GİRİŞ
Duygudurum bozuklukla-r›n›n (DB) nas›l s›n›fland›r›la-ca¤›, nereden kaynakland›¤› konusu, tâ HHiippppooccrraatteess’ten ve beri süregelen bir tan›t (argument) olmufl (Jackson 1986), Hristiyan âleminin önemli tarihî flahsiyetlerin-den birisi olan AAzziizz PPaauull dep-resyonun “Tanr›’dan gelen” ve “bu dünyâdan gelen” iki ti-pini tan›mlam›flt› (Altschule 1967)! Medikal model içeri-sinde “bütün ruhsal süreçle-rin nihâi müflterek yolu be-yindir” parsimonisi ifli kolay-laflt›r›p, altta yatan (bozuk) mekanizman›n nerede oldu-¤u hususunda bir ›fl›k tut-makla beraber, ne oldu¤u hu-susunda bir izah getirme-mektedir ama bu indirgeyici-lik, farmakolojik ve psikolo-jik tedavilerinin ilk ana hede-fini, evrimsel psikiyatri aç›-s›ndan da en yak›n sebebini (Doksat ve Savrun 2001) ay-d›nlatt›¤› için kullan›fll›d›r. Yoksa, özellikle tedavi hizme-ti aç›s›ndan bak›ld›¤›nda, depresyon sâdece bir beyin bozuklu¤undan ibâret olma-y›p, bütün organizman›n, hattâ kiflinin içerisinde yafla-d›¤› çevrenin (âilesi, ifli, arka-dafllar› gibi) bir hastal›¤› ol-du¤u görülecektir (Doksat 1999).
Asl›nda, bütün mental bo-zukluklar için geçerli olan bir kavramsal karmafla burada da
bizi zorlamaktad›r: Beyinde ne bir duygudurum mer-kezi vard›r, ne de bir anksiyete flebekesi. Pratik ola-rak DB dedi¤imiz fleyin asl›nda neyin bozuklu¤u ol-du¤u muhtemelen ilerideki zamanlarda da tart›fl›la-cakt›r (Yaz›c› 1997). Bâz› yazarlar mizaç kelimesini
m
moooodd (duygudurum, ruh hâli, hâlet-i ruhiye) karfl›l›¤› kullanmaktad›rlar; Araplar da mood karfl›l›¤› mmiizzaaçç kullanmaktad›r ama bu Arapça’n›n özelli¤idir. Keli-meler bize mâl olurken anlam de¤ifltirmifllerdir. Özellikle edebî sahada, temperament karfl›l›¤› olarak
D
D
Kerem Doksat*, Mert Savrun**
RECENT ADVANCES IN THE PATHO-PHYSIOLOGY OF MOOD DISORDES –1
ABSTRACT
Recent findings and developments about the patho-physiology of the mood disorders in-dicate that the reductionist monoamine theory by itself (and all the other reductionist the-ories of any kind) is no more sufficient to explain the problem.
According to the unifying stress-diathesis model multifactorial contributing, precipitating and/or aggravating factors trigger the development of the mood disorders by different mechanisms but via some common final pathways.
The systems of interest in current research are hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and hypothalamus-pituitary-thyroid axis. The causal role and importance of the ne-uro-endocrine and neuro-immune systems are widely investigated. Neuropeptides, espe-cially cytokines, substance P, brain-derived nerve growth factor (BDNF) and the interme-diate steps like cAMP, CREB and the genes responsible for the expression of these substances are gaining an increasing acceleration of interest. Also some persuasive evi-dence accomplished with the screening and imaging techniques are accumulating about specific disturbances related with the mood disorders.
These findings are also closely related and parallel with the evolutionary concept of “pro-ximate causation”, leading us to get closer to the “ultimate causation” of the mood disor-ders (and other “primary” mental disordisor-ders).
The structural, neural and biochemical mechanisms related with the patho-physiology of the mood disorders are discovered more and more in an increasing speed. Role of stress on both immune and endocrine systems, on the hippocampal neurotoxicity and neuroneogenesis, reversal of these pathological processes with antidepressant or mood stabilizing treatment modalities constitute a new set of biological markers about these di-seases. This recent developments and findings offer hopes for more accurate diagno-ses, therapies, treatments and preventative strategies. The recent developments about the patho-physiology of the mood disorders are reviewed in this article.
Keywords: mood disorder, depression, mania, patho-physiology
*Profesör doktor, ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Psikiyatri AD / Telefon: (212) 5884800-99/2352 - E-adres: doksat1@istanbul.edu.tr; doksat@superonline.com
** Doçent doktor, ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Psikiyatri AD
U
UY
YG
GU
UD
DU
UR
RU
UM
M B
BO
OZ
ZU
UK
KL
LU
UK
KL
LA
AR
RIIN
NIIN
N
P
PA
AT
TO
O--F
F‹‹Z
ZY
YO
OL
LO
OJJ‹‹S
S‹‹Y
YL
LE
E ‹‹L
LG
G‹‹L
L‹‹
S
SO
ON
N G
GE
EL
L‹‹fi
fiM
ME
EL
LE
ER
R —
—1
1
ÖZET
Duygudurum Bozukluklar›’n›n (DB) pato-fizyolojisi hakk›ndaki son bulufllar, mes’elenin eskiden san›ld›¤› kadar basit olmad›¤›n› ve monoamin teorisinin yetersizli¤ini gözler önü-ne sermektedir. DB’lar› çeflitli sistemlerdeki ve nöral süreçlerdeki aksamalar›n sonucun-da, bir nihâi müflterek yol içerisinde geliflmektedir. Üzerinde en fazla çal›fl›lan iki sistem hipotalamus-pitüiter-adrenal (HPA) ve hipotalamus-pituiter-tiroid (HPT) eksenleridir. Nöro-endokrin ve nöro-immün sistemlerin önemi de her geçen gün daha fazla anlafl›lmaktad›r. Nöropeptidler, özellikle sitokinler, beyinden elde edilen sinir büyüme faktörü (BDNF) ve bunlar› eksprese ettiren genler üzerinde gittikçe artan ilgi söz konusudur. Görüntüleme teknikleriyle de, DB’lar›nda özgül kabûl edilebilecek bozukluklar oldu¤u tesbit edilmekte-dir. Bu makalede bahsedilen son geliflmeler gözden geçirilmifltir.
huy veya meflrep (art›k unutulmufl olan hh››lltt, ço¤ulu a
ahhllââtt) kelimelerinin de ifâde edildi¤ini görüyoruz (Erkoç 2000). “Can ç›kar huy ç›kmaz” atasözü bunun güzel bir örne¤idir. CClloonniinnggeerr ve arkadafllar› mizaç ve karakter mes’elelerinin üzerinde en çok çal›flanla-r›n bafl›nda gelmektedir; belli nörotransmitterlerin ve bunlarla ilgili genlerin spesifik mizaç özellikleriy-le ba¤lant›l› oldu¤unu göstermiflözellikleriy-lerdir (Cloninger ve ark. 1993). Bafll›ca dört mizaç ve üç karakter yönü ta-n›mlay›p, bunlar› ölçmeye yarayan 300 suâllik bir öl-çek de gelifltirmifllerdir (Cloninger ve ark. 1994). Dört mmiizzaaçç aras›nda yenilik aarraammaa ((nnoovveellttyy sseeeekkiinngg)),, z
zaarraarrddaann kkaaçç››nnmmaa ((hhaarrmm aavvooiiddaannccee)),, ööddüüll bbaa¤¤››mmll››ll››¤¤›› ((rreewwaarrdd ddeeppeennddeennccee)) ve sseebbaattkkâârrll››kk ((ppeerrssiisstteennccee)) bulundu¤unu bildirmifllerdir. Bunlardan ikisinin farkl› nörokimyasal substratlar› oldu¤unu bildirmifl, y
yeenniilliikk aarraammaa mizac›n›n ddooppaammiinnle, zzaarraarrddaann kkaaçç››n n--m
maa mizac›n›n ise sseerroottoonniinnle ilintili oldu¤unu vurgu-lam›fllard›r. Üç kkaarraakktteerr yönü ise bbaaflfl››nnaa bbuuyyrruukklluukk ((sseellff--ddiirreecctteeddnneessss)),, iiflflbbiirrlliikkççiilliikk ((ccooooppeerraattiivveenneessss)) ve k
keennddiinnii aaflflmmaa ((sseellff--ttrraannsscceennddeennccee)) olarak belirlen-mifltir. Di¤er kiflilik teorileri ve modelleri hem kal›t-sal hem de çevresel heterojen faktörleri dikkate al›r-ken, bu psikobiyolojik modelin kiflilik fenotipinin
ka-l›tsal temelini ortaya koydu¤unu vurgulam›fllard›r (Cloninger ve ark. 1996).
Meselâ, Bak›rköy grubu “Mizaç (temperament) Bozukluklar›” demektedir. Bozuk olan mmiizzaaçç ((hhuuyy)) mudur, baflka bir fley midir ve bu temel kavramlar ye-terince sarih olarak ayd›nlanm›fl m›d›r? Bunun hâl-i haz›rdaki cevab› “hay›r”d›r. SStteeffaanniiss ve arkadafllar› (1999) “MMoooodd DDiissoorrddeerrss” yerine “TThhyymmooss DDiisso orr--d
deerrss”, “ddeepprreessyyoonn” yerine de “ccaattaatthhyymmiiaa” denmesini teklif etmifllerdir -ki, buradaki thymos mizaç (huy) demektir. Burada ve Bak›rköy grubunun tercihinde bahsedilen fley CClloonniinnggeerr’in bahsetti¤i mizaçlar m›-d›r, yoksa AAkkiisskkaall ve takipçilerinin ›srarla vurgulad›¤› hipertimik, siklotimik ve distimik mizaçlar m›d›r (Akiskal 1994 ve 1996, Akiskal ve ark. 1998, Perretta ve ark. 1998, Manning ve ark. 1998)?
Benzer bir tan›t da “Primer DB” ve “Sekonder DB” terimleri için söz konusudur. Bunlar›n özgüllük ve güvenilirlikleri tart›flmaya aç›k oldu¤undan dolay›, DSM ve ICD sistemlerinde sendromik yaklafl›m ter-cih edilmifltir (American Psychiatric Association 1994 ve 2000, World Health Organisation 1992). “Primer” DB’lar› klinik özellikleri, her bir epizoddaki semptomlar›n fliddetleri ve hastal›¤›n seyrine göre s›-n›fland›r›lmaktad›r (Gelder ve ark. 2001). Da-ha önceleri kullan›lan “Organik Mental Bozuk-luk” kavram›, sanki flizofrenide, depresyonda veya Panik Bozuklu¤u’nda organisite söz ko-nusu de¤ilmifl gibi hatal› bir ça¤r›fl›ma yol açt›-¤› için terk edilmifl, genel bir t›bbî duruma (en-feksiyöz, enflamatuar, neoplâstik, dejeneratif vs.) veya merkezî sinir sistemini tutan benzeri süreçlere ba¤l› mental bozukluktan bahsedilir olmufltur. Asl›nda bu ayr›m bile, z›mnen, “pri-mer” diye vas›fland›r›lan mental bozukluklar›n alt›nda benzer süreçlerin yatmad›¤› izlenimini b›rakmaktad›r ki, mes’ele hiç de öyle basit de-¤ildir.
Depresyon pek çok nnaattüürreell, nnuurrttüürreell, kkü üll--ttüürreell ve ççeevvrreesseell etkenlerin etkisiyle, özellikle de olumsuz hayat olaylar›n›n yaflanmas›yla (vak’alar›n 2/3’ünde kadar›nda) (Kendler ve ark. 1999) tetiklenen, bâzen bunlardan birisi-nin di¤erleribirisi-nin önüne geçti¤i, biyolojik yat-k›nl›¤›n da önemli rol oynad›¤› bir hastal›kt›r. Her ne kadar organisite ve genetik özellikleri daha belirginse de, ayn› fleyleri mani için de söylemek mümkündür. Psikomotor bozulma melânkoli için bütün kültürlerde ve zamanlar-da spesifik kabûl edilmifltir (Jackson 1986). “Endojen-Eksojen, Reaktif-Nörotik” gibi iikkii k k››--ss››mmll›› ((bbiinnaarryy)) ve “depresyon depresyondur, alt-tipleri sâdece ve klinik tablonun fliddetine göre ayr›l›r” fleklindeki üünniitteerr yaklafl›mlar ara-s›ndaki tart›flma hâlen de sürmektedir (Parker 2000).
Di¤er bir perspektifle, mültifaktoriyel vesi-leler veya tetikleyiciler, biyolojik olarak yatk›n-fiekil 1
l›¤› olan bir kiflide depresyonu veya bipolariteyi bafl-latabilmektedir ki, buna stres-diyatez modeli denek-tedir (Ressler ve Nemeroff 2000) (fiekil-1 [“mani?” itemi taraf›m›zdan kat›lm›flt›r]):
BİYOJEN AMİN DENGESİZLİĞİ
Merkezî sinir sisteminde (MSS) nneeookkoorrtteekkss üst se-viye sembolik ifllevlere, mmeezzeennsseeffaalloonn ve alt beyin merkezleri otonom kontrolden, hormon yap›m›n-dan, uyku-uyan›kl›k düzeninden sorumludur. Temel duygusal yaflant›lar›m›z›n düzenlendi¤i lliimmbbiikk kko orr--tteekkss vvee ddii¤¤eerr lliimmbbiikk--ddiieennsseeffaalliikk mmeerrkkeezzlleerr ise bu iki k›s›mla da karfl›l›kl› ba¤lant›lara sâhiptir. Bu bölgeler-deki nnoorraaddrreenneerrjjiikk nnöörroonnllaarr duygudurum, uyan›kl›k, ifltah, ödüllenme ve içgüdüsel dürtülerin düzenlen-mesinden sorumludur. DDooppaammiinneerrjjiikk nnöörroonnllaarr haz, cinsellik ve psikomotor aktiviteden sorumluyken, sse e--rroottoonniinn iihhttiivvaa eeddeenn nnöörroonnllaarr duygulan›mlar›n, agres-yonun, uykunun, ifltah›n ve di¤er temel ifllevlerin üzerinde genel bir düzenleyici (regülatör) role sâhip-tir. Dendritik terminallerinde aasseettiill kkoolliinn iihhttiivvaa eeddeenn n
nöörroonnllaarr ise genellikle katekolaminerjik nöronlar› antagonize eden iflleve sahiptir. Bunlar›n hâricinde beyinde 100’ü aflk›n nörotransmitter bulundu¤u bi-linmekle beraber, eennddoojjeenn ooppiiooiiddlleerr, eksitatör gluta-mat ve inhibitör ggaammaa--aammiinnoobbüüttiirriikk aassiiddiinn (GABA) DB’deki rolleri hakk›nda yeterince tatminkâr bilgi mevcut de¤ildir. ‹tiraf etmek gerekir ki, depresyo-nun alt›nda yatan esas biyolojik mekanizmay› ve ge-rek ilâçlar›n, gege-rekse di¤er bedensel tedavilerin neyi düzeltti¤ini (biyolojik hedeflerini) kesin olarak bil-miyoruz. Bu konudaki teori ve izahlar sinir-bilimdeki bilgilerimiz artt›kça tekrar gözden geçirilmekte, ad›m ad›m en do¤ruya yaklafl›lmaktad›r. ‹lk zamanlar monoaminlerin yetersizli¤i üzerinde durulmufl, son-ra di¤er nörotson-ransmitterler, hücre içi ikinci ve di¤er haberciler araflt›r›lmaya bafllanm›fl, en son olarak da gen ekspresyonu incelemeye al›nm›flt›r.
Monoamin nörotransmitterlerin, özellikle de no-repinefrin (NE veya noradrenalin: NA) ve/veya sero-tonin (5-hidroksitriptamin: 5-HT) eksikli¤inin dep-resyona yol açt›¤› fleklindeki indirgeyici ve basit te-oridir. Asl›nda, bu iki nörotransmitterin ifllevlerinin de di¤erleriyle birlikte ele al›nmalar› gerekir. Gerek depresyonda, gerekse anksiyete bozukluklar›nda NA ve 5-HT sistemlerindeki anormâlliklerin rolü hakk›n-da muazzam say›hakk›n-da delil mevcuttur. Bunlar›n ço¤un-lu¤u sseerroottoonneerrjjiikk iiflfllleevvddee yyeetteerrssiizz aakkttiivviitteenniinn,, nnoorraad d--rreenneerrjjiikk iiflfllleevvddee iissee kkaarrmmaaflfl››kk bbiirr ddüüzzeennssiizzllii¤¤iinn, genel-likle de bu sistemin afl›r› aktivasyonunun bulundu¤u-na iflaret etmektedir. Antidepresan tedaviye seroto-nerjik ifllevde art›fl ve noradreseroto-nerjik ifllevde azalma efllik eder ki, bu de¤ifliklikler de antidepresan eylem-den için gerekli olabilir. Bu sistemlerin disregülasyo-nu depresyon ve anksiyetenin pek çok semptomudisregülasyo-nu aç›kça ortaya ç›karmaktad›r. Buna karfl›l›k, bu bozuk-luklar›n alt›nda yatan sebeplerin illâki sâdece NA ve 5-HT sistemlerinde bulunmas› gerekmemektedir.
Da-ha ziyâde, bunlar›n disfonksiyonu, hep birlikte affek-tif hastal›k semptomlar›n›n ortaya ç›kmas›nda rol alan di¤er bâz› nörobiyolojik sistemler taraf›ndan modüle edilmeleri veya onlar› modüle etmelerindeki rollerine ba¤l›d›r. Beynin muhtelif bölgelerindeki se-rotonerjik ve noradrenerjik modülasyonun a盤a ka-vuflturulmas› hem spesifik semptomatolojinin, hem de ötimik ve anormâl duygudurum ve anksiyete hâl-lerinin alt›nda yatan devrelerin keflfedilmesini sa¤la-yacakt›r. Kortikal regülasyonun kesintiye u¤ramas› konsantrasyon ve hâf›za bozukluklar›na, bunlarla be-raber de kontrol edilemeyen afl›r› evhamlara yol aç›-yor olabilir. Hipotalamik anormâllikler muhtemelen ifltahta, libidoda ve otonom ifllevlerdeki âr›zalara yol açmaktad›r. Talamik ve beyinsap› yap›lar›ndaki disre-gülasyon uyku-uyan›kl›k bozukluklar›n› do¤uruyor gibi görünmektedir. Nihâi olarak, kortikal-hippokam-pal-amigdala yollar›n›n anormâl modülasyonu kronik afl›r› duyarl› stres ve korku cevaplar›na, muhtemelen de anksiyetenin, anhedoninin, agresyonun ve affektif diskontrolün ortaya ç›kmas›nda rol oynamaktad›r (Ressler ve Nemeroff 2000).
MSS’nin hedonik ve temel içgüdüsel dürtülerin ifl-levlerinden sorumlu olan NA sisteminin DB’deki rolü flöyle özetlenebilir (Schatzberg ve Schildkraut 1998): Bipolar 1 Bozukluk (BB-1) vak’alar› (BB-2 de¤il), idrar MHPG düzeylerine ve di¤er katekolamin ve metabo-litleri ölçümlerine bak›larak, ünipolar MDB hastala-r›ndan ayr›labilir. En az›ndan baz› ünipolar majör depresyon hastalar›nda katekolaminlerde ve metabo-litlerinde yükselme bulunmaktad›r. Depresyonlu has-talardaki katekolaminlerin ve metabolitlerinin yük-selmesi yan› s›ra platelet MAO (monoamin oksidaz) aktivitesinde de görülen art›fllar, kortizol düzeylerin-de ve yükselmeyle ve DST (düzeylerin-deksametazon) nonsüp-resyonuyla ilintilidir. ‹drar MHPG (3-metoksi 4-hid-roksi metil glikol) düzeyleri düflük olan hastalar, imipramin’e (ve muhtemelen de fluoksetin’e), yük-sek MHPG’si olanlardan daha iyi cevap vermektedir. Depresif hastalar gerek depresyon gerekse remisyon dönemlerinde klonidin verildi¤inde küntleflmifl GH cevab› verirler. Depresif hastalar›n ß reseptörleri, öz-gül antagonistlere mâruz kald›klar›nda, azalm›fl cevap gösterirler. Manik hastalarda katekolamin ve metabo-litlerinin düzeyleri yüksektir. Depresif hastalar›n anti-depresanlarla, manik hastalar›n da lityum karbonat’la tedavi edilmeleri, NA cirosunda azalmaya yol açar. Bütün bunlar, noradrenerjik sistemin DB’de rolü ol-du¤unu ama, mevcut bilgilerimize bakarak, tek bafl›-na tam sendromu izah edemedi¤ini göstermektedir.
NÖRO-ENDOKRİN VE İMMÜNOLOJİK YAKLAŞIMLAR
‹nsan vücudunda kendinden olanla olmayan› (self ile non-self’i) ay›rt edebilen bafll›ca iki sistem vard›r: Nöro-endokrin sistem ve nöro-immün sistem. Duygusal travmalar›n gerek depresyona gerekse h hii-p
bo-zukluklara öncelik etti¤ini çok iyi bilinmekle bera-ber, psikolojik rahats›zl›kla ilintili olan nöroendokrin de¤iflikliklerin sebep mi, presipitan m›, sürdürücü mü yoksa ikincil mi oldu¤u bilinmemektedir. Üzerin-de en fazla çal›fl›lan iki endokrin sistem hhiippoottaallaammu uss--p
piittüüiitteerr--aaddrreennaall ((HHPPAA)) ve hhiippoottaallaammuuss--ppiittuuiitteerr--ttiirrooiidd ((HHPPTT)) eksenleridir. Majör depresyonu olan hastala-r›n yaklafl›k yar›s›nda afl›r› kortizol salg›lanmas› bulu-nur ve bu durum deksametazon süpresyon testiyle (DST) gösterilebilir (Musselman ve ark. 1998).
Tiroid hormonlar›n›n insan beyninin geliflimi ve yap›lanmas› üzerinde muazzam etkisi oldu¤u da bi-linmektedir. Buna karfl›l›k, geliflimini tamamlam›fl be-yin ifllevleri üstündeki tiroid etkileri flöyle özetlene-bilir (Loosen 1986, Ahmed ve Loosen 1997, Mussel-man ve ark. 1998): 1) Depresyon ve kognitif bozulma hipotiroidinin tipik belirtileri aras›ndad›r; 2) Tiroid hormonlar› (TH), özellikle de T3antidepresanlara ce-vab› artt›rabilmekte, cevap vermeyen vak’alar› da ve-rir hâle getirebilmektedir. 3) Antidepresanlar, lit-yum, uyku mahrumiyeti ve EKT (elektrokonvulsif te-rapi) gibi oldukça farkl› tedaviler görmekte olan dep-resif hastalar üzerinde yap›lan pek çok araflt›rmada serum tiroksin (T4) konsantrasyonlar›nda dinamik düflüfller tesbit edilmifltir; 4) Tirotiropin sal›verici hormon (TRH) verilen ötimik ve baflta depresyon ol-mak üzere, çeflitli nöropsikiyatrik rahats›zl›klar› olan kiflilerde tipik bir kendini iyi hissetme ve gevfleme hâli görülmektedir; 5) Âflikâr tiroid patolojilerine ma-jör depresyonda az rastlan›rsa da, silik-belli belirsiz ti-roid ifllev bozukluklar› mutatt›r (msl. TSH’›n diürnal sal›verilmesinde kay›p veya küntleflme, dolay›s›yla da noktürnal TSH art›fl›n›n olmamas›, TRH verilmesine karfl› künt bir TSH cevab›n›n al›nmas›, subklinik hi-potiroidi ve artm›fl oranda antitiroid antikorlara rast-lanmas›).
Antidepresanlara suprafizyolojik dozlarda T4 ek-lenmesinin, di¤er bütün antidepresan veya profilak-tik tedavilere dirençli vak’alar›n %50’sinde hem akut antidepresan hem de koruyucu etkisi olabilmektedir. T4periferde aktif birlefli¤i olan T3’e dönüflür; çeflitli antidepresan tedavilerinde, amigdalada bulunan mi-tokondriada T3’ün seçici olarak artt›¤› bildirilmifltir ve T3’ün genel olarak bütün nöronal aktiviteleri artt›-r›c› etkisi vard›r (Baumgartner 2000) ve nükleer re-septörler vas›tas›yla gen ekspresyonunu de¤ifltirici, hücre zar›na ba¤l› reseptörleri ve ikinci habercileri etkileyici eylemleri olabilece¤i bildirilmifltir (New-man ve ark. 2000).
Klâsik psikiyatrik kriterler ile tan›mlanan hasta popülasyonlar›nda da, primer tiroid ifllev bozuklu¤u-na ba¤l› olarak geliflen psikiyatrik hastal›klara benzer flekilde, tiroid regülasyonunda çeflitli âr›zalar bulun-du¤u bildirilmifltir (Markey ve Shafer 1982). Belirti-ler ayn› zamanda anksiyeteli, yeme bozuklu¤u olan, flizofrenik, demansl› hastalarda da görüldü¤ü hâlde, bu güne kadar gerçeklefltirilen gözlemlerin ço¤u duygudurum bozuklu¤u olan hastalarda yap›lm›flt›r.
Depresif hastalar›n, akut fazdayken, remisyon döne-mindekine k›yasla daha yüksek T4düzeyleri sergile-di¤i, depresif rekürrense (tekrarlamaya: yinelemeye) giren hastalar›n, ötimik hastalara göre daha düflük serbest tiroksin seviyeleri (ba¤l› tiroksine karfl›) ve daha yüksek TSH (tiroid stimülan hormon) salg›lan-mas› gösterdi¤i yönünde bulgular vard›r. Normâl nü-fusa göre, depresif hastalarda serbest T3(fT3) düzey-lerinde bir azalma, TSH’da ve BOS’daki (beyin omuri-lik s›v›s›) rT3seviyesinde art›fl ve özellikle antitiroid-antikorlar›n titrelerinde artm›fl bir prevalans oldu¤u belirtilmifltir (McLorty ve Goldberg 1978).
TH’›n MSS’nin normâl gelifliminde önemli rol oy-nad›¤› ve postnatal hayat›n kritik dönemleri s›ras›n-da meys›ras›n-dana gelecek bir tiroid yetersizli¤inin beynin gelifliminde bozuklu¤a yol açabilece¤i kabûl edil-mektedir. TRH, TSH ve TH’›n sal›verilmelerinin nö-rotransmitterlerce nas›l modüle edildi¤i konusunda-ki bilgiler hâlâ oldukça s›n›rl›d›r. Genel kanaât, mer-kezî noradrenerjik sistemlerin temel olarak TSH sal›-verilmesinde uyar›c›, dopaminerjik nöronlar›n ise azalt›c› tesiri oldu¤u yönündedir; gonadal steroidle-rin, nörotensinin, kolesistokininin, vazoaktif intesti-nal peptidin ve baflka nöromodülatörlerin de rolleri vard›r. TH, ayn› zamanda, genel olarak presinaptik noradrenalin sal›verilmesini azaltmak ve postsinap-tik ß-adrenoseptör say›s›n› artt›rmak sûretiyle, mer-kezî adrenoseptör ifllevlerinin de önemli bir düzenle-yicisidir. Hipotiroidide bu etkiler azal›r. Bu de¤iflim-ler, farmakolojik ve elektrokonvülsif tedavilerle ilifl-kili olarak, a ve ß adrenerjik reseptör duyarl›l›¤›nda-ki de¤iflimlerle paralellik göstermekte ve tedaviye di-rençli depresyonda eklenilen TH’›n tedaviyi güçlen-dirici etkisini aç›klayabilmektedir. Primer endokrin ifllevine ek olarak, TRH’›n özellikle septohippokam-pal bölgedeki kolinerjik sistemler, mezolimbik ve nigrostriatal dopaminerjik sistemler yoluyla nöronal eksitabilite, davran›fl ve nörotransmitter regülasyonu üzerinde de do¤rudan etkileri vard›r. Panik Bozuklu-¤u vak’alar›nda TRH’›n artm›fl bulunduBozuklu-¤u bildiril-mektedir. Klinik popülasyonlarda TRH’›n antidepre-san etkisi olabilece¤i düflüncesi art›k flüpheyle karfl›-lanmaktad›r. Gerek primer gerekse sekonder tiroid ifllev bozuklu¤u gösteren hastalarda davran›fl de¤iflik-liklerine s›k rastlan›r, hattâ ilk belirtiler psikiyatrik bulgular olabilir (Ata 1999).
‹mmün sistem, bir reseptif-sensoriyel (al›c›-duyu-sal) organ gibi davranarak, merkezî nöro-endokrin yap›lar› cereyan etmekte olan immün faâliyetten ha-berdar eder; immün-nöroendokrin devreler de im-mün cevab›n düzenlenmesine katk›da bulunur. Hor-mon benzeri maddeleri imâl etme kapasitesi sayesin-de, immün sistem de enfektif, enflamatuar ve neop-lâstik süreçlere karfl› gösterilecek nöro-endokrin ve metabolik ayarlarda yer al›r.
Vücudumuzda kendinden olanla olmayan› (self ile non-self’i) tefrik edebilen bafll›ca iki sistem olan nöro-endokrin ve immün sistemlerin ifllevleri de çok
iç içe geçmifltir (fiekil 2).
Lenfositlerde imâl edilen interlökin-1 (IL-1) be-yinsap›ndan hipotalamik paraventriküler nukleusa (PVN) giden noradrenerjik projeksiyonlar› aktive eder. Bu girdi de hhiippoottaallaammoo--ppiittuuiitteerr--aaddrreennookkoorrttiikkaall e
ekksseennii ((HHPPAA)) aktive ederek, hipotalamusun eminen-sia medialisinden kkoorrttiikkoottrrooppiinn ssaall››vveerriiccii ffaakkttöörr ((CCRRFF)) sal›verilmesini sa¤lar. CRF, ön hipofizden ACTH salg›lanmas›n› ço¤altarak, böbreküstü korteks-ten glükokortikoidlerin sentezlenmesini ve sal›veril-mesini artt›r›r. Glükokortikoidler ise lenfositlerde gerçekleflen sitokin imâli üzerinde negatif geri-bildi-rime yol açar.
Baflta ddeepprreessyyoonn olmak üzere, bütün psikiyatrik bozukluklar stresör etki gösterirler (Maddock ve Pa-riante 2001). Hücre tiplerinden en çok CD4, CD3, CD16/56, CD19 üzerinde çal›fl›lm›flsa da, en anlaml› sonuçlar CD16 hücrelerinin say› ve ifllevlerinde bu-lunmufltur. Daha ziyâde sitokinler, IL-1, tümör nekro-tizan faktör (TNF) ve IL-6 üzerinde durulmufltur. Son dönemlerde adhezyon molekülleri ve “heat shock protein” (HSP) üzerinde yo¤unlafl›lmaktad›r. Stresi yüksek olan kiflilerde lokal yara iyileflmesi süreci de yavafllar ve gecikir. Bunun, yara çevresindeki proenf-lamatuar sitokin imâlindeki azalmayla iliflkisi oldu¤u gösterilmifltir. Yüksek stres sitokinlerde, IL-1a ve IL-8’de lokal azalmaya ve tükürük kortizol düzeylerinde yükselmeye yol açmaktad›r. fiizofrenlerin immünite-sinin viral ve romatizmal hastal›klara karfl› koruyucu rolü oynad›¤›, özellikle klorpromazin tedavisiyle bu özelli¤in ortadan kalkt›¤› defaten bildirilmifltir. Gene flizofrenlerin periferik kanlar›nda de¤il de, BOS’lar›n-da IL-2’nin artm›fl bulunmakta olmas›, bu maddenin nörodevelopmental ve nöroregülatör rolleri dikkate al›n›rsa, üzerinde çal›fl›lmas› ve düflünülmesi gereken bir bulgudur (Glaser ve ark. 1999, Dunn 1998, Irwin
1998, Savrun ve ark. 1997, Ader ve Cohen 1993, Schmoll ve ark. 1992, Ader ve ark. 1991). Somatosta-tin, büyüme hormonu ve TRH’a ba¤l› TSH sal›veril-mesini inhibe eder; kortizolün de benzer tesiri vard›r (Joffe ve Sokolov 1994). CRF sistemi vücudu çok yönlü olarak etkiler (Ressler ve Nemeroff 2000’den de¤ifltirilerek fiekil 3)
41-amino asidli bir peptid olan (Vale ve ark. 1981) ve deney hayvanlar›n›n MSS’lerine enjekte edildi¤inde arama davran›fl›n›, g›da al›m›n› ve cinsel faâliyeti azalt›p, davran›flsal ümitsizlik belirtilerinin hepsini ortaya ç›karan (Arborelius ve ark. 1999) CRH1’in bu klinik etkileriyle, ya depresyona yol aç›c› ya da vâs›ta olucu bir rol oynad›¤› aflikârd›r. CCRRHH11 an-tagonistlerinin yeni antidepresanlar, anksiyolitikler olabilecekleri, hattâ PTSD ve ilintili bozukluklar›n ge-liflmesini önleyici olabilece¤i üzerinde durulmakta-d›r (Holsboer 1999, Arborelius ve ark. 2000). Hiç an-tidepresan veya benzeri ilâç almam›fl depresif yetifl-kinlerin ve intihar kurbanlar›n›n beyinlerinde CRH’ ›n artm›fl oldu¤u bilinmektedir (Nemeroff ve ark. 1984, Arato ve ark. 1989). Gene intihar kurbanlar›-n›n prefrontal bölgelerindeki reseptör ba¤lanmas›-n›n fliddetle azalm›fl oldu¤u, bunun da muhtemelen kronik CRH yüksekli¤ine ba¤l› adaptif bir de¤ifliklik
BEY‹N veya BEY‹NLE ‹L‹fiK‹L‹ YAPILAR Psikososyal stimuluslar Davran›fl ‹mmün yolla ortaya ç›kan haberciler ‹MMÜN S‹STEM Hormonlar nörotransmitterler, nöropeptidler Yabanc› antijenler Self-antijenler Modifiye olmufl self antijenler
Neo-antijenler
fiekil 2:
fiekil 3:
C
CRRFF ssiisstteemmiinniinn
‹‹flfllleevvlleerrii
≠Yeme Ø Üreme Ø YD uykusu ≠Kendine bak›m ≠Neofobi (yeni ortam) ≠Lokomotor aktivite (tan›d›k çevre) ≠Kederli davran›fl ≠Nöbet/tutuflma ≠Lokus seruleus FR ≠Piramidal FR Stressör CRH ACTH Katekolaminler Glükokortikoidler ≠Glükoneogenezis ≠Lipolizis ≠Proteolizis ≠Ensülin direnci Ø Enflamasyon Ø ‹mmün ‹fllev ≠Glükoneogenezis ≠Lipolizis ≠Proteolizis Ø G‹ kan ak›m›
oldu¤u gösterilmifltir (Nemeroff ve ark. 1988). EKT veya fluoksetin’le yap›lan etkili antidepresan tedaviy-le, t›pk› di¤er HPA ekseni anormâllikleri gibi, CRH se-viyelerinin normâle dönmesi de bunun süreklilik de-¤il, durumsall›k gösteren bir bulgu oldu¤una iflâret etmektedir (Nemeroff ve ark. 1991, De Bellis ve ark. 1993). Kronik antidepresan tedavisinin strese ba¤l› CRF nöronlar› duyarl›l›¤›n› azaltt›¤› defâten gösteril-mifltir (Stout ve ark. 2002).
‹nsanlarda sitokin kullan›lmas› (msl. Alfa-interfe-ron) akut depresif tablolar oluflturmaktad›r. ‹nterfe-ron-alfa tedavisi s›ras›nda %50’yi geçen oranlarda ma-jör depresyona rastland›¤› ve bunun antidepresanla-ra cevap verdi¤i epeydir bilinmektedir (Capuron ve ark. 2002b, Farah 2002) Etolojik gözlemlerden yola ç›karak, evrimsel bir perspektifle, insanda görülen psikiyatrik bozukluklar›n anlafl›lmas›na yönelik çaba-lardan biri olan CChhaarrllttoonn’un evrimsel adaptasyonla ba¤lant›land›rd›¤› teorisinde, depresyon için “keyif-sizlik teorisi (malaise theory)” ad›n› verdi¤i yeni bir etiyolojik model teklif etmifltir (Doksat ve Savrun 2001). Teori, kayna¤›n›, hayvanlarda görülen hhaassttaall››kk d
daavvrraann››flfl›› ad›n› verdi¤i bir adaptasyon mekanizmas›n-dan alm›flt›r (Konsman ve ark. 2002). Moleküler dü-zeyde, bu de¤ifliklikler IL-1 ve TNF-alfa gibi pprroo--eennfflla a--m
maattuuaarr ssiittookkiinnlleerree ba¤l›d›r; periferde sal›verilen bu maddeler süratli olarak primer afferent sinirler yo-luyla, yavafl olarak da koroid pleksusta ve sirkumvent-riküler organlardan beyne nüfuz edip, parenkime ya-y›lmaktad›rlar (Dantzer 2001). Hastal›k davran›fl› hayvanlarda akut bir enfeksiyon veya enflamatuar hastal›¤a karfl› gelifltirilen fizyolojik ve psikolojik adaptasyon olarak tan›mlan›r. Etolojik gözlemlerde, hastal›k davran›fl› gösteren hayvanlar›n, atefl, yorgun-luk, uykuluyorgun-luk, psikomotor rötardasyon, anhedoni (yeme ve seks yapma gibi hofla giden aktivitelerden uzak durmak) ve kognitif ifllevlerde bozulma sergile-dikleri görülmüfltür. Bu tablo atefl ve uykululuk hâli hariç, insanlardaki majör depresyon semptomlar›n›n ayn›d›r. Hastal›k davran›fl›, enerjiyi korumak, riskleri azaltmak, immün cevab› artt›rmak gibi ifllevleri yeri-ne getirir. Majör depresyon da, bir anlamda, fiziksel bir hastal›¤a verilen davran›flsal bir cevap olarak dü-flünülebilir. Düflük duygudurum keyifsizli¤in ürünü-dür. Böylece depresyonun primer olarak bir affektif bozukluk olmad›¤›, depresyonda primer patolojinin somatik oldu¤u, çökkün duygudurumun bozulmufl fiziksel duruma ikincil olarak geliflti¤i iddia edilmek-tedir. Nitekim, asl›nda somatotimik bir depresyon çe-flidi olarak da bak›lan tart›flmal› bir teflhis olan fibro-miyaljide de IL-8 ile a¤r›n›n fliddeti ve depresyon pu-an› paralel olarak yüksek bulunmufltur (Gür ve ark. 2002). Meselâ, majör depresyonla Somatizasyon Bo-zuklu¤u k›yasland›¤›nda, majör depresyonu olan has-talar›n enflamatuar cevap sistemlerinde CD8 art›fl›yla karakterize bir T hücresi ve monosit faâliyeti art›fl› (IL-1RA) gözlenirken, Somatizasyon Bozuklu¤u olan-larda antienflamatuar kapasitede bir azalma (düflük
CC16), monositik aktivasyon (IL-1RA art›fl›) ve T len-fositi faâliyetinde azalma (düflük CD8 ve IL-6) bulun-mufltur (Rief ve ark. 2001).
Hayvanlarda hastal›¤a ba¤l› olarak yaflanan hasta-l›k davran›fl›, insanlarda fiziksel bir bozukluk olma-dan hastal›k davran›fl›n›n eflde¤eri olarak kabûl edi-len majör depresyon hâlinde nas›l ortaya ç›kmakta-d›r? Yoksa, henüz bilmedi¤imiz bir baflka patolojik süreç mi var? Bu önemli suâl, olumsuz emosyonlar›n hayat› k›saltt›¤› ve her türlü hastal›¤›n gerek ortaya ç›kmas›nda, gerekse seyrinin vahamet kazanmas›nda rol oynad›¤› art›k ispatland›¤›na ve bunda da sitokin-lerin önemli rol oynad›¤› anlafl›ld›¤›na göre (Kiecolt-Glaser ve ark. 2002), büyük önem tafl›maktad›r. O de-rece ki, karbohidrattan fakir ba¤l› transferin, MAO-B, solubl interlökin-2 reseptörü ve kolesterolün, her ne kadar çok güvenilir ve özgül de¤ilse de, kronik alkol ba¤›ml›lar›nda intihar aç›s›ndan yorday›c› de¤eri ol-du¤u gösterilmifltir (Gorwood 2001).
Majör depresyonun sitokinler ile iliflkisini vurgu-layan çok say›da araflt›rma yay›nlanmaya bafllam›fl, nöral kök hücrelerinin hippokampusta ve belli beyin bölgelerindeki rejenerasyonu, göçü ve nöral plastisi-te üzerindeki rolleri vurgulan›r olmufltur (Reichen-berg ve ark. 2001, Capuron ve ark. 2002a). Özellikle b
beeyyiinnddeenn eellddee eeddiilleenn ssiinniirr bbüüyyüümmee ffaakkttöörrüünün (bra-in-derived neurotrophic factor: BBDDNNFF) buradaki ha-yatî önemi ve 5-HT gibi nörotransmitterlerin bu mad-deler üzerindeki eylemleri a盤a ç›kar›lm›flt›r (Ben-ninghoff ve ark. 2002). Nöral sistemlerin uygun adaptif plastisiteyi gerçeklefltirememeleri depresyo-na yol açarken, antidepresan tedaviler bunu tesis et-mektedir. Stresin nöron atrofisi hattâ ölümüne, hip-pokampusta nörogenezisin azalmas›na yol açt›¤›, ma-jör ve tekrarlayan depresyonlarda hippokampal hara-biyet oldu¤u bilinmektedir (Lovallo ve Thomas 2000). Antidepresanlar›n hippokampal nörogenezisi artt›rmas›ndaki temel mekanizma muhtemelen cAMP transdüksiyon kaskad›n›, CREB ve BDNF gen ekspresyonunu artt›rmalar› sûretiyle gerçekleflmek-tedir (Vaidya VA, Duman 2001). Kronik antidepresan veya duygudurum dengeleyicisi verilmesi cAMP sin-yal ransdüksiyon kaskad›n› yukar›ya-ayarlamakta (up-regulation), bu da transkripsiyon faktörü CREB’nin imâlinde ve ifllevinde artmaya yol açmaktad›r. CREB ekspresyonunun art›fl› ise bâz› özgül genlerin yukar›-ya-ayarlanmas›n› sa¤lamaktad›r ve nörotrofinlerden BDNF de bunlar aras›ndad›r. Kronik antidepresan te-davisi hippokampal ve kortikal nöronlardaki BNDF ekspresyonunu artt›rmakta ve strese tahammülü art-t›rmaktad›r. Antidepresanlarla tedavi edilen hastala-r›n dentat girus, hilus ve supragranüler bölgelerinde BDNF ekspresyonunda art›fl oldu¤u defâten gösteril-mifltir (Chen ve ark. 2001). BBDDNNFF aazzaallmmaass››nn››nn ddeep p--rreessyyoonnuunn ddoo¤¤rruuddaann vvee nneett bbiirr ggöösstteerrggeessii oolldduu¤¤uu aan n--llaaflfl››llmm››flfltt››rr (Karege ve ark. 2002). Bu da, bbuu mmaaddddeenniinn m
müüssttaakkbbeell aannttiiddeepprreessaannllaarr iiççiinn yyaa ddoo¤¤rruuddaann bbiirr hhe e--d
anlam›na gelir. Mani için henüz bu hususta net bir bulgu mevcut de¤ilse de, Bipolar Bozuklu¤un pato-genezinde BDNF’nin oynad›¤› rol hakk›nda genetik-bilimcilerin de bulgular› artmaktad›r (Neves-Pereria ve ark. 2002).
Böbrekten salg›lanan bir platelet-spesifik salg› proteini bbeettaa--ttrroommbboogglloobbüülliinn’in damar aterosklero-zu artt›r›c› etkisi yüksektir ve majör depresyonu olanlarda da bu madde yüksek bulunmufltur (Mussel-man ve ark. 2002). Anormâl sitokin metabolizmas› sonucu hastal›k davran›fl›n›n maladaptif formu ola-rak majör depresyon veya, en az›ndan, pek çok dep-resif semptom ve belirti ortaya ç›kmaktad›r (Corcos ve ark. 2002). Depresyon ve stres glükokortikoidleri ve bâz› sitokinleri yükselterek özellikle dentat girus-ta olmak üzere, hippokampal nöron rejenerasyonu-nu bast›rmaktad›r (McEwen 2001). Ayr›ca, eennssüülliinn b
beennzzeerrii bbüüyyüümmee ffaakkttöörrüü--11 ((IIGGFF--11)) ve muhtemelen di-¤er IGF’lerle postmenapozal meme kanseri, prostat ve di¤er organ kanserlerinin geliflmesi aras›nda do¤-rudan ilinti bulunabilece¤i, bu maddenin depresyon-da yükseldi¤i bilinmekte oldu¤una göre, âdeta bir ta-vuk yumurta etkilefliminin söz konusu olabilece¤i vurgulanmaktad›r (Moyad ve Pienta 2002). Zâten, “sekonder” depresyonun geliflmesinde de sitokinle-rin do¤rudan rolü vard›r (Yirmiya ve ark. 2000). Stre-sin ve glükokortikoidlerin nörotoksisiteye yol açarak hippokampusun yan›s›ra, prefrontal kortekste (PFC) de harabiyete sebep oldu¤u, gerek majör depresyon-lu gerekse bipolar hastalarda subgenual PFC’de hüc-re kayb›na, dorsolateral ve orbitofrontal kortekste hücre atrofisine, hipotalamus ve dorsal rafe nukleus-lar›nda ise hücre say›s›nda art›fla yol açt›¤› bilinmek-tedir (Rajkowska 2000). Nitekim, ggllüükkookkoorrttiikkooiidd rre e--sseeppttöörr aannttaaggoonniissttlleerrii müstakbel antidepresan ve/ve-ya antipsikotik ilâçlar›n potansiyel hedefleri aras›n-dad›r. Bir progesteron reseptörü antagonisti olan m mii--ffeepprriissttoonn’un (17 hidroksi-11-4[dimetilaminofenil] 17[L-propinil]estra-4,9-dien-3-on) 600 ilâ 1200 mg/ gün dozlar›nda verildi¤inde psikotik majör depres-yonda çok iyi geldi¤i bildirilmifltir; mifepriston spesi-fik bir GR-II antagonisti olup, GR-I’e affinitesi son de-recede düflüktür (Rothschild ve Belanoff 2000).
P
P mmaaddddeessii (SP) beyinde yayg›n olarak, özellikle de amigdalada, striatumda, hippokampusta ve periaku-aduktal gri maddede bulunur. 5-HT ve NA nöronla-r›nda kotransmitter ve nöromodülatör etkisi vard›r. SP yollar› a¤r›, depresyon ve anksiyete gibi aversif ve zorlay›c› durumlara mâruz kal›nd›¤›nda faâliyete ge-çer. PP mmaaddddeessii aannttaaggoonniissttlleerriinniinn psikotrop ve anti-depresan etkililikleri olabilece¤i fikri ilk olarak po-tansiyel yeni analjezikler araflt›r›l›rken do¤mufltur (Stahl 1999). TSAlar›n (trisiklik antidepresanlar›n) amigdalada SP ekspresyonunu afla¤›ya-ayarlad›¤› gös-terilmifltir (Shirayama ve ark. 1996). SP reseptörlerin-den nörokinin-1 (NK1) antagonizmas›n›n potansiyel antidepresan etkisi olabilece¤i bilinmektedir. Bu ey-leme sahip MK-869’nin paroksetin ve plaseboyla
k›-yasland›¤› bir çal›flmada paroksetin’e eflde¤erde ank-siyolitik ve antidepresan etki gösterdi¤i, gerek cinsel ifllev bozuklu¤u üzerinde gerekse baflka alanlarda is-tenmeyen yan etkilerinin daha az görüldü¤ü bildiril-mifltir (Kramer ve ark. 1998, Nutt 1998).
NÖROPATOLOJİK BULGULAR
Volümetrik manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) tetkiklerinde bafll›ca frontal lobda, medial tem-poral lobda (hippokampal formasyon ve amigdala) ve striatumda pozitif bulgular tesbit edilmifltir (Elkis ve ark. 1995, Videbech 1997, Hoge ve ark. 1999, Soares ve Mann 1997, Pearlson 1999, Drevets 2000). Bu böl-gelerin lezyonlar›nda da “sekonder” duygudurum bo-zukluklar› ortaya ç›kmakta, kezâ bu bulgular bir k›s-m›ndan yukar›da bahsetti¤imiz nörofizyolojik, ifllev-sel görüntüleme ve biyokimyasal çal›flmalar›n sonu-çlar›yla da imtizaç etmektedir. Bütün bunlara istinâ-den, duygudurum bozukluklar›n›n pato-fizyolojisin-den kkoorrttiikkoo--lliimmbbiikk ve kkoorrttiikkoo--ssttrriiaattaall flfleebbeekkeelleerriinn dis-fonksiyonunun sorumlu oldu¤u üzerinde yayg›n bir görüfl birli¤i oluflmufltur (Harrison 2002). Daha da ge-nifl kapsaml› bir ifâdeyle, lliimmbbiikk--ttaallaammiikk--kkoorrttiikkaall ddeev v--rreelleerriinn ((LLTTCC)) (amigdala, medial talamus, orbital ve medial prefrontal korteksler dâhil) ve lliimmbbiikk--kkoorrttiikka all--ssttrriiaattaall--ppaalllliiddaall--ttaallaammiikk ddeevvrreelleerriinn ((LLCCSSPPTT)) (LTC’nin bâz› komponentleriyle striatumun ve pallidumun bâ-z› k›s›mlar›) duygudurum bozukluklar›n›n pato-fizyo-lojisinde yeri ald›¤› netleflmifltir (Gönül 2002).
Bilindi¤i gibi, fötal hayattan ölüme kadar belli sü-reçler iç içe yürür: Programl› nöron ölümü, apoptoz, yeni nöron yap›m›, sinaptoneogenezis ve sinaptik budanma, nörotoksik sebeplerle nöron atrofisi veya ölümü gibi... Bütün bunlar nöronal, nöral ve serebral plastisitenin gücünü tâyin eden faktörlerdir (Zig-mond ve ark. 1999). Bu dengeler aras›nda bozuklu¤a yol açan “primer” veya “sekonder” patolojik süreçler mental bozukluklar›n, ezcümle DB’lar›n›n geliflme-sinde rol oynamaktad›r. Sonuçta, nöron atrofigeliflme-sinden ölümüne ve gliozise kadar çeflitli yozlaflmalar DB’la-r›yla paralel seyretmektedir (Harrison 2002).
KAYNAKLAR
Ader R, Felten DL, Cohen N: Psychoneuroimmunology -2nd Edition. San Diego, Academic Press, 1991. Ader R, Cohen N. Psychoneuroimmunology: conditioning
and stress. Annual Review of Psychology, 44:53-85, 1993.
Akiskal HS. Temperaments on the border of affective disor-ders. Acta Psychiatr Scand 1994; 89[suppl 379]:32-37. Akiskal HS. The prevalent clinical spectrum of bipolar
di-sorders: beyond DSM-IV. J Clin Psychopharmacol 1996; 16[suppl 1]:4S-14S.
Akiskal HS, Placidi GF, Maremmani I, Signoretta S, Liguori A, Gervasi R, Mallya G, Puzantian VR. TEMPS-I: deline-ating the most discriminant traits of the cyclothymic, depressive, hyperthymic and irritable temperaments in a nonpatient population. J Affect Disord 1998 Oct; 51(1):7-19.
Manning JS, Haykal RF, Akiskal HS. The role of bipolarity in depression in the family practice setting. Psychiatr Clin North Am 1999 Sep; 22(3):689-703.
Alfaro C. Clinical consult. Psychopharmacology Update Nov 2000; 11(11):5,1p.
Altschule MD. The two kinds of depression according to St Paul. Br J Psychiatry 1967; 113:779-780.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statisti-cal Manual of Mental Disorders-IV. DSM-IV. American Psychiatric Association, Washington (DC), 1994. American Psychiatric Association. Electronic DSM-IV-TR
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV-Text Revision). American Psychiatric Publishing, Inc, Washington (DC), 2000.
Arato M, Banki CM, Bissette G, Nemeroff CB. Elevated CSF CRF in suicide victims. Biol Psychiatry 1989; 25:355-359.
Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, Nemeroff CB. The ro-le of corticotropin-rero-leasing factor in depression and anxiety disorders. J Endocrinol 1999; 160:1-12. Arborelius L, Skelton KH, Thrivikraman KV, Plotsky PM,
Schulz DW, Owens MJ. Chronic administration of the selective corticotropin-releasing factor 1 receptor anta-gonist CP-154,526: behavioral, endocrine and neuroc-hemical effects in the rat. J Pharmacol Exp Ther 2000 Aug; 294(2):588-597.
Ata E. Tiroid Hastal›klar› ve Nöropsikiyatrik Aç›l›mlar›. Me-lisa Matbaac›l›k, ‹stanbul, 1999.
Baumgartner A. Thyroxine and the treatment of affective disorders: an overview of the results of basic and clini-cal research. Int J Neuropsychopharmac 2000; 3:149-165.
Benninghoff J, Schmitt A, Mossner R, Lesch KP. When cells become depressed: focus on neural stem cells in novel treatment strategies against depression. J Neural Transm 2002 May; 109(5-6):947-962.
Capuron L(a), Ravaud A, Neveu PJ, Miller AH, Maes M, Dant-zer R. Association between decreased serum tryptop-han concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy. Mol Psychiatry 2002; 7(5):468-473.
Capuron L(b), Gumnick JF, Musselman DL, Lawson DH, Re-emsnyder A, Nemeroff CB, Miller AH. Neurobehavioral effects of interferon-alpha in cancer patients: pheno-menology and paroxetine responsiveness of symptom dimensions. Neuropsychopharmacology 2002 May; 26(5):643-652.
Chen B, Dowlatshahi D, MacQueen GM, Wang JF, Young LT. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biol Psychiatry 2001 Aug 15; 50(4):260-265.
Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. A psychobiologi-cal model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:975-990.
Cloninger C, Przybeck T, Svrakic D, Wetzel R. The tempera-ment and Character Inventory (TCI): A Guide to its De-velopment and Use. St Louis, Washington University, Center for Psychobiology of Personality, 1994. Cloninger C, Adolfsson R, Svrakic D. Mapping genes for
hu-man personality. Nat Genet 1996; 12:3-4.
Corcos M, Guilbaud O, Hjalmarsson L, Chambry J, Jeammet P. Cytokines and depression: an analogic approach. Bi-omed Pharmacother 2002 Mar; 56(2):105-110. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior:
mecha-nisms and implications. Ann N Y Acad Sci 2001 Mar; 933:222-234.
De Bellis MD, Gold PW, Geracioti TD Jr, Listwak SJ, Kling MA. Association of fluoxetine treatment with reducti-ons in CSF concentratireducti-ons of corticotropin-releasing hormone and arginine vasopressin in patients with ma-jor depression. Am J Psychiatry 1993 Apr; 150:656-657. Doksat MK. Dirençli Depresyonda Tedavi In: Eker, E (edi-tor). Depresyon, Somatizasyon ve Psikiyatrik Aciller. ‹Ü Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Komisyo-nu 2-3 Aral›k 1999, yay›n no: 17, ‹stanbul. 1999, p. 75-91.
Doksat MK, Savrun M. Evrimsel psikiyatriye girifl. Yeni Symposium 2001; 39(3):131-150.
Drevetz WC. Neuroimaging studies of mood disorders. Biol Psychiatry 2000; 48:813-829.
Dunn AJ. Interactions Between the Nervous System and the Immune System - Implications for Psychopharmaco-logy - Chapter 69 In: Watson SJ, editor. Psychopharma-cology 1998 Edition CD-ROM, American College of Ne-uropsychopharmacology Inc, Lippincott-Raven, 1998. Elkis H, Friedman L, Wise A, Meltzer HY. Meta-analyses of
studies of ventricular enlargement and cortical sulcal prominence in mood disorders. Comparisons with controls or patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:735-746.
Erkoç fi. Kiflisel görüflme, 12 Nisan 2000.
Farah A. Interferon-induced depression treated with cita-lopram [letter]. J Clin Psychiatry 2002 Feb; 63(2):166-167.
Gelder M, Mayou R, Cowen P. Mood Disorders In: Shorter Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford University Press, Oxford, 2001. p. 271-325.
Glaser R, Kiecolt-Glaser JK, Marucha PT, MacCallum RC, Laskowski BF, Malarkey WB.. Stress-related changes in proinflammatory cytokine production in wounds. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:450-456.
Gorwood P. Biological markers for suicidal behavior in al-cohol dependence. Eur Psychiatry 2001 Nov; 16(7):410-417.
Gönül AS. Cortico-striato-cerebellar circuit dysfunction in psychotic (delusional) depression. Yeni Symposium 2002; 40(2):76-77.
Gür A, Karakoç M, Nas K, Remzi, Cevik, Denli A, Saraç J. Cytokines and depression in cases with fibromyalgia. J Rheumatol 2002 Feb; 29(2):358-361.
Harrison PJ. The neuropathology of primary mood disor-der. [Review]. Brain 2002; 125:1428-1449.
Hoge EA, Friedman L, Schulz SC. Meta-analysis of brain size in bipolar disorder. Schizophr Res 1999; 37:177-181. Holsboer F. The rationale for corticotropin-releasing
hor-mone receptor (CRH-R) antagonists to treat depression and anxiety. J Psychiatr Res 1999; 33:181-119.
Irwin M. Psychoneuroimmunology of Depression - Chapter 96. In: Watson SJ, editor, Psychopharmacology 1998 Edition CD-ROM. American College of Neuropsychop-harmacology Inc, Lippincott-Raven, 1998.
Jackson SW. Melancholia and Depression: From Hippocra-tic Times to Modern Times. New Haven, Conn, Yale University Press, 1986.
Joffe RT, Sokolov STH: Thyroid hormones, the brain, and af-fective disorders. Crit Rev Neurobiol 1994; 8:45-63. Karege F, Perret G, Bondolfi G, Schwald M, Bertschy G,
neurotrop-hic factor levels in major depressed patients. Psychiatry Res 2002 Mar 15; 109(2):143-148.
Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Causal relations-hip between stressful life events and the onset of dep-ression. Am J Psychiatry 1999; 156:837-841.
Kiecolt-Glaser JK, McGuire L, Robles TF, Glaser R. Emoti-ons, morbidity, and mortality: new perspectives from psychoneuroimmunology. Annu Rev Psychol 2002; 53:83-107.
Konsman JP, Parnet P, Dantzer R. Cytokine-induced sick-ness behaviour: mechanisms and implications. Trends Neurosci 2002 Mar; 25(3):154-159.
Kramer MS, Cutler N, Feighner J, Shrivastava R, Carman J, Sramek JJ, Reines SA, Liu G, Snavely D, Wyatt-Knowles E, Hale JJ, Mills SG, MacCoss M, Swain CJ, Harrison T, Hill RG, Hefti F, Scolnick EM, Cascieri MA, Chicchi GG, Sadowski S, Williams AR, Hewson L, Smith D, Rupniak NM, et al. Distinct mechanism for antidepressant acti-vity by blockade of central substance P receptors [see comments]. Science 1998 Sep 11; 281:1640-1645. Lovallo WR, Thomas TL. Stress Hormones in
Psychophysi-ological Research In: Cacioppo JT, Tassinary LG, Bernt-son GG (editors). Handbook of Psychophysiology, 2nd Edition. Cambridge University Press, 2000. p. 342-367. Maddock C, Pariante CM. How does stress affect you? An
overview of stress, immunity, depression and disease. Epidemiol Psichiatr Soc 2001 Jul-Sep; 10(3):153-162. Manning JS, Connor PD, Sahai A. The Bipolar Spectrum. A
Review of Current Concepts and Implications for the Management of Depression in Primary Care. Arch Fam Med. 1998; 6:63-71
Markey JE, Shafer RB: Thyroid function screen in new psychiatric emissions. Arch Intern Med 1982; 142:591-593.
McEwen BS. Plasticity of the hippocampus: adaptation to chronic stress and allostatic load. Ann N Y Acad Sci 2001 Mar; 933:265-277.
McLorty DG, Goldberg A: Study of thyroid function in psychiatric inpatients. Brit J Psychiatry 1978; 133:211-218.
Moyad MA, Pienta KJ. Mind-body effect: insulinlike growth factor-1; clinical depression; and breast, prostate, and other cancer risk-an unmeasured and masked mediator of potential significance? Urology 2002 Apr; 59(4 Suppl 1):4-8.
Musselman DL, et al. Biology of Mood Disorders. In: Schatz-berg AF, Nemeroff CB, editors, Textbook of Psychop-harmacology, 2nd Edition. American Psychiatric Press, 1998.
Musselman DL, Marzec U, Davidoff M, Manatunga AK, Gao F, Reemsnyder A, Duggirala S, Larsen H, Taylor RW, Hanson S, Nemeroff CB. Platelet activation and secreti-on in patients with major depressisecreti-on, thoracic aortic at-herosclerosis, or renal dialysis treatment. Depress Anxi-ety 2002; 15(3):91-101.
Nemeroff CB, Widerlov E, Bissette G, Walleus H, Karlsson I, Eklund K, Kilts CD, Loosen PT, Vale W. Elevated con-centrations of CSF corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in depressed patients. Science 1984; 226:1342-1344.
Nemeroff CB, Owens MJ, Bisette G, et al. Reduced corticot-ropin releasing factor binding sites in the frontal cortex of suicide victims. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:577-579.
Nemeroff CB, Bissette G, Akil H, Fink M. Neuropeptide con-centrations in the cerebrospinal fluid of depressed pa-tients treated with electroconvulsive therapy. Corticot-rophin-releasing factor, beta-endorphin and somatosta-tin. Br J Psychiatry 1991 Jan; 158:59-63.
Neves-Pereira M, Mundo E, Muglia P, King N, Macciardi F, Kennedy JL. The brain-derived neurotrophic factor ge-ne confers susceptibility to bipolar disorder: Evidence from a Family-Based Association Study. Am J Hum Ge-net 2002 Aug 2; 71(3).
Newman ME, Agid O, Gur E, Lerer B. Pharmacological mec-hanism of T3 augmentation of antidepressant action. Int J Neuropsychopharmac 2000; 3:187-191.
Nutt D. Substance P antagonists: a new treatment for dep-ression? Lancet 1998; 352:1644-1666.
Parker G. Classifying depression: should paradigms lost be regained? Am J Psychiatry 2000; 157:1195-1203. Pearlson GD. Structural and functional brain changes in
bi-polar disorder: a selective review. [Review]. Schizophr Res 1999; 39:133-140.
Perretta P, Akiskal HS, Nisita C, Lorenzetti C, Zaccagnini E, Della Santa M, Cassano GB. The high prevalence of bi-polar II and associated cyclothymic and hyperthymic temperaments in HIV-patients. J Affect Disord 1998 Sep; 50(2-3):215-224.
Rajkowska G. Postmortem studies in mood disorders indi-cate altered numbers of neurons and glial cells. Biol Psychiatry 2000 Oct 15; 48(8):766-777.
Reichenberg A, Yirmiya R, Schuld A, Kraus T, Haack M, Mo-rag A, Pollmacher T. Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans. Arch Gen Psychiatry 2001 May; 58(5):445-452.
Ressler KJ, Nemeroff CB. Role of serotonergic and noradre-nergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders. Depression and Anxiety 2000; 12(suppl 1):2-19.
Rief W, Pilger F, Ihle D, Bosmans E, Egyed B, Maes M. Immu-nological differences between patients with major dep-ression and somatization syndrome. Psychiatry Res 2001 Dec 31; 105(3):165-174.
Rothschild AJ, Belanoff JK. Rapid reversal of psychotic ma-jor depression using C-1073 (mifepristone). Poster Pre-sentation ACNP 2000; Puerto Rico.
Savrun M, Balc›o¤lu ‹, Tan O: Nöropsikoendokrinoloji. Ye-ni Symposium 1997; 35(2-3):78-86.
Schatzberg AF, Schildkraut JJ. Recent Studies on Norepi-nephrine Systems in Mood Disoders In: Watson SJ, edi-tor. Psychopharmacology 1998 Edition CD ROM, Chap-ter 90. Lippincott Williams & Wilkins, 1998.
Schmoll H-J, Tewes U, Plotnikoff NP (Eds): Psychoneuroim-munology. Hogrefe & Huber Publishers, Levinston, NY, 1992.
Shirayama Y, Mitsushio H, Takashima M, Ichikawa H, Taka-hashi K. Reduction of substance P after chronic anti-depressant treatment in the striatum, substansia nigra and amygdala of the rat. Brain Res 1996 Nov 11; 739(1-2):70-78.
Soares JC, Mann JJ. The anatomy of mood disorders - revi-ew of structural neuroimaging studies. [Revirevi-ew]. Biol Psychiatry 1997; 41:86-106.
Stahl SM. Peptides and psychiatry, part 3: substance P and serendipity: Novel psychotropics are a possibility. J Clin Psychiatry 1999; 60:140-141.
Disor-ders: A Review In: Maj M, Sartorius N, editors. Depressi-ve Disorders - WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry, Vol1. John Wiley & Sons, England, 1999. p. 1-51.
Stout SC, Owens MJ, Nemeroff CB. Regulation of corticot-ropin-releasing factor neuronal systems and hypothala-mic-pituitary-adrenal axis activity by stress and chronic antidepressant treatment. J Pharmacol Exp Ther 2002 Mar; 300(3):1085-1092.
Vaidya VA, Duman RS. Depresssion—emerging insights from neurobiology. Br Med Bull 2001; 57:61-79. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Characterization of a
41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates sec-retion of corticotropin and beta-endorphin. Science 1981; 213:1394-1397.
Widebech P. PET measurements of brain glucose
metabo-lism and blood flow in major depressive disorder: a cri-tical review. [Review]. Acta Psychiatr Scand 2000; 101:11-20.
World Health Organisation. The ICD-10, Classification of Mental and Behavioral Disorders. Geneva: WHO, 1992. Yaz›c› O. ‹kiuçlu Duygudurum Bozukluklar› ve Di¤er Duy-gudurum Bozukluklar›. In: Güleç C, Köro¤lu E, editör-ler. Psikiyatri Temel Kitab› Cilt 1. Hekimler Yay›n Birli-¤i, Ankara, 1997. p. 429-448.
Yirmiya R, Pollak Y, Morag M, Reichenberg A, Barak O, Avit-sur R, Shavit Y, Ovadia H, Weidenfeld J, Morag A, New-man ME, Pollmacher T. Illness, cytokines, and depressi-on. Ann N Y Acad Sci 2000; 917:478-487.
Zigmond MJ, Bloom FE, Landis SC, Roberts JL, Squire LR (editors). Fundamental Neuroscience. Academic Pres, San Diego, California, 1999.
