda tehlike yaratabilir. Bu tür risk gruplarýnda olanzapin kullanýlacak ise hastalar uyarýlmalý ve gerekli tedbirler mutlaka alýnmalýdýr.
Haloperidol Karþýlaþtýrmalý Çalýþmalar
Araþtýrmalar kilo alýmý, aðýz kuruluðu ve iþtah artýþý dýþýndaki yan etkiler yönünden olanzapinin haloperi-dolden daha olumlu bir yan etki profiline sahip olduðunu göstermektedir (Fulton ve Goa 1997). 6 haftalýk akut tedavi süresinde hastalarýn yaklaþýk %12'sinde (ortalama 2 kg), sürekli ilaç kullananlarýn ise %54'ünde (ortalama 4-6 kg) kilo artýþýnýn olabile-ceði bildirilmektedir (Beasley ve ark. 1997, Kaplan ve Sadock 1998). Tollefson ve arkadaþlarý (1998) yaptýk-larý araþtýrmada genellikle normal kilosunda olmayanlarýn kilo aldýðýný ve bu durumun hastalarýn çok azýnda tedaviye ara verme nedeni olduðunu (7/2500) iddia etmektedirler.
Tipik antipsikotikleri kullananlardaki tedaviye uyum-suzluk oraný %7 ile %57 arasýnda deðiþmekte ve hasta-larýn %40'ýnda (Ban 1978) görülen EP yan etkiler tedaviye uyumsuzlukta önemli rol oynamaktadýr (Casey 1995). Akatizi, parkinsonizm ve diskinezi ölçekleri ile yapýlan çalýþmalarda, olanzapin grubunda distonik reaksiyona rastlanmadýðý ve EP yan etki puanlarýnýn tedavinin baþlangýcýna oranla ya deðiþmediði ya da olumlu geliþme gösterdiði, haloperidol grubunda ise EP yan etkilerin olumsuz seyrettiði sonucuna ulaþýlmýþtýr (Beasley ve ark. 1997, Tran ve ark. 1997).
Tran ve arkadaþlarýnýn (1997) çalýþmasýnda, günlük 5-20 mg olanzapin uygulanan 1796 þizofreni
has-tasýnýn %18'inde, 5-20 mg haloperidol uygulanan 810 hastanýn %46.5'inde EP yan etki ortaya çýktýðý, olan-zapin grubunda daha az antikolinerjik tedavi uygula-ma zorunluluðu doðduðu bildirilmiþtir. Conley ve arkadaþlarýnýn (1998) yaptýðý bir araþtýrmada, 25 mg/gün olanzapin ile günlük 1200 mg klorpromazin uygulanan þizofrenlerde ekstrapiramidal yan etki ve akatizi bakýmýndan bir farklýlýk bulunmadýðý ancak olanzapin kullanan grupta antiparkinson tedaviye gereksinim duyulmadýðý iddia edilmiþtir.
Uzun süre antipsikotik kullananlarýn %25'inde tardif diskinezi (TD) belirtilerinin görülebildiði ve akut teda-vide EP yan etkilerin ortaya çýkmasýnýn TD geliþme olasýlýðýný arttýrdýðý ileri sürülmektedir (Casey ve Keepers 1988). Tollefson ve arkadaþlarýnýn (1997) çalýþmasýnda TD bakýmýndan olanzapinin haloperi-dole oranla daha düþük risk taþýdýðý sonucuna ulaþýlmýþtýr. Bugüne kadar olanzapine baðlý bildirilmiþ TD olgusu bulunmamaktadýr (Bever ve Perry 1998). Olanzapine baðlý epilepsi riskinin %1'den düþük olmasýna karþýn, epilepsi hastalarýnda ilaç kul-lanýrken dikkatli olunmalýdýr (Kaplan ve Sadock 1998).
Tüm antipsikotiklerin nöroleptik malign sendroma neden olduðu vurgulanmakla birlikte bu konuda olan-zapinle iliþkili bilgi yoktur (Bever ve Perry 1998). Bir çalýþmada hastalarýn %15.2'sinde eozinofil artýþý görüldüðü, bu artýþýn tedavi bitiminde %7.6'ya düþtüðü bildirilmiþtir (Beasley ve ark. 1997). Ancak diðer çalýþmalarýn sonuçlarý olanzapinin kan tablo-sunda deðiþiklik oluþturmadýðý (Tollefson ve ark. 1997) ve daha önce klozapine baðlý agranülositoz oluþmuþ hastalarýn dahil edildiði çalýþmalarda bile, olanzapine baðlý agranülositoz, nötropeni ya da baþka bir hematolojik bozukluða rastlanmadýðý doðrul-tusundadýr (Bever ve Perry 1998).
Tipik antipsikotikler prolaktini yükselterek, galaktore, amonore, cinsel sorunlar ve osteoporoza neden olmaktadýr. Haloperidol, olanzapin ve plasebo karþýlaþtýrmalý bir çalýþmada, haloperidol kullanan-larýn %75'inde, olanzapin kullanankullanan-larýn %25'inde, plasebo kullananlarýn ise %8'inde prolaktin yüksek-liðinin görüldüðü bildirilmiþtir (Crawford ve ark. 1997). Bu çalýþmanýn bir diðer sonucu da, olanzapin grubunda 2'nci haftada ortaya çýkan prolaktin yük-sekliðinin doz yüksekliði ile doðru orantýlý olduðu ve 6'ncý haftada plasebo düzeyine gerilediði þeklindedir. Haloperidol kullananlarda ise prolaktin yüksekliði
devam etmektedir. Uzun süre olanzapin kullanan hastalarla yapýlan diðer araþtýrmalarda da, haloperi-dol kullananlarýn %77'sinde, olanzapin kullananlarýn %22-46'sýnda prolaktinin yükseldiði, olanzapin kul-lananlarda bu durumun zamanla düzeldiði þeklinde benzer sonuçlara ulaþýldýðý bildirilmektedir (Beasley ve ark. 1997, Tran ve ark. 1997).
Yan etki çalýþmalarý, olanzapinin karaciðer transami-naz [alanin aminotransferaz (ALT), aspartat amino-transferaz (AST) ve gama-glutamil transaminaz] düzeylerini yükselttiðini göstermektedir. Beasley ve arkadaþlarýnýn (1996a) yaptýðý bir çalýþmada, 12.5-17.5 mg/gün olanzapin kullanan hastalarýn %9.2'sinde ALT düzeylerinin normalin üzerine çýktýðý ve bu durumun doz artýþý ile orantýlý olduðu bildirilmiþtir. Bir diðer çalýþmada ise karaciðer transaminazlarýndaki yüksekliðin olanzapin grubun-da %7.9, haloperidol grubungrubun-da ise 1.1 olduðu ancak karaciðer toksisitesine ait hiçbir klinik bulgunun ortaya çýkmadýðý sonucuna ulaþýlmýþtýr (Tran ve ark. 1997). Beasley ve arkadaþlarýnýn (1997) bir baþka çalýþmasýnda, olanzapin grubundaki hastalarýn %11'inde gözlenen ALT yüksekliðinin haloperidole oranla anlamlý bir bulgu olduðu ancak zamanla düzeldiði belirtilmiþtir. Diðer çalýþmalarda da ALT yük-sekliðinin haloperidole oranla olanzapin grubunda daha sýk gözlendiði ancak geçici olduðu ve hiçbir has-tada karaciðer yetmezliði düþündürecek klinik bulgu ortaya çýkmadýðý yönünde görüþler ortaya çýkmýþtýr (Tollefson ve ark. 1997, Bever ve Perry 1998). Bu sonuçlar karaciðer hastalýðý bulunanlarda olanza-pinin dikkatli kullanýlmasý gerektiðini ortaya koymak-tadýr.
Tollefson ve arkadaþlarý (1997), olanzapin grubunda çalýþmayý tamamlama oranýnýn 66.5, yan etki nedeniyle býrakma oranýnýn %4.5, haloperidol grubun-da ise %46.8 ve %7.3 olduðunu, aragrubun-daki farkýn anlam-lýlýk taþýdýðýný bildirmiþlerdir. Bir diðer çalýþmada ise olanzapin grubundaki hastalarýn %62.9'unun, haloperidol grubundaki hastalarýn ise %47.2'sinin çalýþmayý tamamladýðý ve haloperidol grubunda yan etki nedeniyle çalýþmayý býrakma riskinin 7-8 kat yük-sek olduðu belirtilmiþtir (Tran ve ark. 1997).
Hamile ve emziren kadýnlarla yapýlmýþ çalýþmaya rastlanmadýðýndan, bu durumlarda olanzapin kul-lanýlmamalýdýr.
5. ÝLAÇ ETKÝLEÞÝMLERÝ
Alkol, trisiklikler ve merkezi sinir sistemi depresan-larýnýn olanzapinle birlikte kullanýlmasý sedasyon,
epilepsi ve kardiyolojik yan etki riskini arttýrabilir. Antihipertansifler ve benzodiazepinler olanzapinin hipotansif etkisini potansiyalize ederek senkopa neden olabilir. Olanzapin ve karbamazepinin uzun süre birlikte kullanýlmasý halinde, olanzapin klirensinin %50 civarýnda artabileceði, simetidin uygulananlarda ise olanzapin kan düzeylerinin yük-selebileceði bildirilmektedir (Kaplan ve Sadock 1998).
6. DOZ
Araþtýrmalardan, olanzapinin etkin antipsikotik dozu-nun 5-20 mg/gün olduðu sonucu ortaya çýkmaktadýr (Fulton ve Goa 1997). Hipotansiyon riskine karþý, tedavi tek doz 5 ya da 10 mg ile baþlatýlmalýdýr. Ýskemik kalp hastalýðý öyküsü bulunanlarda, olanza-pinin yavaþ metabolize olduðu yaþlýlarda, kadýnlarda ve sigara içmeyen hastalarda baþlangýç dozu 5 mg/gün ile sýnýrlandýrýlmalýdýr. Doz ayarlamalarý haf-talýk 5 mg’lýk deðiþikler þeklinde yapýlmalýdýr. Olanzapin besinlerle etkileþime girmediðinden, aç ya da tok uygulanabilir. Ýdame tedaviyle ilgili kapsamlý araþtýrmalar bulunmamasýna karþýn, yarar gören olgularda tedavi minimum etkin doz (5 mg) ile sürdürülmelidir (Kaplan ve Sadock 1998).
7. OLANZAPÝNÝN ÞÝZOFRENÝ VE DÝÐER PSÝKOTÝK DURUMLARDA KULLANIMI
Birçok araþtýrma sonucunda, olanzapinin psikotik bozukluklarda en azýndan haloperidole eþdeðer etkin-liðe ve daha kabul edilebilir bir yan etki profiline sahip olduðu konusunda fikir birliðine varýlmýþtýr. Þizofreni tedavisinde önemli bir sorun alaný olan negatif belirti-lerin iyileþtirilmesi konusunda da olanzapinden olum-lu sonuçlar alýnacak gibi görünmektedir. Olanzapinin yapýsal ve farmakolojik özellikleri bakýmýndan kloza-pine benzer özellikler taþýmasý tedaviye dirençli þizofrenlerde etkinliðini araþtýran çalýþmalarýn yapýl-masýna neden olmuþtur. 25 mg/gün olanzapin ile 1200 mg/gün klorpromazinin karþýlaþtýrýldýðý, 59 hasta ile yapýlan bir çalýþmada, olanzapin kullanan olgulardan %7'sinin tedaviye olumlu yanýt verdiði, klorpromazin grubunda bu oranýn %0 olduðu ancak arada anlamlý bir fark bulunmadýðý bildirilmiþtir (Conley ve ark. 1998). Martin ve arkadaþlarýnýn (1997) 25 tedaviye dirençli hasta ile yaptýklarý bir çalýþmada ise, olanzapin tedavisi görenlerden %36'sýnýn iyileþme belirtileri gösterdiði bildirilmiþtir.
Tollefson ve arkadaþlarý (1998) depresif belirtilerin bulunduðu þizofrenlerle yaptýklarý haloperidol karþýlaþtýrmalý bir çalýþmada, olanzapinin antidepresif etkisini haloperidolden üstün bulduklarýný
bildirmiþ-lerdir. Araþtýrýcýlar, bu etkinin pozitif ya da negatif belirtilerdeki iyileþme ya da EP yan etkilerin bulun-mayýþýndan baðýmsýz olduðunu, olanzapinin doðru-dan antidepresif etki gösterdiðini iddia etmiþlerdir. Standart tedavilerle yeteri kadar iyileþme göstermeyen 14 bipolar I hasta ile yapýlan bir diðer çalýþmada, 5-30 mg/gün olanzapinle hastalarýn %57'sinde “iyi” ile “çok iyi” arasýnda deðiþen olumlu geliþmeler gözlendiði sonucuna ulaþýlmýþtýr (McElroy ve ark. 1998). Zarate ve arkadaþlarýnýn (1998) yaptýðý bir çalýþmada elde edilen veriler ise, olanzapin uygulanan þizofrenlerin %76'sýnýn, bipolar bozukluk, þizoaffektif bozukluk ve psikotik özellikli major depresyon hastalarýnýn %65'inden fazlasýnýn tedaviye olumlu yanýtlar verdiði yönündedir. Sadece bipolar bozukluk için elde edilen sonucun istatistiksel anlam taþýmadýðý bildirilmesine karþýn, seçilen hastalarýn daha önce tipik antipsikotik (%53), risperidon (%37) ya da klozapin (%37) kullan-mýþ ancak yarar görmemiþ ya da tedaviyi tolere ede-memiþ hastalardan oluþmasý, alýnan sonuçlarýn öne-mini göstermektedir. Olanzapin tedavisiyle düzelme gösteren hastalarda kadýn olma, genç yaþ, hastalýk süresinin kýsalýðý, olanzapin tedavisine erken baþlan-masý gibi ortak özelliklerin bulunbaþlan-masý çalýþmanýn bir diðer sonucu olarak bildirilmiþtir.
Duygudurum bozukluklarýyla yapýlan çalýþmalardan elde edilen ilk sonuçlar, olanzapinin bipolar bozukluk-ta lityum ve antidepresiflerle birlikte ya da tek baþýna, en azýndan alternatif bir tedavi yaklaþýmý olarak düþünülebileceðini göstermektedir.
SONUÇ
Olanzapin, þizofreni ve benzeri psikotik bozukluklarýn akut ve sürdürüm tedavisinde en az haloperidol kadar etkili olduðu birçok araþtýrma ile kanýtlanmýþ yeni bir antipsikotiktir. Þizofreninin negatif belirtilerini düzeltmesi ve EP yan etki riskinin tipik antipsikotik-lerden düþük olmasý olanzapinin en önemli avantaj-larýdýr. Ayrýca agranülositoz gibi yaþamý tehdit eden bir yan etkisinin bulunmayýþý, tedavide ilk tercih olarak kullanýlabilme þansýný vermektedir. Tüm bu veriler olanzapinin psikotik bozukluklarýn tedavisinde oldukça iyi bir alternatif olabileceðini göstermektedir. Sürdürüm tedavisindeki etkinliði, duygudurum bozukluklarýnda ve tedaviye dirençli þizofrenlerde kul-lanýmý konularýnda kapsamlý araþtýrmalara gereksi-nim vardýr.
Baldwin DS, Montgomery SA (1995) First clinical experience with olanzapine: results of an open-label safety and dose ranging study in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol, 10: 239-244.
Ban TA (1978) Psychopharmacology of thiothixine. New York, Raven Press, 175: 102-108.
Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM ve ark. (1996a) Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. European Neuropsychopharmacology, 7: 125-137.
Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W ve ark. (1996b) Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacology, 124: 159-167. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P ve ark. (1997) Olanzapine versus placebo and haloperidol; acute phase results of North American double-blind olanzapine trial. Neuropsyc-hopharmacology, 14: 111-123.
Bergstrom RF, Callaghan JT, Cerimele BJ ve ark. (1995). Pharmacokinetics of olanzapine in elderly and young. Pharm Res, 12(Supll): 358.
Bever KA, Perry PJ (1998) Olanzapine: a serotonin-dopamine-receptor antagonist for antipsychotic therapy. Am J Heath Syst Pharm, 55:1003-1016.
Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF ve ark. (1996) Radioreceptor binding profile of atypical antipsychotic olanza-pine. Neuropsychopharmacology, 14: 87-96.
Callaghan JT, Cerimele BJ, Kassahun KJ ve ark. (1997) Olanzapine: interaction with imipramine. J Clin Pharmacol, 37:971-988.
Casey DE (1995) Motor and mental aspects of extrapyramidal syndromes. Clin Psychopharmacol, 10(Suppl 3): 105-114. Casey DE, Keepers DA (1988) Neuroleptic side effects: acute extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia. Psychopharmacology: Current Trends, DE Casey, AV Christensen (Ed), Berlin, Springer-Verlag, s.74-93.
Chouinard G, Jones B, Remington G ve ark. (1993) A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperi-done and haloperidol in the treatment of chronic schizo-phrenic patients. J Clin Psychopharmacol, 13: 25-40. Conley RR, Buchanan RW (1997) Evaluation of treatment-resistant schizophrenia. Schizophr Bull, 154(4): 663-674. Conley RR, Tamminga CA, Bartka JJ ve ark. (1998) Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment-resistant schizo-phrenia. Am J Psychiatry, 155: 914-920.
Crawford ANK, Beasley CM Jr, Tollefson GD (1997) The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concentrations. Schizophr Res, 26: 41-54.
Dellva MA, Tran P, Tollefson GD ve ark. (1997) Standart olan-zapine versus placebo and ineffective-dose olanolan-zapine in the maintenance treatment of schizophrenia. Psychiatr Serv, 48: 1571-1577.
Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA ve ark. (1992) Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neurolep-tics and clozapine: relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry, 49: 538-544.
Fulton B, Goa KL (1997) Olanzapine: a review of its pharma-cological properties and therapeutic efficacy in the manage-ment of schizophrenia and related psychoses. Drugs, 53 (2):281-298.
Hamilton SH, Revicki DA, Genduso LA ve ark. (1998) Olanzapine versus placebo and haloperidol: quality of life and efficacy results of the North American double-blind trial. Neuropsychopharmacology, 18: 41-49.
Kaplan HI, Sadock BJ (1988) Synopsis of Psychiatry, 8. Baský, Maryland, s.1076-1078.
Kapur S, Zipursky RB, Remington G ve ark. (1998) 5-HT2 and D2 receptor occupancy of olanzapine in schizophrenia: A pet investigation. Am J Psychiatry, 155:921-928.
Kassahun K, Mattiuz E, Nyhart E ve ark. (1997) Disposition and biotransformation of the antipsychotic agent olanzapine in humans. Drug, 25:81-93.
Martin J, Gomez JC, Garcia BE ve ark. (1997) Olanzapine in treatment-refractory schizophrenia: results of an open-label study. The Spanish group for the study of olanzapine in treat-ment-refractory schizophrenia. J Clin Psychiatry, 58:479-483. McElroy SL, Frye M, Denicoff K ve ark. (1998) Olanzapine in treatment-resistant bipolar disorder. J Affect Dis, 49:119-122. Meltzer HY (1996) Pre-clinical pharmacology of atypical antipsychotic drugs: a selective review. Br J Psychiatry, 168 (Suppl 29): 23-31.
Moore NA, Calligaro DO, Wong TD ve ark. (1993) The pharma-cology of olanzapine and other new antipsychotic agents. Curr Opin Invest Drugs, 2: 281-293.
Nordstrom AL, Farde L, Wiesel FA ve ark. (1993) Central D2-dopamine receptor occupancy in relation to antipsychotic drug effects-a double-blind PET study of schizophrenic patients. Biol Psychiatry, 33: 227-235.
Nyberg S, Farde L, Halldin C (1997) A PET study of 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy induced by olanzapine in healthy subjects. Neuropsychopharmacology, 16:1-7. Ring BJ, Binkley SN, Vanderbranden M ve ark. (1996) Invitro interaction of the antipsychotic agent olanzapine with human cytochromes P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A. Br J Clin Pharmacol, 41: 181-186.
Schotte A, Janssen PFM, Commeren V ve ark. (1996) Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology, 124: 57-73.
Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tamura RN ve ark. (1997) Blind, controlled, long-term study of the comparative incidence of treatment-emergent tardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol. Am J Psychiatry, 154: 1248-1254.
Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV ve ark. (1997) Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry, 154:457-465.
Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y ve ark. (1998) Depressive signs and symptoms in schizophrenia: a prospective blinded trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiatry, 55:250-258. Tran PV, Dellva MA, Tollefson GD ve ark. (1997) Extrapyramidal symptoms and tolerability of olanzapine ver-sus haloperidol in the acute treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry, 58: 205-211.
Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ ve ark. (1997) Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol, 17:407-418.
Zarate CA Jr, Narendran R, Tohen M ve ark. (1998) Clinical pre-dictors of acute response with olanzapine in psychotic mood disorders. J Clin Psychiatry, 59:24-28.
